Научная статья на тему 'Влияние фенамина на поведенческие компоненты обсессивно-компульсивного и аддиктивного игрового поведения в тесте закапывания шариков у крыс'

Влияние фенамина на поведенческие компоненты обсессивно-компульсивного и аддиктивного игрового поведения в тесте закапывания шариков у крыс Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
760
189
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ОБСЕССИВНО-КОМПУЛЬСИВНОЕ ПОВЕДЕНИЕ / ИГРОВАЯ ЗАВИСИМОСТЬ / ФЕНАМИН / ДОФАМИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА МОЗГА / ЗАКАПЫВАНИЕ ШАРИКОВ / КРЫСЫ / OBSESSIVE-COMPULSIVE BEHAVIOR / PATHOLOGICAL GAMBLING / AMPHETAMINE / DOPAMINERGIC SYSTEM OF THE BRAIN / MARBLE TEST / RATS

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Шабанов Петр Дмитриевич, Лебедев Андрей Андреевич, Якушина Наталья Дмитриевна, Пшеничная Анна Геннадиевна, Бычков Евгений Рудольфович

Наиболее информативным тестом оценки в эксперименте обсессивно-компульсивного расстройства, как нейробиологического компонента игровой зависимости, является модель закапывания шариков у грызунов. В данном тесте моделируются поведенческие компоненты обсессии (навязчивые и тревожные мысли) и компульсии (навязчивое поведение), направленные на снижение тревоги. В работе исследовали действие психостимулятора фенамина на поведение крыс в ряде поведенческих тестов: закапывание шариков, моделирование тревожно-фобического состояния, оценка двигательной и эмоционально-исследовательской активности в открытом поле и внутривидовом поведении в тесте «резидент интрудер». Фенамин 0,5 и 1,5 мг/кг увеличивал число закопанных шариков и повышал уровень тревожности у крыс. Это сопровождалось снижением исследовательской деятельности, увеличением двигательной активности и числа паттернов индивидуального поведения. Эффекты введения фенамина носили дозозависимый характер. Следовательно, дофаминергическая система мозга, которую активирует фенамин, вовлекается в реализацию обсессивно-компульсивного поведения и игровой зависимости.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Шабанов Петр Дмитриевич, Лебедев Андрей Андреевич, Якушина Наталья Дмитриевна, Пшеничная Анна Геннадиевна, Бычков Евгений Рудольфович

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Effect of amphetamine on behavioral patterns of obsessive-compulsive and addictive gambling in a rat marble test

A rodent marble test can be qualified as the most informative test of evaluation of obsessive-compulsive disorder as a neurobiological component of pathological gambling. Several behavioral components of obsession (obsessive and anxious ideas) and compulsions (obsessive actions) directed to anxiety reduction are modeled in this test. The effect of psychostimulant amphetamine on the rat behavior was studied in a marble test, anxiety-phobic model (scale), open field (evaluation of motor and emotional activity) and resident-intruder test (Intraspecies behavior). Amphetamine 0.5 and 1.5 mg/kg increased a number of burying bolls and elevated anxiety level in dose dependent manner. This accompanied with reduction of explorative activity, elevation of motor activity and number of individual behavioral patterns. Therefore, dopaminergic system of the brain activated with amphetamine is involved in obsessive-compulsive behavior and pathological gambling.

Текст научной работы на тему «Влияние фенамина на поведенческие компоненты обсессивно-компульсивного и аддиктивного игрового поведения в тесте закапывания шариков у крыс»

ВЛИЯНИЕ ФЕНАМИНА НА ПОВЕДЕНЧЕСКИЕ КОМПОНЕНТЫ ОБСЕССИВНО-КОМПУЛЬСИВНОГО И АДДИКТИВНОГО ИГРОВОГО ПОВЕДЕНИЯ В ТЕСТЕ ЗАКАПЫВАНИЯ ШАРИКОВ У КРЫС

УДК 616-092.9+612.82 DOI: 10.17816/RCF14346-52

© П.Д. Шабанов, А.А. Лебедев, Н.Д. Якушина, А.Г. Пшеничная, Е.Р. Бычков

ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины», Санкт-Петербург, Россия

Поступила в редакцию 02.07.2016 Принята к печати 06.09.2016

Ключевые слова:_

обсессивно-компульсивное поведение; игровая зависимость; фенамин; дофаминергическая система мозга; закапывание шариков; крысы.

Резюме_

Наиболее информативным тестом оценки в эксперименте об-сессивно-компульсивного расстройства, как нейробиологиче-ского компонента игровой зависимости, является модель закапывания шариков у грызунов. В данном тесте моделируются поведенческие компоненты обсессии (навязчивые и тревожные мысли) и компульсии (навязчивое поведение), направленные на снижение тревоги. В работе исследовали действие психостимулятора фенамина на поведение крыс в ряде пове-

денческих тестов: закапывание шариков, моделирование тре-вожно-фобического состояния, оценка двигательной и эмоционально-исследовательской активности в открытом поле и внутривидовом поведении в тесте «резидент — интрудер». Фенамин 0,5 и 1,5 мг/кг увеличивал число закопанных шариков и повышал уровень тревожности у крыс. Это сопровождалось снижением исследовательской деятельности, увеличением двигательной активности и числа паттернов индивидуального поведения. Эффекты введения фенамина носили дозозависимый характер. Следовательно, дофаминергическая система мозга, которую активирует фенамин, вовлекается в реализацию обсессивно-компульсивного поведения и игровой зависимости.

EFFECT OF AMPHETAMiNE ON BEHAViORAL PATTERNS OF OBSESSiVE-COMPULSiVE AND ADDiCTiVE GAMBLiNG iN A RAT MARBLE TEsT

© P.D. Shabanov, A.A. Lebedev, N.D. Yakushina, A.G. Pshenichnaya, E.R. Bychkov

Institute of Experimental Medicine, St Petersburg, Russia

For citation: Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy, 2016;14(3):46-52

♦ Keywords: obsessive-compulsive behavior, pathological gambling, amphetamine, dopaminergic system of the brain, marble test, rats.

♦ Abstract. A rodent marble test can be qualified as the most informative test of evaluation of obsessive-compulsive disorder as a neurobiological component of pathological gambling. Several behavioral components of obsession (obsessive and anxious ideas) and compulsions (obsessive actions) directed to anxiety reduction are modeled in this test. The effect of psychostimulant amphetamine on the rat

Received: 02.07.2016 Accepted: 06.09.2016

behavior was studied in a marble test, anxiety-phobic model (scale), open field (evaluation of motor and emotional activity) and resident-intruder test (Intraspecies behavior). Amphetamine 0.5 and 1.5 mg/kg increased a number of burying bolls and elevated anxiety level in dose dependent manner. This accompanied with reduction of explorative activity, elevation of motor activity and number of individual behavioral patterns. Therefore, dopaminergic system of the brain activated with amphetamine is involved in obsessive-compulsive behavior and pathological gambling.

Игровую зависимость (pathological gambling) и обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) может объединять повышенная компульсивность [25, 28]. Исходя из этого игровую зависимость (ИЗ) классификационно можно включить в число расстройств обсессивно-компульсивного ряда [14].

В то же время схожие биологические последствия и стратегия лечения ИЗ показывают, что она больше относится к аддиктивному расстройству [9, 26, 27]. При этом продемонстрирована высокая степень зависимости между ИЗ и аддиктивны-ми расстройствами и в меньшей степени — между

ИЗ и ОКР [11, 27]. Тем не менее данные о связи обсессивно-компульсивного поведения среди лиц с ИЗ могут свидетельствовать о важности данной формы поведения в патогенезе ИЗ. В силу того что ОКР имеет много разных компонентов, дальнейшие исследования его связи с ИЗ могут быть информативными в плане определения компонента, который в наибольшей степени относится к ИЗ.

ОКР занимает особое место среди тревожных расстройств. Оно интерпретируется прежде всего как тревожное заболевание, связанное с появлением навязчивых и тревожных мыслей (обсессии), которые сопровождаются навязчивым поведением (компульсии), направленным на снижение тревоги [34]. Основу фармакотерапии ОКР составляют антидепрессанты, анксиолитики бензодиазепинового ряда и низкие дозы нейролептиков [12, 18, 34]. Эти препараты разнятся по спектру действия и эффектам и не снимают с повестки дня поиск новых эффективных лекарственных средств терапии ОКР, в том числе по способности проявлять антикомпуль-сивную активность в эксперименте.

С другой стороны, ИЗ описывается как форма аддиктивного поведения; это предполагает оценку внутримозговых механизмов, прежде всего с позиций вовлеченности дофаминергической подкрепляющей системы мозга [31-33]. Помимо экспериментальных исследований на животных в литературе имеются убедительные данные клинических исследований с применением позитронного эмиссионного томографа, в которых показан значительно более выраженный выброс дофамина в стриатуме в ответ на введение амфетамина (0,4 мг/кг) у пациентов с ИЗ [8].

Наиболее информативным тестом оценки в эксперименте ОКР, как нейробиологического компонента ИЗ, является закапывание шариков у грызунов [6]. Поэтому целью настоящей работы было исследование действия психостимулятора фенамина (либератора дофамина) на поведение закапывания шариков, тревожно-фобическое состояние, двигательную активность, эмоционально-исследовательскую активность и внутривидовое поведение в батарее поведенческих тестов у крыс.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Выбор животных. В работе использованы 94 половозрелых крыс-самцов линии Вистар массой 160-180 г, полученных из питомника лабораторных животных «Рапполово» (Ленинградская область). Все животные были разделены на несколько экспериментальных групп по 7-10 в каждой. Животных содержали в условиях вивария, в стандартных пластмассовых клетках при свободном доступе к воде и пище в условиях инвертированного света 8.00-20.00 при температуре 22 ± 2 °С.

После введения фенамина изучали изменения в поведении с помощью батареи тестов, включавших «открытое поле», «резидент — интрудер», «закапывание шариков», оценку тревожно-фобическо-го состояния крыс.

Тест закапывания шариков (marble test). Этот тест предложен как модель ОКР, связанного с навязчивыми идеями и действиями [13, 15, 21]. В клетку размером 20 х 25 х 17 см насыпали опилки слоем 5 см, сверху равноудаленно раскладывали 20 стеклянных шариков диаметром 1 см. Крысу помещали в клетку на 30 минут. По истечении этого времени подсчитывали число шариков, закрытых опилками более чем на 2/3 [22, 23]. В данном эксперименте каждое животное тестировали 3 раза.

Тревожно-фобическое состояние (ТФС). У крыс исследовали ТФС с помощью многопара-метрового метода оценки поведения в «открытом поле», в основу которого положена ранжированная шкала, учитывающая параметры видоспецифиче-ских реакций животного на серию этологически адекватных тест-стимулов, провоцирующих проявление состояний тревожности и страха [1]. При этом в «открытое поле» помещали специальный домик с отверстием и лесенку. Оценивали латентный период (ЛП) спуска с высоты лестницы, ЛП прохождения через отверстие в домик, ЛП выхода из домика, ЛП выхода из центра «открытого поля», пячение спонтанное, при резкой смене освещенности или на действие руки экспериментатора, затаивание, вокализации, прижимание ушей. Сумму баллов отдельно по каждому тесту складывали, затем проводили сравнение между группами животных.

Метод исследования индивидуального поведения крыс «открытое поле». «Открытое поле» представляло собой округлую площадку диаметром 80 см, ограниченную непрозрачными бортами высотой 30 см. По всей площади «открытого поля» равномерно располагались 16 отверстий («норок») диаметром 3 см каждое. Животное помещали в центр поля и в течение 3 минут регистрировали последовательность всех поведенческих актов, демонстрируемых животным, путем нажатия соответствующей клавиши этографа, связанного с компьютером. Идентификацию отдельных поведенческих единиц (актов, состояний), выделяемых для регистрации этограмм в «открытом поле», проводили на основании классификации индивидуального поведения, в котором различают: а) акты, ориентированные к окружающим предметам (локомоция с принюхиванием, подъемы на задние лапы — свободные и пристеночные, заглядывание в отверстия); б) акты, ориентированные к собственному телу — груминг; в) индивидуальное поведение, не ориентированное к физическому окружению, — статичные формы поведения, когда животное сидит, лежит, либо динамичные — в виде целенаправленных прыжков или неориентированных пробежек. Данная классификация была принята за основу в проведенных нами

исследованиях. Целостное поведение в «открытом поле» включало в себя следующие дискретные акты: локомоцию, обнюхивание, движение на месте, вертикальную стойку, стойку с упором на стенку, гру-минг, заглядывание в норку, фризинг, покой.

Тест «резидент — интрудер» использовали для анализа особенностей внутривидового поведения животных. Крысу-резидента помещали в обычную жилую индивидуальную клетку размером 20 х 25 х 17 см с опилками на полу, где она находилась в одиночестве в течение 1 ч, после чего к ней подсаживали взрослую крысу-чужака того же пола, но заведомо меньшего размера. В течение 5 минут регистрировали полную этограмму поведения резидента. Регистрацию производили путем последовательной записи каждого поведенческого акта или позы животного. «Внутривидовая общительность» включала в себя следование за партнером, обнюхивание партнера, обнюхивание его генитальной области, груминг тела партнера, наползание или под-ползание под него. «Агрессия» квалифицировалась как угроза в виде вертикальных или боковых стоек, атаки, укусов, полной агрессивной позы. «Защитное поведение» оценивали по избеганию партнера (убегание), защитной стойке (при угрозе или атаке чужака), позе подчинения «на спине». Индивидуальное, то есть не связанное с партнером, поведение включало в себя локомоцию, обнюхивание, движение на месте, аутогруминг, аутостойки (вертикальные стойки), фризинг, покой. Уровни агрессии, общительности и защиты оценивали по количеству элементов, образующих эти формы внутривидового поведения.

Для фармакологического анализа использовали психомоторный стимулятор фенамина сульфат (0,5 и 1,5 мг/кг) на разных группах животных, его вводили внутрибрюшинно за 15 мин до тестирования.

Статистическая обработка полученных материалов. Для статистической обработки полученных количественных данных применяли пакеты программ GraphPad Prizm v.5 и SPSS SigmaStat 3.0. Для оценки соответствия распределений случайных величин Гауссовым применяли критерий нормальности Колмогорова - Смирнова. Для сравнения контрольных и экспериментальных групп использовали непараметрический критерий Вил-коксона для парных сравнений и метод однофак-торного дисперсионного анализа с последующими множественными межгрупповыми сравнениями по критерию Ньюмана - Кейлса. Данные представлены в виде «среднее арифметическое ± среднеквадратичное отклонение».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Тест «закапывание шариков» (marble test).

Число закопанных шариков в группе интактных животных составило 7,4 ± 1,6, в группе активного кон-

троля (введение 0,9 % раствора NaCl) — 6,5 ± 3,1. При введении фенамина в дозе 0,5 мг/кг не наблюдали увеличения числа закопанных шариков (6,8 ± 1,4) по сравнению с интактным и активным контролем. Напротив, при введении фенамина в дозе 1,5 мг/кг число закопанных шариков увеличивалось до 11,5 ± 2,6 ф < 0,01 в сравнении с интактным контролем; p < 0,05 в сравнении с активным контролем и p < 0,01 в сравнении с введением фенамина в дозе 0,5 мг/кг).

Оценка тревожно-фобического состояния. Суммарное количество баллов тревожно-фобиче-ского состояния у интактных животных составило

4.4 ± 1,4 балла, а у крыс из группы активного контроля (введение 0,9 % раствора NaCl) — 5,7 ± 1,3 балла (р < 0,05). При введении фенамина в дозе 0,5 мг/кг отмечали увеличение суммарного количества баллов в сравнении с животными группы активного контроля — до 9,0 ± 2,3 балла (р < 0,01). Увеличение дозы фенамина до 1,5 мг/кг не приводило к возрастанию ТФС, суммарное количество баллов составило 7,8 ± 1,7 (р < 0,01 в сравнении с группами интактного и активного контроля). Таким образом, фенамин в обеих дозах (0,5 и 1,5 мг/кг) повышал уровень тревожности у крыс.

Поведение в «открытом поле». После введения животным фенамина в дозе 0,5 мг/кг было выявлено снижение числа и длительности паттерна «груминг», а также исследования норок и стоек с упором при увеличении количества актов фризинга по сравнению с контрольными животными (табл. 1).

После введения фенамина в дозе 1,5 мг/кг наблюдали увеличение числа пересеченных квадратов, при этом снижались время и количество актов груминга, фризинга, исследования норок и стоек с упором в сравнении с контрольными животными.

Общее количество актов достоверно увеличивалось у всех животных, получавших фенамин, однако число пересеченных квадратов возросло по сравнению с контрольными крысами только у группы животных, которой вводили фенамин в дозе

1.5 мг/кг.

Сравнение групп животных, получавших фенамин в дозах 0,5 и 1,5 мг/кг, выявило более выраженное увеличение локомоторной активности и снижение количества и длительности паттернов индивидуального поведения, таких как груминг, фризинг, исследование норок, у крыс после введения препарата в дозе 1,5 мг/кг.

Индивидуальное поведение крыс, получавших фенамин (0,5 или 1,5 мг/кг), характеризовалось снижением исследовательской и увеличением двигательной активности, при этом изменения в поведении были более выражены у животных, которые получали фенамин в дозе 1,5 мг/кг.

Тест «резидент — интрудер». Фенамин в обеих исследованных дозах (0,5 или 1,5 мг/кг) достоверно увеличивал количество совершенных паттернов индивидуального поведения в сравнении

Примечание: * р < 0,05; ** р < 0,01; *** р < 0,001: по сравнению с интактным контролем; # р < 0,05; ## р < 0,01: по сравнению с введением 0,9 % раствора №С1; ♦ р < 0,05; ♦♦ р < 0,01: по сравнению с введением фенамина в дозе 0,5 мг/кг, в/бр.

■ Таблица 2. Действие фенамина на поведение самцов крыс в тесте «резидент - интрудер»

■ Таблица 1. Действие фенамина на поведение животных в «открытом поле»

Паттерн Интактные животные (интактный контроль) 0,9 % раствор №С1 (активный контроль) Фенамин 0,5 мг/кг Фенамин 1,5 мг/кг

Локомоция 18,80 ± 7,92 14,80 ± 3,58 22,50 ± 8,53 71,60 ± 35,71 ***, ##, ♦♦

Обнюхивание 42,80 ± 11,04 48,40 ± 19,73 63,83 ± 17,54 * 96,80 ± 23,54

Движение на месте 22,00 ± 9,79 33,40 ± 10,08 35,67 ± 6,29 * 24,00 ± 14,88

Груминг 4,40 ± 1,32 3,20 ± 1,68 0,50 ± 0,43 **, ## 2,40 ± 2,20 *, ♦

Вертикальные стойки 3,00 ± 1,75 2,60 ± 2,01 5,71 ± 5,17 2,00 ± 1,75

Стойки с упором 8,00 ± 1,63 3,00 ± 0,87 3,50 ± 1,94 3,80 ± 2,72 *

Исследование норок 16,00 ± 3,77 9,80 ± 3,36 9,67 ± 3,74 * 2,00 ± 1,90 **, ##, ♦♦

Фризинг 0,11 ± 0,33 1,20 ± 1,14 0,83 ± 0,60 * 0,09 ± 0,30 #, ♦

Покой 0,55 ± 0,72 0,60 ± 0,59 1,33 ± 1,00 0,27 ± 0,64

Среднее количество актов 102,00 ± 21,93 117,00 ± 33,81 143,00 ± 33,62 * 202,60 ± 40,65 **, ##, ♦

Среднее количество квадратов 45,20 ± 29,57 27,20 ± 4,73 35,00 ± 14,16 74,60 ± 30,55 ##, ♦

Среднее количество болюсов 5,40 ± 3,19 2,20 ± 1,14 * 0,83 ± 0,78 **, # 0,20 ± 0,42 **, ##, ♦

Паттерн Интактные животные (интактный контроль) 0,9 % раствор №С1 (активный контроль) Фенамин 0,5 мг/кг, в/бр Фенамин 1,5 мг/кг, в/бр

Индивидуальное поведение 58,32 ± 5,02 66,66 ± 3,50 68,55 ± 6,01 151,02 ± 19,09 ***, ###,♦♦♦

Агрессивное поведение 5,62 ± 4,32 5,92 ± 3,63 1,62 ± 1,51 *, # 0,09 ± 0,31 ***, ###,♦♦♦

Коммуникативное поведение 29,02 ± 14,04 32,94 ± 8,01 30,6 ± 7,70 18,32 ± 3,69 **, ##, ♦♦

Защитное поведение 1,72 ± 1,34 4,14 ± 3,31 1,17 ± 0,59 # 0,09 ± 0,31 ***, ###,♦♦♦

Среднее количество актов 92,96 ± 17,19 109,74 ± 11,68 101,73 ± 13,35 169,32 ± 16,78 ***, ###, ♦♦

Примечание: п — количество актов формы поведения; % — соотношение появления актов формы поведения по отношению к общему количеству. * р < 0,05; ** р < 0,01; *** р < 0,001: по сравнению с интактным контролем; # р < 0,05; ## р < 0,01; ### р < 0,001: по сравнению с введением 0,9 % раствора №С1; ♦ р < 0,05; ♦♦ р < 0,01; §§§ р < 0,001: по сравнению с введением фенамина в дозе 0,5 мг/кг, в/бр.

с контрольными животными. При этом отмечали дозо-зависимые изменения поведения, прежде всего в отношении актов, не связанных с партнером (табл. 2). При этом фенамин 1,5 мг/кг нарушал коммуникативное поведение, что проявлялось снижением числа актов внутривидового поведения, оцененных в сравнении с группой контрольных крыс и животных, получавших препарат в дозе 0,5 мг/кг. Кроме того, фенамин дозозависимо снижал уровень агрессивного поведения (уменьшал число паттернов) в сравнении с контрольными крысами. Количество паттернов защитного поведения у крыс при этом было достоверно меньше в сравнении с контролем. Суммарное количество актов в тесте «резидент — интрудер» резко возрастало после введения фенамина в дозе 1,5 мг/кг

Таким образом, фенамин 1,5 мг/кг снижал число паттернов агрессивного, защитного и коммуникативного поведения, одновременно с этим увеличивая показатели индивидуального поведения, а также общее число поведенческих актов.

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

В работе показано, что фенамин в дозах 0,5 мг/кг и в большей степени 1,5 мг/кг повышал уровень тревожности, снижал число паттернов агрессивного, защитного и коммуникативного поведения, одновременно с этим увеличивая число паттернов индивидуального поведения, а также общее число

поведенческих актов, что указывает на увеличение двигательной активности животных. При введении фенамина в исследуемых дозах (0,5 и 1,5 мг/кг) наблюдали дозозависимое увеличение числа закопанных шариков в сравнении с контрольными группами крыс. Следовательно, повышение тревожности при введении фенамина, особенно в дозе 1,5 мг/кг, сопровождается увеличением числа закопанных шариков, при этом растормаживается двигательная активность.

Как отмечалось, ОКР интерпретируется прежде всего как тревожное состояние, связанное с появлением навязчивых и тревожных мыслей (обсес-сии), которые сопровождаются навязчивым поведением (компульсии), направленным на снижение тревоги [33]. В нашем случае эта направленность выражается в закапывании шариков. Тест «закапывание шариков» применяется для исследования выраженности обсессивно-компульсивного поведения грызунов (ОКР-подобного) и для скрининга антикомпульсивных препаратов [22, 30], поскольку данный тест отвечает соответствующим критериям моделей психопатологий, которые в англоязычной литературе описываются как predictive и face validity [15], то есть составляющим предпосылку для развития и проявляющимся этим развитием или в данном случае поведенческой симптоматикой. Считается, что животные используют доступный материал подстилки, чтобы закопать нежелательные источники дискомфорта, находящиеся в домашнем окружении. Число закопанных шариков отражает выраженность стереотипного поведения животного [16, 21]. Эффекты фенамина на поведение в тесте закапывания шариков у крыс не изучали. В то же время, напротив, показано снижение числа закопанных шариков у неполовозрелых мышей после введения фенамина в дозе 1,5 и 2 мг/кг [20]. Подобный эффект вызывают у мышей и крыс анксиолитики, антидепрессанты и нейролептики в малых дозах [7, 10, 19].

Наркомания, как и игровая зависимость, определяется как повторяющееся, навязчивое влечение, которое сопровождается нарушением функционирования подкрепляющих систем головного мозга. Заболевание прогрессирует даже от случайного употребления наркотических средств (игровых эпизодов) до навязчивого патологического пристрастия, что сопровождается переходом от положительного подкрепления к отрицательному, проявляющемуся синдромом абстиненции, или лишения [17]. Для объяснения механизмов зависимости в течение нескольких десятилетий доминировали концепции, которые рассматривали в большей степени механизмы положительного подкрепления при формировании и реализации аддиктивного поведения и игнорировали механизмы отрицательного подкрепления. Однако более поздние работы были направлены на анализ отрицательных механизмов подкрепления, связан-

ных с избеганием отрицательного эмоционального состояния, которое наблюдается на стадиях озабоченность/ожидание и синдром отмены/отрицательный аффект [2-4, 17]. В частности, в наших исследованиях высокий уровень тревожности демонстрировали животные, которым вводили фенамин в исследуемых дозах по сравнению с контрольными группами. В результате исследования индивидуального поведения было выявлено также снижение исследовательской и увеличение двигательной активности у животных после введения фенамина. Активация системы отрицательного подкрепления непосредственно связана с состоянием организма, которое наблюдается при абстинентном синдроме. Мозговым субстратом синдрома отмены («темная сторона» наркомании по Дж. Ко-обу, 2008) служат элементы системы расширенной миндалины и стресс-зависимые системы головного мозга, включая системы с участием кортико-тропин-рилизинг-гормона (КРГ) и норадреналина. Изменения, сопровождающиеся снижением функции награды при синдроме отмены, в дальнейшем сохраняются в форме состояния облегчения, или успокоения [4, 17], которое формирует высокий уровень мотивационного возбуждения для повторного употребления наркотиков. «Темная сторона» наркомании включает постоянное и длительное изменение активности нервных цепей, опосредующих мотивационные эффекты избегания. В отличие от системы награды ее можно условно обозначить системой «антинаграды» [17]. В качестве морфологического субстрата негативных эффектов в отношении награды, то есть системы «антинаграды», можно представить систему структур расширенной миндалины. Расширенная миндалина состоит из ядра ложа конечной полоски, центрального ядра миндалины и медиальной зоны прилежащего ядра (раковина прилежащего ядра). У каждой из этих областей есть как общие черты, так и индивидуальные цитоархитектонические особенности [5, 29].

Таким образом, при введении фенамина у взрослых крыс наблюдаются два сопряженных поведенческих феномена — высокий уровень тревожности и увеличение числа закопанных шариков. Это сопровождается снижением исследовательской и увеличением двигательной активности и числа паттернов индивидуального поведения. Эффекты введения фенамина имеют дозозависи-мый характер. Дофаминергическая система мозга, являющаяся мишенью действия фенамина, как показано в работе, вовлекается в реализацию об-сессивно-компульсивного поведения. Поскольку игровая зависимость может быть классифицирована как расстройство обсессивно-компульсивного ряда [14, 25, 28], исследование дофаминергиче-ских механизмов будет способствовать выявлению и уточнению внутримозговых механизмов взаимосвязи игровой зависимости и обсессивно-ком-пульсивного поведения.

ЛИТЕРАТУРА (REFERENCES)

1. Родина В.И., Крупина Н.А., Крыжановский Г.Н., и др. Мно-гопараметровый метод комплексной оценки тревож-но-фобических состояний у крыс // Журн. высш. нерв. деят. — 1993. — Т. 43. — № 5. — С. 1006-1017. [Rodina VI, Krupina NA, Kryizhanovskiy GN, et al. Mnogoparametrovyii metod kompleksnoi otsenki trevozhno-fobicheskih sostoyaniy u kryis. Zhumal vysshei nervnoi deyatel'nosti imeni I.P. Pavlova. 1993;43(5):1006-1017. (In Russ).].

2. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Русановский В.В., и др. Поведенческие эффекты кортиколибери-на и его аналогов, вводимых в желудочки мозга крыс // Мед. акад. журнал. — 2005. — Т. 5. — № 3. — С. 59-67. [Shabanov PD, Lebedev AA, Rusanovskii VV. Povedencheskie effektyi kortikoliberina i ego analogov, vvodimyih v zheludochki mozga krys. Meditsinskiy akademicheskiyzhurnal. 2005;5(3):59-67. (In Russ).].

3. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Воеводин Е.Е., и др. Блокада рецепторов кортиколиберина в миндалине астрессином устраняет подкрепляющие эффекты фенамина, морфина и лей-энкефалина на самостимуляцию мозга // Эксперим. и клин. фармакология. — 2006. — Т. 69. — № 3. — С. 14-18. [Shabanov PD, Lebedev AA, Voevodin EE, et al. Astressin blockade of amygdaloid corticoliberin receptors eliminates the stimulating effects of amphetamine, morphine and leu-enkephalin on brain self-stimulation. Russian Journal of Experimental and Clinical Pharmacology. 2006;69(3):14-18. (In Russ).].

4. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Павленко В.П. Влияние пептидов, вводимых в центральное ядро миндалины у крыс при хронической алкоголизации // Эксперим. и клин. фармакология. — 2006. — Т. 69. — № 5. — С. 4449. [Shabanov PD, Lebedev AA, Pavlenko VP, et al. Effect of peptides introduced into the central nucleus of amygdala on the hypothalamic self-stimulation in chronically alcoholized rats. Russian journal of Experimental and Clinical Pharmacology. 2006;69(5):44-49. (In Russ).].

5. Шабанов П.Д., Лебедев А.А. Угнетение самостимуляции латерального гипоталамуса опиатами и опио-идами, вводимыми в центральное ядро миндалины у крыс // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. — 2011. — Т. 97. — № 2. — С. 180-188. [Shabanov PD, Lebedev AA. The extended amygdala system and self-stimulation of the lateral hypothalamus in rats: modulation with opiates and opioids. Neuroscience and Behavioral Physiology. 2011;97(2):180-188. (In Russ).].

6. Albelda N, Joel D. Current animal models of obsessive compulsive disorder: an update. Neuroscience. 2012; 211:83-106. doi: 10.1016/j.neuroscience.2011.08.070.

7. Blampied NM, Kirk RC. Defensive burying: effects of diazepam and oxprenolol measured in extinction. Life Sci. 1983;33(8):695-699. doi: 10.1016/0024-3205(83)90773-7.

8. Boileau I, Payer D, Chugani B, et al. In vivo evidence for greater amphetamine-induced dopamine release in pathological gambling:a positron emission tomography study with[C]-(+)-PHNO. Mol Psychiatry. 2014;10:1038-1063. doi: 10.1038/mp.2013.163.

9. Bullock SA, Potenza MN. Pathological gambling: neuropsychopharmacology and treatment. Cur Psychophar-macol. 2012;1(1):67-85. doi: 10.2174/2211556011201010067.

10. Craft RM, Howard JL, Pollard GT. Conditioned defensive burying as a model for identifying anxiolytics. Pharmacol. Biochem Behav. 1988;30(3):775-780. doi: 10.1016/0091-3057(88)90098-6.

11. Cunningham-Williams RM, Cottler LB, Compton WM, et al. Taking chances: problem gamblers and mental health disorders: results from the St Epidemiologic Catchment Area Study. Am j Public Health. 1998;88(7):1093-1096. doi: 10.2105/AJPH.88.7.1093.

12. Decloedt EH, Stein DJ. Current trends in drug treatment of obsessive-compulsive disorder. Neuropsychiatr Dis Treat. 2010;6:233-42. doi: 10.2147/NDT.S3149.

13. Hayashi E, Kuratani K, KinoshitaM,Hara H.Pharmacological distinctive behaviors other than burying marble during the marble burying test in mice. j Pharmacology. 2010;86: 293-296. doi: 10.1159/000321190.

14. Hollander E, Wong CM. Obsessive-compulsive spectrum disorders. j Clin Psychiatry. 1995;56(Suppl 4):3-6.

15. Joel D. Current animal models of obsessive compulsive disorder: a critical review. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2006;3 (3):374-388. doi: 10.1016/j. pnpbp.2005.11.006.

16. Leeman RF, Potenza MN. Similarities and differences between pathological gambling and substance use disorders: a focus on impulsivity and compulsivity. Psychopharmacology (Berl). 2012;219(2):469-490. doi: 10.1007/s00213-011-2550-7.

17. Kalinina T, Kudryashov N, Naplekova P, et al. Interaction of antidepressants with mild chronic stress: behavioural effects and content of monoamines and their metabolites in mouse brain. Eur Neuropsychopharmacol. 2014;24:288. doi: 10.1016/S0924-977X(14)70455-9

18. Koob GF. Dynamics of neuronal circuits in addiction: reward, antireward and emotional memory. Pharmacopsychiatry. 2009;42(10):32-41. doi: 10.1055/s-0029-1216356.

19. Marazziti D, Carlini M, Dell'Osso L. Treatment strategies of obsessive-compulsive disorder and panic disorder/ agoraphobia. Curr Top Med Chem. 2012;12(4):238-253. doi: 10.2174/1568026799078688.

20. Millan MJ, Dekeyne A, Papp MJ, et al. S33005, a novel ligand at both serotonin and norepinephrine transporters. Behavioral profile in comparison with venlafaxine, reboxetine, citalopram, and clomipramine. Pharmacol Exp Ther. 2001;298:581-591.

21. Moy SS, Nonneman RJ, Shafer GO, et al. Disruption of social approach by MK-801 amphetamine, and fluoxetine in adolescent C57BL/6J mice. NeurotoxicolTeratol. 2013; 36:36-46. doi: 10.1016/j.ntt.2012.07.007.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

22. Naumenko VS, Bazovkina DV, Semenova AA, et al. Effect of glial cell line- derived neurotrophic factor on behavior and key members of the brain serotonin system in mouse strains genetically predisposed to behavioral disorders. j Neurosci Res. 2013;91(12):1628-1638. doi: 10.1002/jnr.23286.

23. Nicolas LB, Kolb Y, Prinssen EP. A combined marble burying — locomotor activity test in mice: a practical screening test with sensitivity to different classes of

anxiolytics and antidepressants. Eur j Pharmacol. 2006; 547(1-3):106-115. doi: 10.1016/j.ejphar.2006.07.015.

24. Petry NM. Should the scope of addictive behaviors be broadened to include pathological gambling? Addiction. 2006;101(Suppl 1):152-160. doi: 10.1111/j.1360-0443.2006.01593.x.

25. Potenza MN. Impulsivity and compulsivity in pathological gambling and obsessive-compulsive disorder. Rev Bras Psiquiatr. 2007;29(2):105-106. doi: 10.1590/S1516-44462007000200004.

26. Potenza MN. Should addictive disorders include non-substance-related conditions? Addiction. 2006;101 (Suppl 1):142-151. doi: 10.1111/j.1360-0443.2006. 01591.x.

27. Potenza MN, Koran LM, Pallanti S. The relationship between impulse-control disorders and obsessive-compulsive disorder: a current understanding and future research directions. Psychiatry Res. 2009;170(1):22-31. doi: 10.1016/j.psychres.2008.06.036.

28. Tavares H, Gentil V. Pathological gambling and obsessive-compulsive disorder: towards a spectrum of disorders of volition. Rev Bras Psiquiatr. 2007;29(2):107-117. doi: 10.1590/S1516-44462007000200005.

29. Tissen IY, Vinogradov PM, Khokhlov PP, et al. Orexin receptor type 1 (OX1R) are involved in the formation and reinstatement of conditioned plaice preference. Eur Neuropsychopharmacol. 2015;25 (Suppl 2):269-270. doi: 10.1016/S0924-977X(15)30313-8.

30. Thomas A, Burant A, Buip N, et al. Marble burying reflects a repetitive and perseverative behavior more than novelty-induced anxiety. Psychopharmacology (Berl). 2009; 204(2):361-373. doi: 10.1007/s00213-009-1466-y.

31. Shabanov PD, Lebedev AA. Involvement of GABA- and dophaminergic mechanisms of the bed nucleus of the stria terminalis in the reinforcing effects of psychotropic substances mediated via the lateral hypothalamus. Neurosci Behav Physiol. 2013;43(4):485-491. doi: 10.1007/s11055-013-9759-3.

32. Shabanov PD, Lebedev AA, Bychkov ER. Influences of intrauterine ethanol on the maturation of the monoaminergic systems in the developing rat brain. Neurosci Behav Physiol. 2013;43(8):951-956. doi: 10.1007/s11055-013-9834-9.

33. Veale D, Roberts A. Obsessive-compulsive disorder. Biomed j. 2014;348:2183. doi: 10.1136/bmj.g2183. doi: 10.1136/bmj.g2183

♦ Информация об авторах

Петр Дмитриевич Шабанов — д-р мед. наук, профессор, заведующий отделом нейрофармакологии им. С.В. Аничкова ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины», Санкт-Петербург, Россия. E-mail: pdshabanov@mail.ru.

Андрей Андреевич Лебедев — д-р биол. наук, профессор, ведущий научный сотрудник отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины», Санкт-Петербург, Россия. E-mail: aalebedev-iem@rambler.ru.

Наталья Дмитриевна Якушина — аспирант отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины», Санкт-Петербург, Россия.

Анна Геннадиевна Пшеничная — научный сотрудник отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины», Санкт-Петербург, Россия.

Евгений Рудольфович Бычков — канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины», Санкт-Петербург, Россия.

♦ Information about the authors

PetrD. Shabanov — Dr. Med. Sci. (Pharmacology), Professor, Head, SV Anichkov Dept. of Neuropharmacology, Institute of Experimental Medicine, St Peresburg, Russia, E-mail: pdshabanov@mail.ru.

Andrei A. Lebedev — Dr. Biol. Sci. (Pharmacology), Leading Researcher, SV Anichkov Dept. of Neuropharmacology, Institute of Experimental Medicine, St Peresburg, Russia. E-mail: aalebedev-iem@rambler.ru.

Natalia D. Yakushina — Post-graduate Student, SV Anichkov Dept. of Neuropharmacology, Institute of Experimental Medicine, St Peresburg, Russia.

Anna G. Pshenichnaya — Researcher, SV Anichkov Dept. of Neuropharmacology, Institute of Experimental Medicine. St Peresburg, Russia.

EugeniiR. Bychkov — PhD (Biochemistry), Leading Researcher, SV Anichkov Dept. of Neuropharmacology, Institute of Experimental Medicine, St Peresburg, Russia.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.