CC BY
26
медицинский вестник северного кавказа
2018. Т. 13. № 1.1
medical news of north caucasus
2018. Vоl. 13. Iss. 1.1
© Коллектив авторов, 2018 УДК 615.036.8
DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2018.13001 ISSN - 2073-8137
ВЛИЯНИЕ ЭТИЛМЕТИЛГИДРОКСИПИРИДИНА МАЛАТА НА МЕТАБОЛИЧЕСКУЮ ФУНКЦИЮ ПЕЧЕНИ У ПАЦИЕНТОВ С РАЗЛИЧНЫМИ ФУНКЦИОНАЛЬНЫМИ КЛАССАМИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
В. Г. Кукес 1 2, Е. В. Ших \ А. С. Жестовская \ Л. И. Павлова \ О. А. Горошко 2
1 Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова, Россия
2 Научный центр экспертизы состояния продукции, Москва, Россия
ETHYLMETHYLHYDROXYPYRIDINE MALATE EFFECT
ON HEPAR METABOLIC FUNCTION IN PATIENTS WITH DIFFERENT
FUNCTIONAL CLASSES OF CHRONIC HEART FAILURE
Kukes V. G. 1 2, Shih E. V. 1, Zhestovskaia A. S. 1, Pavlova L. I. 1, Goroshko O. A. 2
1 I. M. Sechenov First Moscow State Medical University, Russia
2 Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products, Moscow, Russia
У 90 пациентов с I-III ФК ХСН изучено изменение активности CYP3A4 по отношению концентрации 6-р-гидроксикортизола к концентрации кортизола (6-р-гидроксикортизол/кортизол) до и через 7 дней после внутривенного введения 100 мг/сутки этилметилгидроксипиридина малата (Этоксидола). У пациентов с I, II и III ФК ХСН после внутривенного введения 100 мг/сутки этилметилгидроксипиридина малата в течение 7 дней отмечается статистически значимое повышение активности CYP3A4 цитохрома P450 по отношению концентрации 6-р-гидроксикортизол/кортизол.
Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, этилметилгидроксипиридина малат, активность CYP3A4 цитохрома P450
Activity of CYP3A4 cytochrome Р450 was examined in 90 patients with I-III functional classes of chronic heart failure (CHF) before and after the seven-day intravenous administration of Ethylmethylhydroxypyryridine malate (Etho-xidol) 100 mg/day. There was a statistically significant increase of CYP3A4 cytochrome Р450 activity evaluated by urinary 6-p-hydroxycortisol/cortisol ratio in patients with I, II and III functional classes of CHF after seven day intravenous administration of 100 mg/day Ethylmethylhydroxypyryridine malate.
Keywords: chronic heart failure, ethylmethylhydroxypyryridine malate, CYP3A4 of cytochrome Р450 activity
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН), несмотря на современные возможности медикаментозного и хирургического лечения, продолжает оставаться одним из наиболее тяжёлых, распространённых и прогностически неблагоприятных осложнений заболеваний сердечно-сосудистой системы и приводит к наибольшому числу летальных исходов и случаев инвалидизации [4]. Именно поэтому многие исследователи занимаются изучением механизмов развития этого тяжелого синдрома [7].
Известно, что цитохром Р450 принимает участие в метаболизме большого количества лекарственных средств (ЛС) (более 60 % всех применяемых с настоящее время) в печени [5]. Он также обладает способностью метаболизировать практически все
химические соединения. Определение активности CYP3А4 является важной задачей для фармакотерапии, особенно при одновременном назначении нескольких ЛС [9].
Активность СУР3А4 снижается при заболеваниях, сопровождающихся нарушением функции печени, например при ХСН, так как одним из факторов, влияющих на активность изоферментов цитохрома Р450, является гипоксия, связанная с развитием и тяжестью сердечной недостаточности (различных функциональных классов по NYHA). Так как развитие гипоксии у пациентов с ХСН является обратимым процессом, проблема медикаментозной коррекции этого универсального процесса, происходящего на клеточном уровне при всех критических состояниях человеческого организма, относится к числу
оригинальные исследования
Внутренние болезни ^^^^^^^^^^^
oRiGiNAL REsEARcH
^^^^ Internal diseases
наиболее важных [6, 8]. По мнению ряда авторов, антиоксиданты - группа лекарственных средств, улучшающих утилизацию циркулирующего в организме кислорода и повышающих устойчивость к гипоксии - являются одними из самых перспективных лекарственных препаратов [2]. Поэтому целью нашего исследования стало выявление изменения активности CYP3A4 по отношению концентрации 6^-гидроксикортизола к концентрации кортизола (6^-гидроксикортизол/кортизол) у пациентов с I, II и III ФК ХСН до и через 7 дней после внутривенного введения антиоксиданта этилметилгидроксипири-дина малата в дозе 100 мг/сутки.
Материал и методы. В исследовании использовался перспективный неинвазивный метод оценки активности CYP3A4 - по отношению концентрации 6^-гидроксикортизол/кортизол, так как 6^-гидроксикортизол образуется из кортизола исключительно под действием CYP3A4. Концентрация отношения 6^-гидроксикортизол/кортизол определялась в моче с помощью жидкостной экстракции и жидкостной хроматографии с УФ-детектором и масс-детектором. Подготовка проб и определение концентраций проводилось по методу, разработанному В. В. Смирновым, А. Ю. Савченко, Г. В. Раменской [1]. Низкие значения отношения 6^-гидроксикортизол/ кортизол соответствуют пониженной активности CYP3A4, а высокие - высокой.
В исследование было включено 90 пациентов: 56 мужчин и 34 женщины (62,2 и 37,8 % соответственно) в возрасте от 46 до 75 лет, средний возраст составил 61,5±8,3 года. Из них 30 пациентов с ХСН I ФК (1-я группа), 30 пациентов с ХСН II ФК (2-я группа) и 30 пациентов с ХСН III ФК (3-я группа). Пациенты распределялись согласно функциональным классам (ФК) хронической сердечной недостаточности в соответствии с уровнем мозгового натрийуретического пептида (BNP), количеством баллов по Шкале оценки клинического состояния больного ХСН (ШОКС) (в модификации В. Ю. Мареева) и 6-минутному тесту ходьбы (6МТХ).
Методом случайной выборки пациенты каждой из трёх групп были разделены на две подгруппы по 15 человек в каждой. Пациенты первой подгруппы все время получали стандартную для каждой группы терапию, а пациенты второй подгруппы дополнительно к стандартной терапии получали антиоксидант этилметилгидроксипиридина малат (лекарственный препарат Этоксидол) в дозе 100 мг/сутки в течение 7 дней. Выбор антиоксиданта обусловлен ранее полученными данными о способности этилметилгидроксипиридина малата активировать CYP3A4 у пациентов с различными функциональными классами ХСН. Группой исследователей (Кукес В. Г. с соавт., 2014) был получен патент № 2554775 «Способ активации изофермента P450 (CYP) 3A4 у пациентов с хронической сердечной недостаточностью». Проведение исследования одобрено решением локального комитета по этике.
Статистический анализ полученных результатов проводился при помощи программы IBM SPSS Statistics 20. Для описания показателей, представленных в виде альтернативных переменных, приведено число наблюдений и доля пациентов (в процентах). Для определения возможностей применения параметрических методов статистики выборка проверялась на нормальное распределение с использованием критерия Шапиро - Уилка. Для описания показателей, представленных в количественных переменных при предполагаемом нормальном рас-
пределении генеральной совокупности, использовались параметрические методы описательной статистики: среднее выборочное значение ± стандартное отклонение (x±a). Различия считали значимыми при р<0,05. Для определения статистической значимости различий средних величин, сравнения независимых выборок и сравнения связанных совокупностей использовался t-критерий Стьюдента. Для более точной оценки вероятности использовался критерий Ньюмена - Кейлса.
Результаты и обсуждение. В ходе исследования был определен уровень активности CYP3A4 цитохрома P450 по отношению концентрации 6^-гидроксикортизола к концентрации кортизола (6^-гидроксикортизол/кортизол) в моче у пациентов с I, II и III функциональными классами ХСН. Полученные значения уровня 6^-гидроксикортизол/кортизол в моче представлены в таблице.
Таблица
Значения активности CYP3A4 цитохрома P450 по отношению концентрации 6^-гидроксикортизола к концентрации кортизола (6^-гидроксикортизол/кортизол) в моче у пациентов с I, II и III ФК ХСН
ФК ХСН Средние значения e-ß-гидроксикортизол/кортизол
1-я подгруппа (до лечения) 2-я подгруппа (до лечения) 1-я подгруппа (стандартная терапия) 2-я подгруппа (после семидневного лечения Этоксидолом)
I 5,6±0,12# 5,5±0,4# 5,7±0,9* 6,7±0,15*
II 4,45±0,8# 4,5±0,6# 4,7±0,7* 6,5±0,5*
III 3,36±0,7# 3,42±0,5# 3,8±0,4* 5,6±0,8*
Примечание: # - достоверность разницы (р<0,05 по критерию Стьюдента) между 1-й и 2-й подгруппами до лечения;
* - достоверность разницы (р<0,05 по критерию Стьюдента) между 1-й и 2-й подгруппами после лечения (стандартная терапия и после семидневного лечения Этоксидолом).
У пациентов с I ФК ХСН (1-я группа) в первой подгруппе, в которой оценивалась эффективность стандартной терапии, существенного изменения уровня активности CYP3A4 не отмечалось. У пациентов во второй подгруппе на 7-й день после внутривенного введения 100 мг/сутки этилметилгидроксипиридина малата отмечалось статистически достоверное (p=0,04) повышение активности CYP3A4 на 17,9 % по сравнению с исходным уровнем. При этом уровень активности CYP3A4 во второй подгруппе после применения этилметилгидроксипиридина малата оказался достоверно (p<0,001) выше, чем в первой подгруппе (стандартная терапия).
У пациентов со II ФК ХСН (2-я группа) в первой подгруппе, где оценивалась эффективность стандартного лечения, значимого изменения активности CYP3A4 не отмечалось. У пациентов во второй подгруппе на 7-й день после внутривенного введения 100 мг/сутки этилметилгидроксипиридина малата отмечалось статистически достоверное (p=0,01) повышение активности CYP3A4 на 30,7 %. При этом уровень активности CYP3A4 во второй подгруппе на 7-й день после внутривенного введения 100 мг/сутки этилметилгидроксипиридина малата оказался достоверно (p<0,001) выше, чем в первой подгруппе.
У больных ХСН III ФК (3-я группа) в первой подгруппе (стандартная терапия) уровни активности
медицинский вестник северного кавказа
2018. Т. 13. № 1.1
medical news of north caucasus
2018. Vоl. 13. Iss. 1.1
CYP3A4 при первом и втором определении не различались. У пациентов во второй подгруппе на 7-й день после внутривенного применения этилметилгидрок-сипиридина малата выявлялось статистически достоверное (р=0,03) повышение активности CYP3A4 на 39,3 % по сравнению с исходными значениями. Важно подчеркнуть, что уровень активности CYP3A4 во второй подгруппе на 7-й день после внутривенного введения 100 мг/сутки этилметилгидроксипири-дина малата оказался достоверно (р<0,0001) выше, чем в первой подгруппе больных, получавших стандартную терапию.
Таким образом, введение этилметилгидрок-сипиридина малата внутривенно в дозе 100 мг/
сутки в течение 7 дней на фоне стандартной терапии приводит к достоверному повышению активности CYP3A4, определяемому по соотношению 6^-гидроксикортизол/кортизол у пациентов с I, II и III ФК ХСН.
Заключение. У пациентов с I, II и III ФК ХСН для проведения эффективной терапии заболевания необходимо оценивать уровень активности CYP3A4 по отношению концентрации e-ß-гидроксикортизол/ кортизол для подбора персонализированной терапии. Рекомендуется включение в схему стандартной терапии пациентов с I, II и III ФК ХСН этилметилги-дроксипиридина малата (Этоксидола) в дозе 100 мг/ сутки внутривенно в течение 7 дней.
Литература
1. Кукес, В. Оценка активности изофермента цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) как реальная возможность пер-сонализации фармакотерапии / В. Кукес, Д. Сычев, В. Раменская [и др.] // Врач. - 2008. - № 3. - С. 13-19.
2. Лукьянова, Л. Д. Новые подходы к созданию антиги-поксантов метаболического действия / Л. Д. Лукьянова // Вестник Российской академии медицинских наук. - 1999. - № 3. - С. 18-25.
3. Лукьянова, Л. Д. Современные проблемы и перспективы фармакологической коррекции гипоксических состояний / Л. Д. Лукьянова // Фармакотерапия в неврологии и психиатрии. - Москва : Медицинское информационное агентство, 2002. - С. 22-34.
4. Рекомендации ESC по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности (2016). Рабочая группа по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов (ESC) При участии: Ассоциации сердечной недостаточности (АСН) в составе ESC // Российский кардиологический журнал. -2017. - № 1 (141). - С. 7-81. doi: 10.15829/1560-40712017-1-7-81
5. Смирнов, А. В. Антигипоксанты в неотложной медицине / А. В. Смирнов, Б. И. Криворучко // Анестезиология и реаниматология. - 1998. - № 2. - С. 50-55.
6. Смирнов, В. В. Разработка и валидация методики количественного определения эндогенного кортизола и 6-р-гидроксикортизола в моче с целью определения активности изофермента CYP3A4 / В. В. Смирнов, А. Ю. Савченко, Г. В. Раменская // Биомедицина. -2010. - № 4. - С. 56-60.
7. The SOLVD Investigators Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions // N. Engl. J. Med. - 1992. - Vol. 327. - Р. 685-691. doi: 10.1056/NEJM199209033271003
8. Wang, T. J. Natural history of asymptomatic left ventricular systolic dysfunction in the community / T. J. Wang // Circulation. - 2003. - Vol. 108. - Р. 977-982.
9. Zuber, R. Cytochromes P450 and experimental models of drug metabolism / R. Zuber, E. Anzenbacherova, P. Anzenbacher // J. Cell. Mol. Med. - 2002. - Vol. 6. -Р. 189-198.
References
1. Kukes V., Sychev D., Ramenskaja V., Savchenko A., Se-menov N., Chilova R., Rodchenkov G., Appolonova S., Bubol'c A., Novikov A., Sivkov A., Hadzhieva B. Vrach. -Doctor. 2008;(3):13-19.
2. Luk'janova L. D. Vestnik Ross. Akad. Med. nauk. - Bulletin of the Russian Academy of Medical Sciences. 1999;(3):18-25.
3. Luk'janova L. D. Sovremennye problemy i perspektivy far-makologicheskoj korrekcii gipoksicheskih sostojanij. Far-makoterapija v nevrologii i psihiatrii; 2002:22-34.
4. Rekomendacii ESC po diagnostike i lecheniju ostroj i hron-icheskoj serdechnoj nedostatochnosti (2016) Rabochaja gruppa po diagnostike i lecheniju ostroj i hronicheskoj serdechnoj nedostatochnosti Evropejskogo Obshhest-va kardiologov (ESC) Pri uchastii: Associacii Serdechnoj Nedostatochnosti (ASN) v sostave ESC. Rossijskij kar-
diologicheskij zhurnal. - Russian Cardiology Journal. 2017;1(141):7-81. doi: 10.15829/1560-4071-20171-7-81
5. Smirnov A. V., Krivoruchko B. I. Antigipoksanty v neot-lozhnoj medicine. - Anesteziologija i reanimatologija. 1998;(2):50-55.
6. Smirnov V. V., Savchenko A. Ju., Ramenskaja G. V. Biome-dicina. - Biomedicine. 2010;(4):56-60.
7. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N. Engl. J. Med. 1992;327:685-691. doi: 10.1056/ NEJM199209033271003
8. Wang T. J. Circulation. 2003;108:977-982.
9. Zuber R. Anzenbacherova E., Anzenbacher P. J. Cell. Mol. Med. 2002;(6):189-198.
Сведения об авторах:
Кукес Владимир Григорьевич, доктор медицинских наук, академик РАН, профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней, заслуженный деятель науки РФ; тел.: 84959155801; e-mail: elmed@yandex.ru
Ших Евгения Валерьевна, доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой, директор Института профессионального образования; тел.: 84992488892; e-mail: decanat_fppov@mail.ru
Жестовская Анна Сергеевна, аспирант;
тел.: 89164022752; e-mail: a.s.zhestovskaia@gmail.com
Павлова Людмила Ивановна, кандидат медицинских наук, доцент; тел.: 84959155801; e-mail: ludmila.pavlova.1mgmu@gmail.com
Горошко Ольга Александровна, кандидат фармацевтических наук, старший научный сотрудник центра клинической фармакологии
