CC BY
44
УДК 616.61-008+612.42
ВЛИЯНИЕ ЭРИТРОПОЭТИНА НА ВЫРАЖЕННОСТЬ АЗОТЕМИИ И ПРОЦЕССЫ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
М.В. Осиков, Т.А. Григорьев, Ю.И. Агеев
Челябинская государственная медицинская академия, г. Челябинск
Продемонстрированы антиоксидантный и эфферентный эффекты эритро-поэтина (ЭПО) при хронической почечной недостаточности (ХПН). Клинический фрагмент выполнен на 62 больных ХПН, находящихся на программном гемодиализе, экспериментальный - на 45 нелинейных крысах-самцах. У больных ХПН отмечено увеличение в плазме концентрации креатинина, мочевины, веществ низкой и средней молекулярной массы, активизация процессов свободнорадикального окисления. Процедура гемодиализа не оказывает значимого влияния на уровень продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и активность ферментов антиокислительной защиты. Применение ЭПО при ХПН приводит к снижению выраженности уремической интоксикации и окислительного напряжения.
Ключевые слова: хроническая почечная недостаточность, эритропоэтин, интоксикация, перекисное окисление липидов, липидпероксидаза, каталаза, супер-оксиддисмутаза.
Уремическая интоксикация и оксидативный стресс являются непременными лабораторными атрибутами хронической почечной недостаточности (ХПН), определяющими клинико-инструментальные проявления и осложнения этого синдрома [7, 8, 12]. В качестве универсальных механизмов данных процессов рассматривают повышение активности прооксидантных и/или снижение активности антиоксидантных систем, преимущественно в плазме и клетках крови, а также ретенционный механизм развития эндогенной интоксикации. Сведения о влиянии процедуры гемодиализа на состояние процессов свободнорадикального окисления (СРО) противоречивы: ряд исследователей связывают активацию СРО с наличием азотемии при ХПН, другие считают, что процедура гемодиализа усиливает оксидативный стресс, присутствующий при уремии, а некоторые приводят сведения о снижении уровня метаболитов СРО в плазме после гемодиализа [14, 18, 22]. Малочисленны и неоднозначны сведения о связи компонентов про- и антиоксидантных систем с выраженностью азотемии при ХПН. В последние годы наблюдается интерес исследователей к плейотроп-ным эффектам эритропоэтина (ЭПО) у больных ХПН, многие из которых могут быть обусловлены его влиянием на выраженность окислительных процессов и уремической интоксикации [4, 9,
17, 19]. Вышесказанное определило цель исследования - в клинических и экспериментальных условиях показать при ХПН взаимосвязь процессов
СРО и выраженности азотемии и установить роль ЭПО в их коррекции.
Материалы и методы исследования. Клинический фрагмент выполнен на 62 больных ХПН, находящихся в отделении диализа ГБУЗ «Челябинская областная клиническая больница» и получающих терапию на аппаратах «Искусственная почка» 4008S/BIBAG фирмы «Fresenius» (Германия) 3 раза в неделю в течение 4 ч, Kt/V 1,24 ± 0,01 мл/мин. Все больные ХПН были разделены на 4 основные группы: группа 2 - больные, не принимающие ЭПО до процедуры гемодиализа (n = 24); группа 3 -больные, не принимающие ЭПО после процедуры гемодиализа (n = 24); группа 4 - больные, принимающие ЭПО до процедуры гемодиализа (n = 38); группа 5 - больные, принимающие ЭПО после процедуры гемодиализа (n = 38). Больные 4-й и 5-й групп получали ЭПО в составе препарата «Рекор-мон» (МНН: эпоэтин бэта, «Roche», Швейцария) 2 раза в неделю внутривенно в дозе 2000-4000 МЕ в течение 2 месяцев. Суммарная доза введенного ЭПО составила около 50000 МЕ. Контрольная группа (группа 1, n = 25) представлена клинически здоровыми добровольцами - донорами областной станции переливания крови г. Челябинска.
Экспериментальный фрагмент работы выполнен на 45 белых нелинейных крысах-самцах массой 200-220 г. Модель ХПН у крыс создавали путем двухэтапной оперативной резекции 5/6 почечной ткани [13, 20]. ЭПО вводили внутрибрюшинно, начиная с 21-го дня, ежедневно в дозе 100 МЕ/кг
Таблица 1
Влияние ЭПО на содержание продуктов перекисного окисления липидов в гептановой фракции плазмы у больных ХПН, находящихся на гемодиализе (М ± т)
Показатель Группа 1 здоровые (n = 25) Группа 2 ХПН до диализа (n = 24) Группа 3 ХПН после диализа (n = 24) Группа 4 ХПН + ЭПО до диализа (n = 38) Группа 5 ХПН + ЭПО после диализа (n = 38)
Е220, у.е./мл 1,72 ± 0,17 1,98 ± 0,17 1,95 ± 0,19 1,82 ± 0,19 2,31 ± 0,23
Е232, у.е./мл 1,03 ± 0,08 1,94 ± 0,15* 1,77 ± 0,14* 1,34 ± 0,15# 1,66 ± 0,18
Е278, у.е./мл 0,19 ± 0,02 0,44 ± 0,06* 0,49 ± 0,05* 0,27 ± 0,03# 0,28 ± 0,04л
Е400, у.е./мл 0,16 ± 0,02 0,25 ± 0,03 0,19 ± 0,01 0,14 ± 0,02# 0,11 ± 0,01л
Е232 / Е220 0,64 ± 0,02 1,10 ± 0,13* 1,34 ± 0,25* 0,72 ± 0,04# 0,69 ± 0,03л
Е278 / Е220 0,11 ± 0,01 0,24 ± 0,03* 0,29 ± 0,04* 0,18 ± 0,03 0,16 ± 0,03л
Е400 / Е220 0,11 ± 0,01 0,14 ± 0,02* 0,15 ± 0,03 0,08 ± 0,01# 0,15 ± 0,04
* - статистически значимые (р < 0,05) различия при сравнении с группой 1; #- с группой 2; Л - с группой 3.
Таблица 2
Влияние ЭПО на содержание продуктов перекисного окисления липидов в изопропанольной фракции липидного экстракта плазмы у больных ХПН, находящихся на гемодиализе (М ± т)
Показатель Группа 1 здоровые (n = 25) Группа 2 ХПН до диализа (n = 24) Группа 3 ХПН после диализа (n = 24) Группа 4 ХПН + ЭПО до диализа (n = 38) Группа 5 ХПН + ЭПО после диализа (n = 38)
Е220, у.е./мл 4,82 ± 0,59 9,68 ± 0,86* 8,79 ± 1,10* 11,41 ± 0,83* 8,10 ± 0,71*
Е232, у.е./мл 2,39 ± 0,30 7,08 ± 0,49* 6,02 ± 0,65* 6,22 ± 0,39* 5,66 ± 0,41*
Е278, у.е./мл 1,42 ± 0,11 2,94 ± 0,15* 2,37 ± 0,30* # 1,40 ± 0,07* # 0,77 ± 0,05* &
Е400, у.е./мл 0,26 ± 0,03 0,27 ± 0,04 0,30 ± 0,04 0,21 ± 0,03# 0,18 ± 0,03 л
Е232 / Е220 0,51 ± 0,02 0,78 ± 0,09* 0,75 ± 0,07* 0,60 ± 0,04# 0,78 ± 0,09*
Е278 / Е220 0,30 ± 0,01 0,35 ± 0,03* 0,39 ± 0,07* 0,27 ± 0,01# 0,37 ± 0,05
Е400 / Е220 0,06 ± 0,01 0,04 ± 0,01* 0,06 ± 0,01* 0,02 ± 0,01* # 0,02 ± 0,01* л
* - статистически значимые (р < 0,05) различия при сравнении с группой 1; #- с группой 2; л - с группой 3; &- с группой 4.
массы в течение 9 дней, суммарная доза 900 МЕ/кг. Контрольной группе ложнооперированных животных вводили эквиобъемное количество стерильного физиологического раствора. Исследования проводили на 30 сутки.
Концентрацию мочевины, мочевой кислоты и креатинина в плазме определяли на аппарате «ЯокьбТ» (Россия, Санкт-Петербург) с использованием реактивов фирмы «Нитап» (Германия), веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНиСММ) - на спектрофотометре «СС-104» (Россия) [5]. Уровень продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в плазме определяли спектрофотометрически с раздельной регистрацией липо-пероксидов в гептановой и изопропанольной фазах липидного экстракта [1]. Результаты выражали в единицах индексов окисления (е.и.о.) - Е232/Е220 (относительное содержание диеновых коньюгатов -ДК), Е278/Е220 (уровень кетодиенов и сопряженных триенов - КД и СТ) и Е400/Е220 (уровень оснований Шиффа - ШО). О состоянии антиоксидантной защиты судили по активности супероксиддисмутазы (СОД) [11] и каталазы сыворотки крови [6]. Стати-
стический анализ проведен с использованием пакета прикладных программ «Statistica for Windows 6.0» с использованием непараметрического критерия Манна - Уитни. При множественных сравнениях вводили поправку Бонферрони. Для выявления связи между параметрами использовали коэффициент корреляции Спирмена.
Результаты исследования и их обсуждение. У больных ХПН до процедуры гемодиализа происходит накопление продуктов ПОЛ в плазме (табл. 1, 2).
В гептановой фракции липидного экстракта плазмы, концентрирующей большую часть резервных липидов (триацилглицеридов), происходит накопление первичных и вторичных продуктов ПОЛ соответственно диеновых конъюгатов, кетодиенов и сопряженных триенов, а также конечных продуктов ПОЛ - оснований Шиффа. В изопропанольной фракции липидного экстракта плазмы, аккумулирующей основное количество мембранных фосфолипидов, повышено содержание первичных и вторичных продуктов ПОЛ. Процедура гемодиализа не оказывает значимого
влияния на уровень продуктов ПОЛ в липидных экстрактах плазмы.
Процессы СРО включают не только проокси-дантные системы, активность которых фиксируется по содержанию продуктов ПОЛ, но и систему антиоксидантной защиты с многочисленными представителями как в плазме, так и в клетках организма. У больных ХПН независимо от процедуры диализа в плазме снижается активность катала-зы и СОД (табл. 3).
Отметим преимущественное снижение активности каталазы (в среднем на 64 %) по сравнению с СОД (в среднем на 49 %). Корреляционный анализ позволил установить, что содержание продуктов ПОЛ в плазме увеличивается по мере падения активности ферментов антиокислительной системы, причем, статистически значимые связи больше характерны для СОД, чем для каталазы (табл. 4).
Это согласуется с данными о значимости СОД как фермента «аварийного звена» антиоксидант-ной защиты [3]. Повышение активности НАДФН-оксидазы и депрессия функции СОД в ряде работ рассматривается как универсальный механизм окислительного стресса при ХПН [21]. Индивидуальный анализ уровня продуктов ПОЛ в липидном экстракте плазмы позволил установить, что
у большинства больных в исследуемой группе содержание продуктов ПОЛ в плазме после процедуры диализа снижалось. Такая тенденция наблюдалась в отношении всего спектра определяемых продуктов ПОЛ в плазме: первичных (у 16 больных из 24 как в гептановой, так и в изопропанольной фракциях), вторичных (в изопропанольной фракции у 18 больных) и конечных (у 15 больных).
У больных ХПН в плазме повышен уровень ВНиСММ в среднем на 159 % (табл. 5). Основным механизмом повышения уровня ВНиСММ является недостаточность их полного катаболизма и элиминации [10]. Наряду с ВНиСММ в плазме возрастает содержание мочевины и креатинина соответственно в 6 и 15 раз. Процедура гемодиализа снижает концентрацию ВНиСММ, мочевины и креатинина, но уровня здоровых людей они не достигают. Следует принять во внимание, что азотемия при ХПН приводит к дисфункции различных клеток организма, в том числе эндотелиоци-тов, фагоцитов, гепатоцитов, участвующих в генерации и элиминации оксидативных агентов, а активация процессов СРО является важным механизмом развития эндогенной интоксикации, что может замыкать один из circulus vitiosus при ХПН [2].
Таблица 3
Влияние ЭПО на активность ферментов антиокислительной системы плазмы у больных ХПН, находящихся на гемодиализе (М ± т)
Показатель Группа 1 здоровые (n = 26) Группа 2 ХПН до диализа (n = 24) Группа 3 ХПН после диализа (n = 24) Группа 4 ХПН + ЭПО до диализа (n = 38) Группа 5 ХПН + ЭПО после диализа (n = 38)
СОД, ед./мл 0,87 ± 0,11 0,44 ± 0,02* 0,47 ± 0,02* 0,53 ± 0,03* # 0,51 ± 0,01*
Каталаза, мкат/л 17,88 ± 0,72 6,52 ± 0,47* 9,79 ± 2,49* 13,58 ± 2,00* # 12,51 ± 2,18* л
* - статистически значимые (р < 0,05) различия при сравнении с группой 1; #- с группой 2; л - с группой 3.
Таблица 4
Корреляционная матрица между активностью ферментов антиокислительной системы плазмы и содержанием продуктов ПОЛ в липидном экстракте плазмы у больных ХПН
Показатель Каталаза, мкат/л СОД, ед./мл
Е232 / Е220 гептановая фракция R = -0,50; р < 0,05 R = -0,63; р < 0,05
R=0 R = -0,04; р > 0,05
Е232 / Е220 изопропанольная фр. R = -0,43; р < 0,05 R = -0,10; р > 0,05
R = -0,17; р > 0,05 R = -0,44; р < 0,05
Е278 / Е220 гептановая фракция R = -0,31; р > 0,05 R = -0,51; р < 0,05
R = -0,30; р > 0,05 R = -0,55; р < 0,05
Е278 / Е220 изопропанольная фр. R = -0,03; р > 0,05 R = -0,32; р > 0,05
R = -0,1В; р > 0,05 R = -0,12; р > 0,05
Е400 / Е220 гептановая фракция R = -0,01; р > 0,05 R = -0,55; р < 0,05
R = -0,41; р < 0,05 R = -0,1В; р > 0,05
Е400 / Е220 изопропанольная фр. R = 0,06; р > 0,05 R = -0,46; р < 0,05
R = -0,66; р < 0,05 R = -0,39; р > 0,05
Примечание. В числителе Я - коэффициент корреляции Спирмена, р - показатель значимости связи до процедуры гемодиализа, в знаменателе - после гемодиализа.
Таблица 5
Влияние ЭПО на показатели эндогенной интоксикации в крови у больных ХПН, находящихся на гемодиализе (М ± т)
Показатель Группа 1 здоровые (n = 25) Группа 2 ХПН до диализа (n = 24) Группа 3 ХПН после диализа (n = 24) Группа 4 ХПН + ЭПО до диализа (n = 3В) Группа 5 ХПН + ЭПО после диализа (n = ЗВ)
Мочевина, ммоль/л 4,9В ± 0,17 34,57 ± 1,94* В,2В ± 0,72* # 27,52 ± 0,97* # 6,44 ± 0,41*л&
Креатинин, мкмоль/л 69,77 ± 2,09 1109,59 ± 43,42* 224,65 ± 9,В6* # В16,5В ± 35,99* # 1В9,21 ± 6,21*л&
ВНиСММ, г/л 0,61 ± 0,02 1,5В ± 0,05* 0,70 ± 0,06* # 1,40 ± 0,07* # 0,77 ± 0,05*&
* - статистически значимые (р < 0,05) различия при сравнении с группой 1; #- с группой 2; л - с группой 3; & - с группой 4.
Установлено, что ЭПО изменяет содержание в плазме продуктов ПОЛ (см. табл. 1, 2). При исследовании уровня продуктов ПОЛ в гептановой фракции липидного экстракта плазмы выявлено, что до процедуры гемодиализа снижается содержание первичных и конечных интермедиатов ПОЛ. При анализе продуктов ПОЛ в изопропанольной фракции липидного экстракта плазмы выявлено в условиях применения ЭПО снижение всего спектра интермедиатов ПОЛ.
После процедуры гемодиализа в гептановой фракции плазмы снижается содержание только первичных и вторичных продуктов ПОЛ, в изо-пропанольной фракциях - конечных. Вероятно, в ходе процедуры гемодиализа дополнительная активация прооксидантных систем приводит к накоплению продуктов ПОЛ, преимущественно в изо-пропанольной фракции.
Полученные результаты могут свидетельствовать как о прямых, так и опосредованных эффектах ЭПО на выраженность процессов СРО у больных ХПН, находящихся на гемодиализе. Прямое действие ЭПО может реализоваться через вмешательство в активность клеток и плазменных факторов, входящих в состав про- и антиоксидантных систем, опосредованное - через увеличение количества эритроцитов, восстановление кислоро-дообеспечения клеток, снижение выраженности уремической интоксикации и другие факторы. В пользу предположения о прямом антиоксидант-ном эффекте ЭПО свидетельствует его влияние на активность ферментов антиоксидантной защиты (см. табл. 3). Отмечено повышение активности в плазме СОД и каталазы, причем, наблюдается более значимый прирост каталазы (+ 10В %), а не СОД (+ 20 %).
Ряд исследователей также высказывают предположение о прямом антиоксидантном действии ЭПО [15]. Полагают, что ЭПО может оказывать антиоксидантный эффект за счет активации антиоксидантного транскрипционного ядерного фактора-2 и как следствие изменение активности НАД(Ф)Н-оксидоредуктазы, глутатион-8-трансфе-
разы-а1, гемоксигеназы-1 и глютатионпероксида-зы, а также снижение внутриклеточного содержания железа (II) [16, 23].
Нами установлено, что применение ЭПО у больных ХПН приводит к снижению выраженности эндогенной интоксикации, оцениваемой по содержанию ВНиСММ, креатинина и мочевины (см. табл. 5).
На фоне применения ЭПО до процедуры гемодиализа концентрация в плазме мочевины снижается на 20 %, креатинина - на 26 %. Незначительно, на 11 %, но статистически значимо уменьшается концентрация ВНиСММ, что является более информативным фактом, так как ВНиСММ объединяют гетерогенный пул метаболитов, накапливающихся в организме при ХПН. После процедуры гемодиализа на фоне применения ЭПО более значимо снижается концентрация креатинина и мочевины, но не ВНиСММ. Это связано с тем, что механизм молекулярного транспорта путем диффузии и ультрафильтрации во время гемодиализа обеспечивает преимущественное перемещение из крови низкомолекулярных агентов, а в составе ВНиСММ находятся также и крупные молекулы.
Для подтверждения дезинтоксикационного эффекта ЭПО при ХПН независимо от процедуры гемодиализа исследовали его влияние на показатели уремической интоксикации в плазме при экспериментальной ХПН (табл. 6).
Применение ЭПО приводит к уменьшению уровня креатинина и мочевины на 20 %, мочевой кислоты - на 13 %, при этом все показатели остаются выше, чем в группе ложнооперированных животных.
Установлено, что у больных ХПН, принимающих ЭПО, до процедуры гемодиализа некоторые показатели ПОЛ и активности антиокисли-тельных ферментов в плазме коррелируют с концентрацией уремических токсинов и ВНиСММ (табл. 7).
По мере снижения концентрации мочевины и креатинина в плазме снижается содержание вторичных и конечных продуктов ПОЛ в изопропа-
Таблица 6
Влияние ЭПО на показатели эндогенной интоксикации в крови крыс при экспериментальной ХПН ^ ± m)
Группа 1 Группа 2 Группа 3
Показатель ложнооперированные ХПН ХПН + ЭПО
(n = 16) (п = 11) (п = 16)
Мочевина, ммоль/л 5,9В ± 0,33 10,28 ± 0,80* 8,29 ± 0,40* #
Креатинин, мкмоль/л 95,2В ± 3,55 168,49 ± 10,09* 135,16 ± 3,06* #
Мочевая кислота, мкмоль/л 76,34 ± 5,В6 99,25 ± 7,43* 86,33 ± 4,31* #
* - статистически значимые (р < 0,05) различия при сравнении с группой 1; # - с группой 2.
Таблица 7
Корреляционная матрица между показателями свободнорадикального окисления и показателями уремической интоксикации у больных ХПН до процедуры гемодиализа
Показатель Креатинин, мкмоль/л Мочевина, ммоль/л ВНиСММ, г/л
Е232 / Е220 гептановая фр. R = 0,07, р > 0,05 Я= 0,07, р > 0,05 Я = 0,14, р > 0,05
Е232 / Е220 изопропан. фр. R= 0,22, р > 0,05 Я= 0,19, р > 0,05 Я = 0,02, р > 0,05
Е278 / Е220 гептановая фр. R= 0,11, р > 0,05 Я= 0,29, р > 0,05 Я = 0,03, р > 0,05
Е278 / Е220 изопропан. фр. R= 0,50, р > 0,05 Я= 0,41, р > 0,05 Я = 0,07, р > 0,05
Е400 / Е220 гептановая фр. R= 0,13, р > 0,05 Я= 0,16, р > 0,05 Я = 0,24, р > 0,05
Е400 / Е220 изопропан. фр. R= 0,43, р > 0,05 Я= 0,19, р > 0,05 Я = 0,10, р > 0,05
Каталаза, мкат/л R= -0,46, Я= -0,45, Я = -0,44,
р < 0,05 р < 0,05 р < 0,05
СОД, ед./мл R= -0,49, р < 0,05 Я= -0,57, р < 0,05 Я = -0,28, р < 0,05
Примечание. Я - коэффициент корреляции Спирмена, р - показатель значимости связи.
нольной фракции плазмы, а также нарастает активность каталазы и СОД в плазме, снижение ВНиСММ в плазме сопровождается только повышением активности антиокислительных ферментов. В целом, дезинтоксикационный эффект ЭПО в большей степени сопряжен с восстановлением активности ферментов системы антиоксидантной защиты, так как в данном случае наблюдаются наибольшее количество и сила связей между показателями.
Таким образом, в ходе проведенного исследования установлено, что у больных с терминальной стадией ХПН выраженность азотемии частично корригируется процедурой гемодиализа, развивается окислительный стресс, презентируемый накоплением продуктов ПОЛ и снижением активности ферментов антиокислительной защиты СОД и ка-талазы в плазме. Процедура гемодиализа не оказывает значимого влияния на активность процессов СРО в плазме. Применение ЭПО при ХПН приводит к снижению выраженности уремической интоксикации и окислительного напряжения в плазме. Антиоксидантный эффект ЭПО проявляется снижением уровня продуктов ПОЛ в гептановой и изопропанольной фракциях липидного экс-
тракта плазмы и повышением активности СОД и каталазы. Эфферентные свойства ЭПО проявляются при экспериментальной ХПН.
Исследование выполнено при финансовой поддержке гранта Российского гуманитарного научного фонда: проект 11-36-00352а2 «Оптимизация методов мониторинга и коррекции аффективных расстройств у больных хронической почечной недостаточностью».
Литература
1. Волчегорский, И.А. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма / И.А. Волчегорский, И.И. Долгушин, О.Л. Колесников. - Челябинск: Изд-во ЧГПУ, 2000. -167 с.
2. Голиков, П.П. Оксид азота и перекисное окисление липидов как факторы эндогенной интоксикации при неотложных состояниях / П.П. Голиков // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2000. - № 2. - С. 6-8.
3. Дубинина, Е.Е. Характеристика внеклеточной супероксиддисмутазы / Е.Е. Дубинина // Вопросы медицинской химии. - 1995. - № 6. - С. 8-12.
4. Захаров, Ю.М. Цитопротекторные функ-
ции эритропоэтина /Ю.М. Захаров // Клиническая нефрология - 2009. - № 1. - С. 16-21.
5. Камышников, В. С. Справочник по клиникобиохимической лабораторной диагностике: в 2 т. / В. С. Камышников. - Минск: Беларусь, 2000. - Т. 1. -495 с.
6. Коралюк, МА. Определение активности ка-талазы / М.А. Коралюк, Л.И. Иванова, И.Г. Майорова // Лаб. дело. - 1988. - № 1. - С. 16-19.
7. Нефрология: рук. для врачей / под ред. И.Е. Тареевой. - М.: Медицина, 2000. - 688 с.
8. Осиков, М.В. Влияние гемодиализа на процессы свободно-радикального окисления у больных хронической почечной недостаточностью / М.В. Осиков, В.Ю. Ахматов, Л.В. Кривохижина // Вестник ЮУрГУ. Серия «Образование, здравоохранение, физическая культура». - 2007. - Вып. 12. -№ 16 (88). - С. 95-97.
9. Осиков, М.В. Патофизиологический анализ влияния эритропоэтина на психологический статус у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе / М.В. Осиков, К.В. Ахматов // Вестник ЮУрГУ. Серия «Образование, здравоохранение, физическая культура». - 2010. - Вып. 23. - № 19 (195). - С. 92-96.
10. Румянцев, А.Ш. Факторы, определяющие выраженность уремической интоксикации в процессе развития хронической почечной недостаточности / А.Ш. Румянцев // Терапевтический архив. - 1991. - Т. 63, № 6. - С. 71-74.
11. Чевари, С. Роль супероксиддисмутазы в окислительных процессах клетки и метод определения ее в биологических материалах / С. Чевари // Лаб. дело. - 1985.-№ 11. - С. 678-681.
12. Шейман, Д.А. Патофизиология почки / Д. А. Шейман. - М.: Бином, 1997. - С. 222.
13. Шуркалин, Б.К., Руководство по экспериментальной хирургии / Б.К. Шуркалин, В.А. Горский, А.П. Фаллер. - М., 2010. - С. 176.
14. Chugh, S.N. Evaluation of oxidative stmss Ье/оге and аАег haemodialysis in chmnic гепа1
failure /S.N. Chugh, N. Jain, J. Agгawal //Assoc. Physicians. India. - 2000. - Уо1. 48, № 10. - P. 981-984.
15. Guneli, Е., Eгythгopoietin pmtects the intes-Ше against ischemia герег/шчоп щигу in mts / Е. ОипеН, Z. Cavdaг, H. Islekei //Mol. Med. - 2007. -Vol. 13, № 9-10. - P. 509-517.
16. Katavetin, P., Antioxidative effects of егу^го-poietin / P. Katavetin, K. Tungsanga, S. Eiam-Ong // Kidney Int. Suppl. - 2007. - Vol. 107. - P. 10-15.
17. Kim, Y.J. Systemic injection of гесотЬтаШ human eгythгopoietin аАег focal ceгeЬгal ischemia enhances oligodendmglial and endothelial pngem^ cells in г at Ьгат / Y.J. Kim, Y. W. Jung // Anat. Cell. Biol. - 2010. - Vol. 43, № 2. - P. 140-149.
18. Maheг, E.R. Neu^openia and plasma free гadical faction pгoducts during haemodialysis / E.R. Maheг, D.G. Wickens, J.F.A. Griffin // Nephml. Dial. Tmnsplant. - 1998. - Vol. 3. - P. 277-283.
19. Nain, M., Eгythгopoietin contгastingly affects bacterial infection and experimental colitis by inhibiting тсЬаг factoг-кB-induciЬle immune pathways / M. Nain, A. Schmll, A.R. Moschen // Immunity. -2011. - Vol. 34, № 1. - P. 61-74.
20. Santos, L.S. Swgical rnduction of the rnnal mass in mts: mo^hologic and functional analysis on the rnmnant kidney / L.S. Santos, E. W. Chin // Acta аг Bms. - 2006. - Vol. 21, №4. - Р. 252-257.
21. Vaziri, N.D. Oxidative s^ess in urnmia: na-tuге, mechanisms, and potential consequences / N.D. Vaziri // Semin. Nephml. - 2004. - Vol. 24, № 5. -P. 469-473.
22. WaЫ, R.A. Oxidant slvess in hemodialysis patients: what аге the deternining facton' / R.A. WaЫ, K.R. McLeish //Ariif. O^ans. - 2003. - Vol. 27, № 3. -P. 230-236.
23. Zhang, J. RecomЬinant human е^^го-poietin ^hEPO) alleviates eariy Ьгат inj^y following s^amchnoid hemo^hage in гats: possiMe involvement of N^-ARE pathway / J. Zhang, Y. Zhu, D. Zhou // Cytokine. - 2010. - Vol. 52, № 3. -P. 252-257.
Поступила в редакцию 17 января 2012 г
