CC BY
4DOI:10.32364/2618-8430-2024-7-1- 6
Влияние дроспиренонсодержащего контрацептива
на состояние кожи у женщин с регулярным менструальным
циклом
Л.В. Сапрыкина, М.Р. Нариманова
РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия
РЕЗЮМЕ
Введение: комбинированные оральные контрацептивы (КОК) являются одним из наиболее популярных методов контрацепции. Помимо предупреждения беременности, доказаны другие положительные, неконтрацептивные эффекты препаратов. Однако в ряде случаев прием КОК сопровождается появлением acne vulgaris (AV) или ухудшением его течения, что может привести к отказу от лечения. Цель исследования: изучить влияние КОК (20 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и 3 мг дроспиренона (ДРСП)) на состояние кожи у молодых женщин с регулярным менструальным циклом.
Материал и методы: выполнено проспективное исследование, в которое было включено 18 пациенток репродуктивного возраста (средний возраст 20,67±0,46 года) с регулярным менструальным циклом, обратившихся за консультацией с целью подбора контрацептива. Из них у 11 имелись проявления AV легкой и средней степени тяжести. Пациенткам был рекомендован прием ДРСП-содержа-щего КОК 1 р/сут перед сном с 1-го дня менструального цикла в течение 28 дней подряд (1 цикл) — всего 6 циклов. До начала лечения, а также через 3 и 6 мес. после начала приема КОК оценивали состояние кожи и показатели опросника о качестве жизни больных с AV (Acne-specific Quality of Life Questionnaire, Acne-QoL).
Результаты исследования: количество пациенток без AV или с улучшением через 3 и 6 мес. лечения было 12 (66,67%) и 18 (100%) соответственно. По сравнению с исходным уровнем отмечено статистически значимое снижение показателя Acne-QoL с 68 (63-80) до 40 (36-50) и 5 (10-17) через 3 и 6 мес. соответственно (р<0,05). Отмечалась хорошая переносимость ДРСП-содержащего КОК. Нежелательные явления, самостоятельно нивелировавшиеся и не потребовавшие отмены препарата, были зарегистрированы в двух (11,1%) наблюдениях.
Заключение: применение ДРСП-содержащего КОК (20 мкг ЭЭ и 3 мг ДРСП) у женщин с регулярным менструальным циклом улучшает состояние кожи (уменьшает количество и выраженность AV) и уменьшает показатель Acne-QoL.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: акне, дроспиренон, этинилэстрадиол, репродуктивный период, регулярный менструальный цикл, acne vulgaris, опросник, качество жизни.
ДЛЯ ЦИТИРОВАНИЯ: Сапрыкина Л.В., Нариманова М.Р. Влияние дроспиренонсодержащего контрацептива на состояние кожи у женщин с регулярным менструальным циклом. РМЖ. Мать и дитя. 2024;7(1):41-44. DOI: 10.32364/2618-8430-2024-7-1-6.
Drospirenone-containing contraceptive effect on the skin condition in women with a regular menstrual period
L.V. Saprykina, M.R. Narimanova
Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russian Federation
ABSTRACT
Background: combined oral contraceptives (COCs) are one of the most popular methods of contraception. Apart from pregnancy prevention, it has proven other positive non-contraceptive effects. However, there are cases of acne vulgaris (AV) manifestation during COCs intake or its course worsens, which can lead to treatment refusing.
Aim: to study the COCs effect (20 ¡ig ethinyl estradiol (EE) and 3 mg drospirenone (DRSP)) on the skin condition of young women with a regular menstrual period.
Patients and Methods: a prospective study was performed, which included 18 female patients of reproductive age (mean age 20.67±0.46 y.o.) with a regular menstrual period who sought medical advice to select a contraceptive. Of these, 11 had mild to moderate AV manifestations. The female patients were recommended to take DRSP-containing COConce daily before bedtime from the 1st day of the menstrual period for 28 straight days (1 period) — a total of 6 periods. Before the treatment initiation, as well as 3 and 6 months after the COCs intake start, the skin condition and indicators of the Acne-specific Quality of Life Questionnaire (Acne-QoL) of female patients with AV were evaluated. Results: the number of female patients without AV or with improvement after 3 and 6 months of treatment was 12 (66.67%) and 18 (100%), respectively. Compared with the baseline, there was a statistically significant decrease in Acne-QoL from 68 (63-80) to 40 (36-50) and 5 (1017) after 3 and 6 months, respectively (p<0.05). The good tolerability of DRSP-containing COC was also noted. Adverse events that were independently eliminated and did not require drug withdrawal were recorded in two (11.1%) cases.
Conclusion: the use of DRSP-containing COC (20 ¡ig EE and 3 mg DRSP) in women with a regular menstrual period improves skin condition (reduces the amount and severity of AV) and reduces Acne-QoL.
KEYWORDS: acne, drospirenone, ethinyl estradiol, reproductive period, regular menstrual period, acne vulgaris, questionnaire, quality of life. FOR CITATION: Saprykina L.V., Narimanova M.R. Drospirenone-containing contraceptive effect on the skin condition in women with a regular menstrual period. RussianJournalofWoman andChildHealth. 2024;7(l):41-44(inRuss.). DOI: 10.32364/2618-8430-2024-7-1-6.
Введение
Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) являются одним из наиболее популярных методов контрацепции [1]. Помимо предупреждения беременности, доказаны другие положительные, неконтрацептивные эффекты КОК, например профилактика злокачественных заболеваний, уменьшение выраженности дисменореи и т. д. [2, 3]. Использование КОК по показаниям, не связанным с контрацепцией, является использованием off-label. Однако применение препаратов в таких случаях регламентировано рядом клинических рекомендаций, например, руководством по лечению синдрома поликистозных яичников (СПЯ) рекомендовано применение комбинированной гормональной контрацепции у пациенток с нарушениями менструального цикла и клиническими проявлениями гиперандрогенемии (гирсутизм и акне (acne vulgaris, AV))1. Кроме того, применение КОК, содержащих дроспиренон (ДРСП), у пациенток с AV регламентировано клиническими рекомендациями по ведению этой категории пациенток [4].
Применение КОК для нивелирования проявлений гиперандрогенемии обосновано тем, что низкие и микродозы этинилэстрадиола (ЭЭ) снижают уровень андрогенов в сыворотке крови за счет повышения уровня глобулина, связывающего половые стероиды, и таким образом уменьшают биодоступность эндогенных андрогенов. Прогестины с антиандрогенной активностью конкурентно ингибируют связывание андрогенов с рецепторами. Таким образом, применение КОК приводит к двойному антагонизму в отношении эффектов эндогенных андрогенов [5].
Несмотря на доказанное положительное влияние КОК на течение AV, у ряда пациенток вызывает опасение возможное появление воспалительных и невоспалительных элементов на фоне применения гормональной контрацепции, что может привести к отказу от использования препаратов [6]. Особенно актуальны эти опасения в связи с данными о появлении AV у пациенток, ранее не имевших проблем с кожей, или об ухудшении течения AV, в том числе при приеме КОК с гестагенами, обладающими антиандрогенной активностью [7]. Кроме того, исследования о положительном влиянии КОК на течение AV, как правило, были выполнены с участием пациенток с СПЯ (с нарушением менструального цикла, гирсутизмом), у которых был ожидаем положительный антиандрогенный эффект приема контрацептивов на состояние кожи [8,9].
Цель исследования: изучить влияние КОК (20 мкг ЭЭ и 3 мг ДРСП) на состояние кожи у молодых женщин с регулярным менструальным циклом.
Материал и методы
Накафедреакушерстваигинекологии лечебного факультета РНИМУ им. H.H. Пирогова Минздрава России в период с сентября 2022 г. по август 2023 г. выполнено проспективное исследование. В исследование были последовательно включены 18 женщин репродуктивного возраста (от 18 до 25 лет, средний возраст 20,67±0,46 года) с регулярным менструальным циклом, обратившихся за консультацией по поводу контрацепции. Помимо пожеланий высокой надежности контрацептива у пациенток были требования относительно отсутствия отрицательного влияния на мас-
су тела, состояние кожи. Никто из пациенток ранее КОК не принимал.
Критерии включения: заинтересованность в контрацепции, регулярный менструальный цикл, отсутствие гирсу-тизма, подписанное информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии невключения: наличие противопоказаний к приему КОК, ожирение 1-3-й степени, заинтересованность в беременности в ближайшие 6 мес. после включения в исследование, курение, использование лекарственных препаратов для лечения AV в течение 6 мес. до включения в исследование.
Критерии исключения: предстоящие объемные оперативные вмешательства с длительной иммобилизацией; обширная травма; мигрень с очаговой неврологической симптоматикой; диагностика во время приема КОК других заболеваний, являющихся противопоказанием к применению гормональных контрацептивов; решение применять системные антибиотики для лечения AV.
У 11 (61,1%) женщин на момент обращения было AV легкой и средней степени тяжести с длительностью заболевания от 4 до 10 лет. Из них у 9 (82%) пациенток высыпания преимущественно были локализованы на лице (щеки, подбородок, скулы), у 2 (18%) — на лице и лопатках. У 3 (17%) пациенток практически отсутствовала связь течения AV с менструальным циклом, у 8 (73%) элементы AV появлялись или течение заболевания ухудшалось за 3-7 дней до начала менструации. Системную антибио-тикотерапию никто из пациенток не применял. Локальную терапию по поводу AV применяли все пациентки (п=11, 100%), эффект от терапии сохранялся 2-3 мес., последний курс был заби более месяцев до начала приема КОК
Других клинических проявлений гиперандрогенемии (алопеция, гирсутизма) у пациенток не было. Исследование уровня гормонов крови не проводили.
Перед началом приема препарата пациентки с AV заполняли опросник о качестве жизни больных с акне (Acne-specific Quality of Life Questionnaire, Acne-QoL)2. Опросник предполагает самостоятельную оценку самовосприятия (чувство неловкости, ощущение непривлекательности, неудовлетворенность собственной внешностью и т. д.; 5 вопросов), социального функционирования (знакомство с людьми, общение и т. д.; 4 вопроса), эмоциональной сферы (раздражение респондента из-за необходимости тратить время на чистку и уход за лицом, беспокойство или озабоченность тем, что лекарства действуют недостаточно быстро, что необходимо всегда иметь маскирующее средство под рукой и т. д.; 5 вопросов) и симптомов акне (количество образований, уровень беспокойства, связанного с образованием рубцов, жирность кожи и т. д.; 5 вопросов) по шкале от 0 (минимальная выраженность) до 6 (максимальная выраженность). Максимальная оценка —114.
Пациенткам был рекомендован прием КОК (Димиа®, «Гедеон Рихтер», Венгрия) 1 р/сут перед сном с 1-го дня менструального цикла в течение 28 дней подряд (1 цикл). Каждая конвалюта КОК содержит 28 таблеток — 24 активные таблетки (20 мкг ЭЭиЗмг ДРСП) и 4 таблетки плацебо.
Было проведено 6 последовательных циклов лечения, в течение которых пациентки находились под наблюдением.
1 Клинические рекомендации. Синдром поликистозных яичников. М.; 2021. (Электронный ресурс.) URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/258_2 (дата обращения: 02.02.2024).
2 Acne-specific Quality of Life Questionnaire (Acne-QoL). (Electronic resource.) URL: https://www.anzctr.org.au/AnzctrAttachments/Stepsllandl2/376709-(Uploaded-ll-01-2019-20-05-40)-Study-related%20document.pdf (access date: 02.02.2024).
Переносимость препарата, субъективную оценку состояния кожи, динамику показателей Acne-QoL определяли в ходе визитов на момент включения в исследование и через Зиб циклов.
Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета прикладных программ SPSS Statistica. Количественные показатели Acne-QoL представлены как медиана (Me) и межквартильный интервал (interquartile range, IQR). Для оценки различий показателей Acne-QoL на фоне терапии использовали критерий U Манна — Уитни для малых выборок. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.
Результаты и обсуждение
Всем пациенткам были даны рекомендации по уходу за кожей (бережное очищение, увлажнение с использованием средств дерматокосметики, исключение камедоген-ных веществ).
Все женщины хорошо переносили прием КОК Димиа® и завершили шестимесячный курс лечения.
На этапе включения в исследование без AV было 7 пациенток, через 3 мес. применения КОК проявления AV отсутствовали у 8 пациенток (+14,29%), через 6 мес. -у 12 (+71,43%). При этом из 10 пациенток, у которых сохранялись высыпания через 3 мес. после начала терапии, улучшение (уменьшение жирности кожи и выраженности AV) отметили 4 (40%). Через 6 мес. все 6 (100%) оставшихся пациенток с высыпаниями также указали на аналогичную положительную динамику (см. рисунок).
У женщин с регулярным менструальным циклом с AV без других проявлений гиперандрогенемии возможной причиной AV выступает периферическая гиперандрогения — гиперчувствительность рецепторов андрогенов, выявленных в себоцитах и кератиноцитах, или гиперактивность ферментов, метаболизирующих андрогены в этих клетках [10].
До 80% женщин (в том числе с нормальным уровнем андрогенов) отмечают ухудшение течения AV — увеличение количества невоспалительных и воспалительных высыпаний — во ii фазе цикла. Причем это чаще встречается у молодых женщин (78%), чем у подростков (52,8%). Ухудшение течения обусловлено как влиянием прогестерона на состояние кожи, так и микроотеком кожи (приводящим к сужению устья сально-волосяного фолликула), и, как следствие, нарушением оттока кожного сала. Патогенетически это состояние объясняется стимуляцией эстрогенами и прогестероном ренин-альдостерон-ангиотензиновой системы с последующей задержкой натрия и воды [11].
Рисунок. Динамика состояния кожи на фоне приема ДРСП-содержащего КОК
Figure. Skin condition during DRSP-containing COC intake
Лечебный эффект ДРСП-содержащих КОК в отношении AV реализуется как за счет антиандрогенного эффекта ДРСП, так и за счет антиминералокортикоидного действия прогестагена. Последнее свойство ДРСП особенно важно у женщин, отмечающих увеличение выраженности AV во ii фазе менструального цикла [12].
Перед началом приема препарата Димиа® медиана показателя Acne-QoL составила 68. При этом основными доменами были оценка самовосприятия и социальное функционирование (см. таблицу). На фоне применения КОК оценка Acne-QoL показала статистически значимое снижение по всем доменам (р<0,05).
Несмотря на то, что оценка по домену «симптомы акне» через Змее, уменьшилась на 29,17% (р>0,05), снижение оценки по другим доменам составило 36,0-43,18% (р<0,05), что свидетельствует о том, что даже незначительные улучшения в течении AV приводят к значимому повышению качества жизни [13].
При анализе менструальной функции на фоне приема КОК у всех (100%) пациенток наблюдалась менструально-подобная реакция. Нежелательные явления при применении КОК были кратковременны и редки, что согласуется с ранее опубликованными данными [14]. Только в 11,11% случаев (2 из 18 пациенток) в течение трех циклов наблюдались нежелательные явления на фоне приема КОК: тошнота (п=1, 5,6%), нерегулярные кровянистые выделения (п=1, 5,6%). В конце 6-го месяца лечения нежелательные
Таблица. Динамика оценки по опроснику Acne-QoL на фоне применения КОК, Me (IQR) Table. Acne-QoL scores during COC intake, Me (IQR)
Характеристика Characteristics До лечения / Baseline (n=11) Через 3 мес. после начала лечения / After 3 months (n=10) Через 6 мес. после начала лечения / After 6 months (n=6)
Общая оценка Acne-QoL / Total Acne-QoL score 68 (63-80) 40 (36-50)* 15 (10-17)***
Оценка самовосприятия / Self-perception 25 (24-28) 16 (13,5-17)* 5 (4-6)*,**
Социальное функционирование / Role-Social 22 (18-23) 12,5 (10-15,5)* 4 (4-5)***
Эмоциональная сфера / Role-Emotional 13 (9-17) 7,5 (5,5-8)* 3 (2-3)***
Симптомы акне / Acne Symptoms IQR 12 (9-15) 8,5 (5-9,5) 3 (2-3)***
Примечание. Статистическая значимость различий при р<0,05:' — по сравнению с показателем до лечения, " — по сравнению с показателем через 3 мес. после начала лечения.
Note. "р<0,05 vs baseline, "р<0,05 vs 3 months after.
явления отсутствовали. Случаев отказа от приема препарата не было.
Учитывая дальнейшую заинтересованность в контрацепции, хорошую переносимость и выраженное положительное влияние на кожу, все пациентки продолжили прием контрацептива.
Преимуществом данной работы является подтверждение положительного влияния на кожу ДРСП-содержащего КОК (Димиа®) у молодых женщин с регулярным менструальным циклом. Причем в отличие от других исследований приводилась оценка как состояния кожи на фоне приема КОК, так и качества жизни [15]. Ограничением исследования было отсутствие контрольной группы и группы сравнения. Как правило, выраженный косметический эффект от применения КОК наступает через 6 мес. приема препаратов, однако мы не проводили анализ времени наступления эффекта в зависимости от степени тяжести АУ, длительности течения заболевания и т. д.
Заключение
Результаты настоящего исследования показывают, что прием микродозированного КОК с ДРСП в режиме 24+4 оказывает положительный косметический эффект у молодых женщин с AV без других признаков гиперандрогенемии с регулярным менструальным циклом. При этом отмечается уменьшение выраженности симптомов AV вплоть до полного исчезновения высыпаний. Улучшение состояния кожи сопровождается статистически значимым снижением показателей по всем доменам Acne-QoL (улучшение оценки самовосприятия, социального функционирования и эмоциональной сферы). При применении микродозированного ДРСП-со держащего КОК нежелательные явления редки, кратковременны и не приводят к отказу от приема препарата. Препарат может быть рекомендован пациенткам молодого возраста, нуждающимся в плановой и надежной контрацепции и в косметическом эффекте. ▲
Литература / References
1. De Molina-Fernandez M.I., Reyes-Martí L., De la Flor-López M. Medication Adherence and Contraceptive Counseling. Healthcare (Basel). 2023;11(9):1304. DOI: 10.3390/healthcare11091304.
2. Loizzi V., Cerbone M., Arezzo F. et al. Contraception as chemoprevention of ovarian cancer in BRCA1 and BRCA2 women. Hormones (Athens). 2023. DOI: 10.1007/s42000-023-00519-6. Online ahead of print.
3. Schroll J.B., Black A.Y., Farquhar C., Chen I. Combined oral contraceptive pill for primary dysmenorrhea. Cochrane Database Syst Rev. 2023;7(7):CD002120. DOI: 10.1002/14651858.CD002120.pub4.
4. Самцов A.P., Аравийская E.P. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных акне. M.; 2013.
[Samtcov A.R., Araviyskaya E.R. Federal clinical guidelines for the management of acne. M.; 2013 (in Russ.)].
5. Marr J., Huang Z., Wang B. et al. Efficacy and safety of an oral contraceptive containing ethinylestradiol 20 |ig/drospirenone 3 mg (24/4 regimen) in three indications in the People's Republic of China: a comparison with international studies. 2015;6:95-104. DOI: 10.2147/OAJC.S83080.
6. Fait T., Buryak D., Cirstoiu M.-M. et al. Needs and preferences of women users of oral contraceptives in selected countries in Central and Eastern Europe. Drugs Context. 2018;7:212510. DOI: 10.7573/dic.212510.
7. Mansour D., Verhoeven C., Sommer W. et al. Efficacy and tolerability of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17|3-oestradiol in a 24/4 regimen, in comparison to an oral contraceptive containing ethinylestradiol and drospirenone in a 21/7 regimen. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2011;16(6):430-443. DOI: 10.3109/13625187.2011.614029.
8. Branisteanu D.E., Toader M.P., Porumb E.A. et al. Adult female acne: Clinical and therapeutic particularities (Review). Exp Ther Med. 2022;23(2):151. DOI: 10.3892/etm.2021.11074.
9. Carmina E., Dreno B., Lucky W.A. et al. Female Adult Acne and Androgen Excess: A Report From the Multidisciplinary Androgen Excess and PCOS Committee. J Endocr Soc. 2022;6(3):bvac003. DOI: 10.1210/jendso/bvac003.
10. Poinas A., Lemoigne M., Naour S.L. et al. FASCE, the benefit of spironolactone for treating acne in women: study protocol for a randomized double-blind trial. Trials. 2020;21:571. DOI: 10.1186/s13063-020-04432-w.
11. Kutlu O., Karadag A.S., Wollina U. Adult acne versus adolescent acne: a narrative review with a focus on epidemiology to treatment. An Bras Dermatol. 2023;98(1):75-83. DOI: 10.1016/j.abd.2022.01.006.
12. Tan J.K.L., Ediriweera Ch. Efficacy and safety of combined ethinyl estradiol/ drospirenone oral contraceptives in the treatment of acne. Int J Womens Health. 2009;1:213-221. DOI: 10.2147/ijwh.s3916.
13. Rocha M., Sanudo A., Bagatin E. The effect on acne quality of life of topical azelaic acid 15% gel versus a combined oral contraceptive in adult female acne: A randomized trial. Dermatoendocrinol. 2017;9(1):e1361572. DOI: 10.1080/19381980.2017.1361572.
14. Сапрыкина Л.В., Нариманова М.Р., Ибрагимова Д.М. Влияние дро-спиренонсодержащего комбинированного орального контрацептива на антропометрические, ультразвуковые характеристики и показатели углеводного обмена у женщин с синдромом поликистозных яичников. РМЖ. Мать и дитя. 2022;5(2):118-121. DOI: 10.32364/2618-8430-2022-5-2118-121.
[Saprykina L.V., Narimanova M.R., Ibragimova D.M. Effect of drospirenone-containing combined oral contraceptive pills on anthropometric and sonographic characteristics and carbohydrate metabolism parameters in women with polycystic ovary syndrome. Russian Journal of Woman and Child Health. 2022;5(2):118-121 (in Russ.)]. DOI: 10.32364/2618-8430-20225-2-118-121.
15. Хачатурян А.Р., Мишарина Е.В., Ярмолинская М.И. Эффективность и безопасность применения дроспиренонсодержащего микродози-рованного комбинированного орального контрацептива при стартовой контрацепции. Гинекология. 2018;20(2):9-13. DOI: 10.26442/2079-5696_2018.2.9-13.
[Khachaturyan A.R., Misharina E.V., Yarmolinskaya M.I. Efficacy and safety of drospirenone-containing microdosage combined oral contraceptive use with starting contraception. Gynecology. 2018;20(2):9-13 (in Russ.)]. DOI: 10.26442/2079-5696_2018.2.9-13.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Сапрыкина Людмила Витальевна — к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID ¡D 0000-0002-2931-0956.
Нариманова Метанат Рафиговна — к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0003-0677-2952. Контактная информация: Сапрыкина Людмила Витальевна, e-mail: lioudsap@yandex.ru.
Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 11.12.2023. Поступила после рецензирования 28.12.2023. Принята в печать 19.01.2024.
ABOUT THE AUTHORS:
Lyudmila V. Saprykina — С. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Obstetrics & Gynecology, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, U7437, Russian Federation; ORCID iD 0000-00022931-0956.
Metanat R. Narimanova — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Obstetrics & Gynecology, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-00030677-2952.
Contact information: Lyudmila V. Saprykina, e-mail: lioudsap@yandex.ru.
Financial Disclosure: no authors have a financial or property
interestin any material ormethod mentioned.
There is no conflict of interest.
Received H.12.2023.
Revised 28.12.2023.
Accepted 19.01.2024.
