CC BY
14DOI: 10.32364/2618-8430-2022-5-2-118-121
Влияние дроспиренонсодержащего комбинированного орального контрацептива на антропометрические, ультразвуковые характеристики и показатели углеводного обмена у женщин с синдромом поликистозных яичников
Л.В. Сапрыкина, М.Р. Нариманова, Д.М. Ибрагимова
РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия
РЕЗЮМЕ
Введение: синдром поликистозных яичников (СПЯ) — эндокринное заболевание, которое встречается примерно у 10% всех женщин репродуктивного возраста. Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) являются эффективным методом лечения СПЯ. Дроспи-ренон (ДРСП) — новый прогестин, обладающий свойствами, близкими к свойствам природного прогестерона, включая антиминерало-кортикоидную и антиандрогенную активность.
Цель исследования: изучить влияние дроспиренонсодержащего КОК (20 мкг этинилэстрадиола и 3 мг ДРСП) на антропометрические и ультразвуковые характеристики и показатели углеводного обмена у женщин с СПЯ.
Материал и методы: выполнено проспективное исследование, в которое было включено 22 пациентки репродуктивного возраста (средний возраст 22,1±0,5 года) с СПЯ. Все пациентки получали КОК в течение 6 циклов по 28 дней. До начала лечения, а также через 6 мес. после начала лечения оценивали антропометрические (индекс массы тела (ИМТ), отношение окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ)), ультразвуковые (объем яичников) характеристики и показатели углеводного обмена (инсулин плазмы, уровень глюкозы натощак и оценка гомеостатической модели чувствительности к инсулину (НОМА-К)).
Результаты исследования: через 6 мес. после начала лечения отмечено статистически значимое (р<0,05) снижение показателей ИМТ (с 22,54±0,43 кг/м2 до 20,86±0,26 кг/м2) и ОТ/ОБ (с 0,81±0,01 до 0,78±0,01), объема яичников (левого: с 12,75±0,43 см3 до 8,05±0,15 см3; правого: с 13,0±0,54 см3 до 8,63±0,14 см3). В то же время не установлено статистически значимых (р>0,05) изменений концентрации инсулина плазмы, глюкозы крови и НОМА-^ по сравнению с исходным уровнем: 9,91±0,42 мкЕд/мл против 9,52±0,31 мкЕд/мл, 4,95±0,08 ммоль/л против 4,9±0,07 ммоль/л, 3,2±1,12 против 306±007 соответственно. Наиболее распространенными нежелательными явлениями при приеме КОК были головная боль или головокружение (п=3; 13,6%), тошнота (п=2; 9,1%) и нерегулярные кровянистые выделения (п=3; 13,6%).
Заключение: дроспиренонсодержащий оральный контрацептив благоприятно влияет на антропометрические показатели, объем яичников, нейтрален по отношению к углеводном обмену, характеризуется высокой комплаентностью.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: синдром поликистозных яичников, дроспиренон, индекс массы тела, отношение окружности талии к окружности бедер, репродуктивный период, объем яичников, глюкоза, инсулин, углеводы, НОМА-^.
ДЛЯ ЦИТИРОВАНИЯ: Сапрыкина Л.В, Нариманова М.Р., Ибрагимова Д.М. Влияние дроспиренонсодержащего комбинированного орального контрацептива на антропометрические, ультразвуковые характеристики и показатели углеводного обмена у женщин с синдромом поликистозных яичников. РМЖ. Мать и дитя. 2022;5(2):118-121. DOI: 10.32364/2618-8430-2022-5-2-118-121.
Effect of drospirenone-containing combined oral contraceptive pills on anthropometric and sonographic characteristics and carbohydrate metabolism parameters in women with polycystic ovary syndrome
Background: polycystic ovary syndrome (PCOS) is an endocrine disorder affecting 10% of women of reproductive age. Combined oral contraceptive pills (COCP) are effective in PCOS. Drospirenone is a new progestin with properties similar to natural progesterone (including anti-mineralocorticoid and antiandrogenic activities).
Aim: to evaluate the effect of drospirenone-containing COCP (20 ^g ethinylestradiol and 3 mg drospirenone) on anthropometric and sonographic characteristics, and carbohydrate metabolism parameters in women with PCOS.
Patients and Methods: this prospective study enrolled 22 women of reproductive age (mean age 22.1±0.5 years) with PCOS. All females were treated during six cycles (28 days each). At baseline and 6 months after starting treatment, anthropometric (body mass index/BMI, waist-to-hip ratio/WHR) and sonographic (ovary volume) characteristics, and carbohydrate metabolism parameters (plasma insulin, fasting glucose, homeostasis model assessment of insulin resistance/HOMA-IR) were assessed.
L.V. Saprykina, M.R. Narimanova, D.M. Ibragimova
Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russian Federation
ABSTRACT
Results: 6 months after starting treatment, a significant (p<0.05) reduction in BMI (from 22.54±0.43 kg/m2 to 20.86±0.26 kg/m2), WHR (from 0.81±0.01 to 0.78±0.01), and ovary volume (left ovary: from 12.75±0.43 cm3 to 8.05±0.15 cm3; right ovary: from 13.0±0.54 cm3 to 8.63±0.14 cm3) was reported. Meanwhile, no significant (p>0.05) changes in plasma insulin concentration (9.91±0.42 ^U/ml vs. 9.52±0.31 ^U/ml), fasting blood glucose (4.95±0.08 mmol/l vs. 4.9±0.07 mmol/l), and HOMA-IR (3.2±1.12 vs. 3.06±0.07) compared to baseline levels were reported. The most common side effects were headache or dizziness (n=3, 13.6%), nausea (n=2, 9.1%) and irregular bleeding (n=3, 13.6%).
Conclusion: drospirenone-containing COCP has a beneficial effect on anthropometric paramaters and ovary volume but does not affect carbohydrate metabolism. This drug is characterized by excellent compliance.
KEYWORDS: polycystic ovary syndrome, drospirenone, body mass index, waist-hip ratio, reproductive age, ovary volume, glucose, insulin, carbohydrates, HOMA-IR.
FOR CITATION: Saprykina L.V., Narimanova M.R., Ibragimova D.M. Effect of drospirenone-containing combined oral contraceptive pills on anthropometric and sonographic characteristics and carbohydrate metabolism parameters in women with polycystic ovary syndrome. Russian Journal of Woman and Child Health. 2022;5(2):118-121 (in Russ.). DOI: 10.32364/2618-8430-2022-5-2-118-121.
Введение
Синдром поликистозных яичников (СПЯ) — эндокринное заболевание, которое встречается примерно у 10% женщин репродуктивного возраста. Клиническими проявлениями СПЯ являются гирсутизм, акне, алопеция, нарушение менструального цикла и бесплодие [1]. Синдром также связан с повышенным риском метаболических нарушений, включая ожирение, гиперинсулинемию, резистентность к инсулину и дислипидемию, что увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений и сахарного диабета [2].
Существует несколько вариантов лечения СПЯ, выбор которых зависит от клинических проявлений, потребностей и предпочтений каждой пациентки.
Комбинированные оральные контрацептивы (КОК), независимо от их прогестинового компонента, рассматриваются в качестве препаратов первой линии для женщин с СПЯ, не заинтересованных в беременности [3]. Применение КОК способствует нормализации менструальной функции, уменьшению гиперандрогении (что приводит к улучшению качества жизни в результате снижения выраженности акне и гирсутизма) [4].
Эффекты КОК объясняются как их гестагеновым, так и эстрогеновым компонентом. Этинилэстрадиол (ЭЭ) увеличивает уровень глобулинсвязывающего полового гормона, что приводит к снижению уровня свободных андрогенов. Прогестины с антиандрогенной активностью могут блокировать периферические рецепторы ан-дрогенов в органах-мишенях и снижать выработку андро-генов в яичниках [3].
Однако в результате применения КОК ряд пациенток отмечают увеличение массы тела, у них возможны нарушения углеводного обмена, что ограничивает использование препаратов у данной категории пациенток или снижает ком-плаентность пациенток [5, 6].
Дроспиренон (ДРСП) представляет собой производное стероида 17а-спиронолактона, обладает выраженными прогестероноподобными эффектами, включая антимине-ралокортикоидную и антиандрогенную активность [7].
Цель исследования: изучить влияние дроспиренонсо-держащего КОК (20 мкг ЭЭ и 3 мг ДРСП) на антропометрические и ультразвуковые характеристики и показатели углеводного обмена у женщин с СПЯ.
Материал и методы
На кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России выполнено проспективное исследование, в которое были последовательно включены 22 пациентки репродуктивного
возраста (ранней фазы и фазы расцвета; средний возраст 22,1±0,5 года) с СПЯ.
Критерии включения: диагноз СПЯ в соответствии с Роттердамскими критериями 2003 г. [8], подписанное информированное согласие на участие в исследовании.
Согласно диагностическим критериям у 22,7% (п=5) пациенток был классический фенотип (А) СПЯ, у 13,6% (п=3) — ановуляторный (В), у 27,3% (п=6) — овуляторный (С), у 40,9% (п=9) — неандрогенный ф).
Критерии исключения: наличие противопоказаний к приему КОК; ожирение 1-3-й степени; заинтересованность в беременности в ближайшие 6 мес. после включения в исследование; курение; прием лекарственных препаратов, в том числе гормональных, в течение 6 мес. до включения в исследование.
Пациенткам был рекомендован прием КОК (Димиа®, «Гедеон Рихтер», Венгрия) 1 р/сут перед сном с первого дня менструального цикла или на первый день кровотечения отмены в течение 28 дней подряд в течение 1 цикла. Каждая конволюта КОК содержит 28 таблеток — 24 активные таблетки (20 мкг ЭЭ и 3 мг ДРСП) и 4 таблетки плацебо. Было проведено 6 последовательных циклов лечения, в течение которых пациентки находились под наблюдением.
При включении в исследование и через 6 мес. у всех пациенток регистрировали рост, массу тела, определяли индекс массы тела (ИМТ), отношение окружности талии и бедер (ОТ/ОБ), которые измеряли с помощью стандартной измерительной ленты. Так как на момент включения в исследование у 40,9% (п=9) пациенток был диагностирован неандрогенный фенотип СПЯ ф), динамику клинических проявлений гиперандрогении (акне, гирсутизм) не оценивали.
Определяли концентрацию глюкозы и инсулина плазмы натощак, проводили оценку модели гомеостаза резистентности к инсулину (НОМА-Ш). Индекс НОМА-Ш рассчитывали по формуле:
уровень глюкозы натощак (ммоль/л) х уровень инсулина натощак (мкЕд/л) / 22,5.
Индекс НОМА-Ш в норме составляет менее 3,9 [4].
Ультразвуковое исследование матки и придатков проводили на 3-5-й день после менструации при спонтанном цикле на момент включения в исследование и на 4-7-й день цикла при использовании КОК. Объем яичника рассчитывали по упрощенной формуле для вытянутого эллипсоида (0,5 х длина х ширина х толщина), в норме он не должен превышать 10 см3.
Для анализа полученных данных применяли методы описательной статистики с вычислением средней арифме-
тической и ее стандартной ошибки. Категориальные данные выражали в процентах. Для оценки изменений использовали ^критерий Стьюдента. Различия считались статистически значимыми при р<0,05.
Результаты и обсуждение
На этапе включения в исследование у 9,1% (п=2) пациенток был избыточный вес (см. таблицу).
У 13,6% (п=3) пациенток объем яичников варьировал от 7,9 до 9 см3 (фенотип В). У остальных пациенток объем превышал 10 см3. Объем обоих яичников был сопоставим.
Синдром поликистозных яичников является фактором риска снижения толерантности к глюкозе и развития сахарного диабета 2 типа [9].
В соответствии с клиническими рекомендациями «Синдром поликистозных яичников» (2021) [4] перораль-ный глюкозотолерантный тест был выполнен у 9,1% (п=2) пациенток с ИМТ>25 кг/м2. Было выявлено нарушение толерантности к глюкозе и рекомендован прием метформина 500 мг/сут (в дополнение к модификации образа жизни).
Несмотря на то, что средние показатели НОМА-Ш были в пределах нормы, у 9,1% (п=2) пациенток значение индекса было на верхней границе нормы (диапазон 3,51-3,67).
По мнению ряда авторов, риск развития сахарного диабета 2 типа увеличивается после 30 лет [10]. Низкая частота встречаемости нарушения углеводного обмена у пациенток в нашем исследовании, скорее всего, обусловлена возрастом и отсутствием ожирения.
При анализе менструальной функции на фоне приема КОК у всех (100%) пациенток наблюдалась менструально-подобная реакция.
Наиболее распространенными нежелательными явлениями приема КОК были головная боль или головокружение (13,6%, п=3), тошнота (9,1%, п=2) и нерегулярные кровянистые выделения (13,6%, п=3) — все они развились в результате ошибок в приеме препарата. В конце 6-го месяца лечения нежелательные явления отсутствовали. Случаев отказа от приема препарата не было.
Увеличение массы тела считается важной и распространенной причиной прекращения приема КОК, несмотря на сохраняющуюся необходимость в терапии и контрацепции [6]. На фоне приема дроспиренонсодержащего КОК через 6 мес. отмечалось снижение ИМТ на 7,45% (по сравнению с исходным уровнем; р<0,05). У всех пациенток ИМТ был в пределах нормальных значений.
Снижение ИМТ у пациенток на фоне приема КОК можно объяснить действием различных факторов: ингибирующим влиянием ДРСП на конверсию преадипоцитов в адипоци-ты [11], уменьшением задержки жидкости вследствие ан-тиминералокортикоидной активности ДРСП [6]. При этом имело место снижение ОТ/ОБ на 3,7% (р<0,05).
Через 6 мес. использования КОК отмечалось снижение объема левого и правого яичников на 36,86% и 33,62% соответственно (р<0,05). Применение КОК при СПЯ приводит к уменьшению количества и размера фолликулов, и со временем объем яичников уменьшается, секреция тестостерона в яичниках снижается, что потенциально благоприятно влияет на углеводный и липидный обмен [12].
Исследователи сообщают о различном влиянии КОК на метаболизм глюкозы и гомеостаз инсулина. Причем одни свидетельствуют о том, что резистентность к инсулину индуцируется прогестином, другие предполагают,
Таблица. Характеристики пациенток Table. Characteristics of participants
1 Характеристика 1 Characteristics На этапе включения At baseline Через 6 мес. 1 After 6 months 1
ИМТ, м/кг2 / BMI, m/kg2 22,54±0,43 20,86±0,26*
ОТ/ОБ / WHR 0,81±0,01 0,78±0,01*
Объем яичника, см3: Ovary volume, cm3: левого / left правого / right 12,75±0,43 13,0±0,54 8,05±0,15* 8,63±0,14*
Глюкоза, моль/л / Glucose, mmol/l 4,95±0,08 4,9±0,07
Инсулин, мкЕд/мл / Insulin, pU/ml 9,91±0,42 9,52±0,31
HOMA-IR 3,2±1,12 3,06±0,07
Примечание. "р<0,05 по сравнению с исходным уровнем. Note. "р<0.05 vs. baseline.
что это связано с эстрогеновым компонентом и что проге-стин влияет только на период полураспада инсулина [13]. В нашем исследовании на фоне использования КОК отсутствовали статистически значимые изменения показателей углеводного обмена, в том числе и у тех пациенток, у которых значение HOMA-IR было на верхней границе нормы.
Известно, что ДРСП — единственный прогестин с анти-альдостероновой активностью и что он может снижать индуцированную альдостероном резистентность к инсулину [14]. Таким образом, можно предположить, что отсутствие изменений показателей углеводного обмена может быть результатом антиальдостеронового эффекта ДРСП.
Ограничением исследования было отсутствие контрольной группы, включение в исследование пациенток ранней фазы и фазы расцвета репродуктивного периода, отсутствие у них ожирения и выраженных нарушений углеводного обмена.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Результаты настоящего исследования показывают, что нежелательные явления при применении комбинации 20 мкг ЭЭ и 3 мг ДРСП у пациенток с СПЯ, не страдающих ожирением, редки и кратковременны. Использование микродозированного дроспиренонсодержащего контрацептива (Димиа®) не только не приводит к увеличению массы тела, но и благоприятно влияет на антропометрические показатели (ИМТ, ОТ/ОБ), что повышает комплаентность. На фоне использования комбинации 20 мкг ЭЭ и 3 мг ДРСП у пациенток с СПЯ отмечается достоверное снижение объема обоих яичников. Эта комбинация нейтральна по отношению к углеводному обмену, что позволяет использовать ее у пациенток репродуктивного периода ранней фазы и фазы расцвета с СПЯ, нуждающихся в контрацепции и не заинтересованных в беременности.
Литература / References
1. Fornes R., Simin J., Nguyen M.H. et al. Pregnancy, perinatal and childhood outcomes in women with and without polycystic ovary syndrome and metformin during pregnancy: a nationwide population-based study. Reprod Biol Endocrinol. 2022;20(1):30. DOI: 10.1186/s12958-022-00905-6.
2. Brennan L., Teede H., Skouteris H. et al. Lifestyle and Behavioral Management of Polycystic Ovary Syndrome. J Womens Health (Larchmt). 2017;26(8):836-848. DOI: 10.1089/jwh.2016.5792.
3. De Melo A.S., Dos Reis R.M., Ferriani R.A., Vieira C.S. Hormonal contraception in women with polycystic ovary syndrome: choices, challenges, and noncontraceptive benefits. Open Access J Contracept. 2017;8:13-23. DOI: 10.2147/0AJC.S85543.
4. Клинические рекомендации. Синдром поликистозных яичников. М.; 2021.
[Clinical recommendations. Polycystic ovary syndrome. M.; 2021 (in Russ.)].
5. Adeniji A.A., Essah P.A., Nestler J.E., Cheang K.I. Metabolic Effects of a Commonly Used Combined Hormonal Oral Contraceptive in Women With and Without Polycystic Ovary Syndrome. J Womens Health (Larchmt). 2016;25(6):638-645. DOI: 10.1089/jwh.2015.5418.
6. Bitzer J., Paoletti A.M. Added benefits and user satisfaction with a low-dose oral contraceptive containing drospirenone: results of three multicentre trials. Clin Drug Investig. 2009;29(2):73-78. DOI: 10.2165/0044011-200929020-00001.
7. Li L., Zhang R., Zeng J. et al. Effectiveness and safety assessment of drospirenone/ethinyl estradiol tablet in treatment of PCOS patients: a single center, prospective, observational study. BMC Womens Health. 2020;20(1):39. DOI: 10.1186/s12905-020-00905-x.
8. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod. 2004;19(1):41-47. DOI: 10.1093/humrep/deh098.
9. Silva R.C., Pardini D.P., Kater CE. Polycystic ovary syndrome, metabolic syndrome, cardiovascular risk and the role of insulin sensitizing agents. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2006;50(2):281-290. DOI: 10.2147/0AJC.S85543.
10. De Melo A.S., Dias S.V., Cavalli Rde C. et al. Pathogenesis of polycystic ovary syndrome: multifactorial assessment from the foetal stage to menopause. Reproduction. 2015;150(1):R11-R24. DOI: 10.1530/REP-14-0499.
11. Caprio M., Antelmi A., Chetrite G. et al. Antiadipogenic effects of the mineralocorticoid receptor antagonist drospirenone: potential implications for the treatment of metabolic syndrome. Endocrinology. 2011;152(1):113— 125. DOI: 10.1210/en.2010-0674.
12. ESHRE Capri Workshop Group. Ovarian and endometrial function during hormonal contraception. Hum Reprod. 2001;16(7):1527-1535. DOI: 10.1093/humrep/16.7.1527.
13. Coussa A., Hasan H.A., Barber T.M. Impact of contraception and IVF hormones on metabolic, endocrine, and inflammatory status. J Assist Reprod Genet. 2020;37(6):1267-1272. DOI: 10.1007/s10815-020-01756-z.
14. Luther J.M. Effects of aldosterone on insulin sensitivity and secretion. Steroids. 2014;91:54-60. DOI: 10.1016/j.steroids.2014.08.016.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Сапрыкина Людмила Витальевна — к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-2931-0956.
Нариманова Метанат Рафиговна — к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0003-0677-2952. Ибрагимова Джамиля Магомедовна — к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-8738-868X.
Контактная информация: Сапрыкина Людмила Витальевна, e-mail: lioudsap@yandex.ru.
Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 27.01.2022. Поступила после рецензирования 21.02.2022. Принята в печать 21.03.2022.
ABOUT THE AUTHORS:
Lyudmila V. Saprykina — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Obstetrics & Gynecology, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-00022931-0956.
Metanat R. Narimanova — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Obstetrics & Gynecology, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-00030677-2952.
Dzhamilya M. Ibragimova — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Obstetrics & Gynecology, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-8738-868X.
Contact information: Lyudmila V. Saprykina, e-mail: lioudsap@yandex.ru.
Financial Disclosure: no authors have a financial or property
interest in any material or method mentioned.
There is no conflict of interests.
Received 27.01.2022.
Revised 21.02.2022.
Accepted 21.03.2022.
