CC BY
11МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИ Оригинальные исследования
УДК 618.2/.7-005+616.12-008.331
78
о rN
ал т
ВЛИЯНИЕ ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ И ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ ТРОМБОФИЛИИ НА РАЗВИТИЕ РАННЕЙ И ПОЗДНЕЙ ПРЕЭКЛАМПСИИ
Д. П. Телицын, Л. Д. Белоцерковцева, Л. В. Коваленко,
И. И. Мордовина, А. Э. Каспарова, Л. А. Наумова
Цель - выявить характер и частоту нарушений в системе гемостаза и полиморфизмов генов тромбофилии при ранней и поздней преэклампсии беременных. Материалы и методы. Обследовано 233 беременные женщины высокой группы риска плацентарной недостаточности и преэклампсии с выделением в исходе беременности 16 пациенток с развитием ранней (п = 10) и поздней преэклампсии (п = 6) и 17 условно здоровых пациенток. Исследованы отдельные параметры системы гемостаза, сосудистый эндотелиальный фактор роста (ВЭФР), плацентарный фактор роста (ПФР), отношение тромбоксан/простациклин, гены тромбофилии и дисфункции эндотелия. Результаты. В I триместре в группе беременных с преэклампсией отмечены высокий уровень тром-боксана в моче (1 058 (637-1 978) пг/мл, р < 0,05), растворимого рецептора васкулоэндотелиального и плацентарного факторов роста - 2 275,0 (2 273,0-2 551,0) пг/мл) и 64,50 (58,0-80,0), пг/мл (р < 0,01 и р < 0,05), статистически значимая частота носительства гена интегрина А2 (70 % случаев) и гена метаболизма фолатов (90 %), что требует продолжения углубленного изучения влияния генетических факторов, связанных с дефектами тромбо-цитарного и эндотелиального звеньев гемостаза, на патологическое формирование плаценты и последующие нарушения течения беременности.
Ключевые слова: плацентарные нарушения, преэклампсия, васкулоэндотелиальный и плацентарный факторы роста, интегрин А2, ген метаболизма фолатов, простациклин, тромбоксан.
5
а
£ £
ф
INFLUENCE OF ENDOTHELIUM DYSFUNCTION AND POLYMORPHISM OF THROMBOPHILIA GENES ON DEVELOPMENT OF EARLY AND LATE PREECLAMPSIA
t D. P. Telitsyn, L. D. Belotserkovtseva, L. V. Kovalenko,
ea 1.1. Mordovina, A. E. Kasparova, L. A. Naumova
The goal is to identify the nature and frequency of disorders in the hemostasis system and polymorphisms of thrombophilia genes during early and late preeclampsia in pregnant women. Materials and methods. A total of 233 pregnant women of a high risk of placental insufficiency and preeclampsia are examined, distinguishing among them 16 patients with early (n = 10) and late (n = 6) development preeclampsia, and 17 conditionally healthy patients in the pregnancy outcome. Individual parameters of the homeostasis system, vascular endothelial growth factor (VEGF), placental growth factor (PGF), thromboxane/prostacyclin ratio, thrombophilia, and endothelium dysfunction are studied. Results. In the first trimester, in the group of pregnant women with preeclampsia are observed: a high level of thromboxane in the urine (1 058 (637-1 978) pg/ml, p < 0.05), soluble vascular endothelial and placental growth factors - 2 275.0 (2 273.0-2 551,0) pg/ml) and 64.50 (58.0-80.0), pg/ml (p < 0.01 and p < 0.05), a statistically significant carrier state frequency of the integrin A2 gene (70 % of cases) and folate metabolism gene (90 %). This requires the continuation of an in-depth study of the influence of genetic factors associated with defects in thrombocytic and endothelial hemostasis on pathological formation of the placenta and subsequent violations during pregnancy.
Keywords: placental damages, preeclampsia, vascular endothelial and placental growth factors, integrin A2, folates metabolism gene, prostacyclin, thromboxane.
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность изучения проблемы развития плацентарных нарушений, ранней и поздней преэ-клампсии (ПЭ) определяется высоким уровнем материнской и младенческой заболеваемости и смертности при этих состояниях, трудностями в оценке их степени тяжести, а также отсутствием четко разработанной концепции возникновения и развития данных осложнений при беременности.
Частота гипертензивных расстройств среди беременных в Российской Федерации составляет около 20 %. По данным Минздрава России в течение последнего десятилетия материнская смертность от отеков, протеину-рии и гипертензивных расстройств во время беременности, родов и в послеродовом периоде хотя и имеет тенденцию к снижению, остается высокой, и в структуре причин материнской смертности в 2017 г. она обусловила 11,7 % потерь. Тяжелая ПЭ уменьшает также шансы на здоровье и выживаемость детей, повышает их инвали-дизацию. У женщин, перенесших ПЭ, часто формируются хроническая патология сердечно-сосудистой системы, почек и другие неинфекционные заболевания, у детей -признаки поражения центральной нервной системы, сердца, гипертензия, метаболические нарушения, а также увеличивается риск преждевременной смерти [1-2].
Несмотря на сформировавшиеся к настоящему времени представления об основных механизмах развития тяжелой ПЭ (нарушения инвазии трофобласта, патологический ангиогенез, эндотелиальная дисфункция, оксидативный стресс и воспаление), этиологические факторы и инициальные механизмы развития каскада патологических реакций до конца не ясны. Остается также открытым вопрос о последовательности патогенетических нарушений и факторах, определяющих тяжесть ПЭ. Все это определяет сложность выделения критериев формирования групп риска по развитию ПЭ, ее ранней диагностики и, следовательно, сложность разработки патогенетически обоснованной тактики лечебных и профилактических мероприятий [3].
В настоящее время особую роль в решении этой проблемы, вероятно, может сыграть оценка предрасположенности человека к развитию определенных заболеваний, являющаяся одним из направлений персонифицированной медицины, позволяющей на основе генотипических и других особенностей конкретного человека осуществлять индивидуально разработанное лечение, профилактику и формирование парсипа-тивности (заинтересованности пациента в собственном здоровье) [4-5]. С учетом сказанного, весьма показательна работа НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта (Санкт-Петербург), где начаты и уже четверть века проводятся научные исследования по определению наследственной предрасположенности к ПЭ, невынашиванию, плацентарной недостаточности и другим осложнениям беременности [6].
При этом необходимо понимать, что развитие и распространение человека как биологического вида хотя во многом определено его геномикой, однако влияние внешних опосредованных факторов и условий проживания также отражается на его генетическом коде, вызывает повышенную частоту заболеваемости мультифакторной природы (МФП). Взаимное отягощение генетической предрасположенности, сопряженное с процессами адаптации у пришлых жительниц Среднего Приобья, к сожалению, приводит к увеличению доли беременных с хроническими со-
матическими заболеваниями, определяя достаточно универсальный набор неинфекционных заболеваний. В таких условиях отмечается увеличение тяжелой патологии беременности, в том числе и ПЭ, и развивается риск материнской и перинатальной заболеваемости и смертности [7-8].
На сегодняшний день в качестве индукторов ПЭ рассматриваются генетические, алиментарные, метаболические и другие факторы, в частности инфекция, которая запускает каскад патологических изменений и приводит к снижению плацентарной перфузии [3]. При этом недостаточная инвазия трофобласта считается определяющей в патогенезе ПЭ [6, 9]. При физиологической беременности в первом триместре переход трофобласта от пролиферативного к инвазивному зависит от концентрации кислорода, которая снижается в направлении от децидуальной оболочки к плаценте. Обедненная кислородом среда индуцирует пролиферацию трофобластов, защищает трофобласт от окислительного стресса и обеспечивает увеличение ан-гиогенных факторов - сосудистого эндотелиального фактора роста (ВЭФР) и плацентарного фактора роста (ПФР), которые участвуют в развитии сосудистой сети плаценты и поддержании функции эндотелия [6].
Отмеченные выше индукторы ПЭ способствуют недостаточной инвазии трофобласта, нарушению ан-гиогенеза, эндотелиальной дисфункции, изменению иммуннореактивности, развитию гипоксии, дисфункции плаценты и проявлению синдрома ПЭ. Устойчивая гипоксическая среда при ПЭ создает порочный круг с высоким уровнем факторов, подавляющих инвазию трофобласта и приводящих к недостаточной плацен-тации с нарушением ремоделирования спиральных артерий и развитием гиперкоагуляции [9]. Ранняя ПЭ протекает более тяжело, чаще осложняется задержкой роста или антенатальной гибелью плода, преждевременными родами [10].
Многие исследователи считают, что к формированию ПЭ ведет сочетанное действие микробного фактора и таких причин, как генетическая предрасположенность, экстрагенитальные заболевания, алиментарные и метаболические нарушения [11]. При этом ключевым звеном патогенеза ранней ПЭ является развитие иммунологических нарушений, системного воспаления и эндотелиальной дисфункции, приводящих к плацентарной недостаточности [6].
На фоне системных проявлений ПЭ нарушается баланс между тромбоксаном и простациклином, которые являются основными локальными регуляторами тонуса микрососудов. Простациклин и тромбоксан синтезируются из метаболитов арахидоновой кислоты, простациклин синтезируется преимущественно эндо-телиальными клетками, тромбоксан - тромбоцитами. При беременности, осложнившейся ПЭ, отмечается нарушение баланса тромбоксан/простациклин в сторону тромбоксана с быстрым снижением уровня проста-циклина начиная с 13 недель беременности. Нарушение баланса в системе тромбоксан/простациклин ведет к развитию гемодинамических нарушений маточ-но-плацентарного и плодового кровотока с развитием клинических проявлений плацентарных нарушений (признаки гипоксии и задержки роста плода).
Несколько слов о системе гемостаза, нормальной беременности и ПЭ. Как и любой фактор, система гемостаза у человека имеет значительную изменчивость структурных (и функциональных) единиц. У всех фак-
79
о
№ го
5
а
£
£
ь
и ф
00
80
о rN
ал m
5
а
fr £
I-
U ф
со
торов, участвующих в тромбообразовании, есть гены, отвечающие за их синтез. В зависимости от интенсивности влияния исследуемого фактора на риск тромбо-образования врожденные формы тромбофилии делятся на сильные, умеренные и мягкие [12]. Беременность является гиперкоагуляционным состоянием, что дает повышенный риск венозной тромбоэмболии и микроциркуляторных нарушений. При носительстве генов тромбофилии с высоким риском тромбообра-зования повышается риск венозных тромбоэмболий и тяжелых осложнений беременности [13]. В связи с этим включение в обследование пациенток с ранней и поздней ПЭ факторов свертывающей системы и генов тромбофилии, возможно, позволит при многофакторном анализе выявить предикторы плацентарных нарушений, ранней и поздней ПЭ.
По данным систематического обзора и метаана-лиза (> 25 млн случаев), проведенного Американским колледжем акушеров и гинекологов (АСОС), у женщин с антифосфолипидным синдромом отмечен самый высокий риск развития ПЭ - 17,3 %; вклад предшествующей ПЭ составил 8,4 %, а хронической гипертонии -5,1 %. Однако на сегодняшний день ни один тест точно не предсказывает развитие ПЭ. Предложенный для определения риска развития ПЭ многомерный анализ клинических и лабораторных данных: протеина, ассоциированного с беременностью (РАРР-А), уровня растворимого рецептора для сосудистого эндотели-ального фактора роста (УБСБ) (бПМ), плацентарного фактора роста (РЮБ) и показателя пульсационного индекса в маточной артерии - не был одобрен АСОС [14].
Таким образом, существует острая необходимость поиска маркеров точной диагностики возможного развития ПЭ для своевременной превенции.
Цель - выявить характер и частоту нарушений в системе гемостаза и полиморфизмов генов тромбофилии при ранней и поздней преэклампсии беременных.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В период с 26.06.2018 по 10.12.2018 на базе БУ ХМАО - Югры «Сургутский клинический перинатальный центр» проведено обследование 233 беременных женщин группы высокого риска по развитию плацентарной недостаточности и ПЭ.
Критериями включения в исследование были наличие у беременных в анамнезе воспалительных заболеваний органов малого таза, хронической экстраге-нитальной патологии (инфекции мочевыделительной системы, артериальная гипертензия, заболевания ри-нофарингиальной области и органов дыхания) и осложнений предыдущих беременностей - привычное невынашивание, ПЭ средней и тяжелой степени, антенатальные, интранатальные и неонатальные потери. К критериям исключения из исследования относились наличие ВИЧ-инфекции, беременность после вспомогательных репродуктивных технологий, многоплодие.
По результатам обследования 16 пациенток с развитием ранней и поздней ПЭ составили 1-ю группу, 17 условно здоровых женщин с разрешившийся беременностью вошли во вторую группу. Среди пациенток 1-й группы с ПЭ у 10 женщин по срокам манифестации была диагностирована ранняя ПЭ (до 33-й недели беременности), у 6 женщин - поздняя ПЭ (после 34-й недели беременности).
У всех беременных высокого риска развития ПЭ при сроке беременности 10-12 недель были исследо-
ваны параметры гемостаза: протромбиновый индекс (ПТИ); фибриноген-А; международное нормализованное отношение (МНО); активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ); Д-димеры (тромбо-лайзер серии Компакт «Behnk Elektronik», Германия). При сроке беременности 10-12 недель и повторно при сроке 16-18 недель в моче исследованы васкулэндо-телиальный фактор роста-А (ВЭФР-А), простациклин, тромбоксан (иммуноферментный анализ (ИФА). Плацентарный фактор роста (ПФР) и растворимый рецептор R1 васкулоэндотелиального фактора роста (рВЭФР R1) определялись в крови в 10-12 недель с использованием количественного твердофазного ИФА типа «сэндвич». Изучение простациклина и тромбоксана в моче проводилось методом, основанным на ИФА. Для проведения ИФА использовался многофункциональный анализатор «Victor Delfia» и «Wallac OY» (Финляндия).
Степень ремоделирования спиральных артерий и риск ПЭ оценивали косвенно - путем вычисления индекса резистентности (RI) маточной артерии при проведении допплерометрии с 18-й недели гестации.
Для оценки эндотелий-опосредованных факторов у беременных высокого риска развития ПЭ исследованы полиморфизмы следующих генов: гена протромбина FII (20210G>A, rs1799963); FV (1691G>A, rs6025) («Лейденская мутация»); гена коагуляционного фактора - FVII (10976 G>A); гена фактора свертывания крови - F13 (103G>T); гена фибриногена - FGB (455G>A, rs1800790); гена тромбоцитарного гликопротеина 1а (интегрин а-2) - ITGA2 (807C>T), являющегося тромбоцитарным рецептором к коллагену; тромбоцитарного рецептора к фибриногену - гена интегрина-b ITGB3 (1565T>C); гена серпина-1 SERPINE1 (5G>4G, rs1799768) -антагониста тканевого активатора плазминогена. Исследованы также гены метаболизма фолатов, ассоциирующиеся с дисфункцией эндотелия: ген метиленте-трагидрофолатредуктазы (MTHFR) (677C>T, rs1801133), MTHFR (1298A>C), метионинсинтазы (MTR) (2756A>G), метионинситаза-редуктазы (MTRR) (66A>G). Исследование генных полиморфизмов проводилось в крови при сроке беременности 10-12 недель с использованием методики полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени (амплификатор ДТ96) с последующим рестрикционным анализом с помощью специфических эндонуклеаз.
Сравнительный статистический анализ качественных показателей проводили с использованием углового преобразования Фишера (ф), количественных - с использованием U-критерия Манна - Уитни при р < 0,05.
Исследование выполнялось в соответствии с этическими нормами, изложенными в Хельсин-ской декларации и Директивах Европейского Союза (8/609ЕС), при получении добровольного информированного согласия пациенток на участие в комплексном исследовании и наличии одобрения этического комитета.
Финансирование. Исследование выполнено в рамках выделенного гранта Российского фонда фундаментальных исследований (РФФИ) «Влияние генетического полиморфизма и эндотелий-опосредованных факторов на формирование тяжелых плацентарных нарушений при ранней и поздней преэклампсии. Патогенетические подходы к превентивной и персонифицированной терапии» № 18-415-860006.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Анализируемые группы были сопоставимы по возрасту, и все беременные на момент включения в исследование находились в удовлетворительном состоянии.
К особенностям 1-й группы (женщины с развитием во время беременности клиники ПЭ) относились высокая частота повторных родов (75,0 %, п = 12, против 23,5 %, п = 4 в группе сравнения; ф = 3,10, р > 0,01); достигающая 100 % частота хронической экстраге-нитальной патологии, в частности высокая частота артериальной гипертензии (50 %, п = 8), хронических воспалительных заболеваний мочевыделительной системы (31,2 %, п =5, во второй группе - 5,9 % случаев) и анемии различной степени тяжести (62,5 %, п = 10, в группе сравнения - 23,5 % случаев, п = 4). Воспалительные процессы нижнего этажа генитальной области преимущественно неспецифической этиологии (вагинит, цервицит) с I триместра были выявлены у 68,7 % (п = 11) пациенток 1-й группы, у женщин группы сравнения они отсутствовали. Как известно, нарушения биоценоза урогенитального тракта могут быть триггером секреции провоспалительных цитокинов, запуска системной воспалительной реакции и эндотелиальной дисфункции, ведущих к развитию таких осложнений беременности, как плацентарные нарушения, невынашивание и ПЭ. Признаки угрозы невынашивания беременности были выявлены у 68,7 % (п = 11) пациенток с развитием ПЭ, или почти в 3 раза чаще, чем в группе сравнения (23,5 %, п = 4; ф = 2,71 р < 0,01).
При проведении допплерометрии у 80 % (п = 8) пациенток 1-й группы с ранней ПЭ статистически значимо чаще, чем при развитии поздней ПЭ, выявлялись ге-модинамические нарушения в бассейне маточной артерии с 18-й недели гестации (33,3 %, ф = 1,05, р < 0,01). При ранней ПЭ к нарушениям маточного кровотока у 20,0 % (п = 2) беременных присоединялись гемо-динамические нарушения (II степени) в бассейне артерии пуповины. В группе сравнения в аналогичные сроки во всех случаях нарушения маточного и плодового кровотока отсутствовали.
При оценке показателей гемостаза в исследуемых группах было выявлено статистически значимое увеличение Д-димера начиная с I триместра беременности. В 1-й группе данный показатель составил 0,33 (0,21-0,51) мкг/л, в группе сравнения - 0,17 (0,14-0,21) мкг/л, р < 0,05. Повышение концентрации Ддимера в плазме крови является признаком активации системы фибринолиза, генерации плазмина и ведет к усилению коагуляционного каскада с избыточным образованием нерастворимого фибрина. При физиологическом течении беременности повышение уровня маркеров коагуляции является адаптационным механизмом процесса гестации и развивается, как правило, со второй половины беременности. Повышение показателей гиперкоагуляции с I триместра не исключает активации функции эндотелия, появления эндотелий-опосредованных факторов (оксида азота, простациклина и тромбоксана), влияющих на тонус сосудов и играющих важную роль в нарушениях инвазии трофобласта с развитием плацентарной недостаточности и ранней ПЭ.
При исследовании уровня тромбоксана и простациклина в моче у пациенток обеих групп в I триместре выявлено статистически значимое повышение уровня тромбоксана у женщин с ранней и поздней ПЭ (1 058 (637-1 978)) пг/мл, в группе сравнения - 560 (368-930)
пг/мл, р < 0,05), различий между показателями тром-боксана в зависимости от срока развития ПЭ (ранняя и поздняя) в 1-й группе не выявлено. Различий показателей простациклина между группами не выявлено - 943 (454-1 890) пг/мл и 903 (567-1 350) пг/мл (р > 0,05). Вместе с тем для физиологического течения процесса инвазии трофобласта одним из ведущих факторов является определенное соотношение между уровнем тромбоксана и простациклина с преобладанием последнего. В первой же группе при сопоставлении с группой сравнения выявлено статистически значимое нарушение коэффициента отношения тромбоксан/про-стоциклин с преобладанием тромбоксана, ассоциирующееся с повышением уровня сосудистого сопротивления в маточном, плацентарном и плодовом кровотоках при проведении допплерометрического исследования.
При оценке ВЭФР А в системном кровотоке у пациенток в I и II триместрах беременности статистически значимых различий между сравниваемыми группами не выявлено, но в 1-й группе отмечен высокий уровень рВЭФР т (табл. 1).
Полученные данные могут свидетельствовать о том, что при развитии ПЭ чрезмерная экспрессия растворимого ВЭФР еще на ранних этапах гестации препятствует связыванию ВЭФР и ПФР с рецепторами, обусловливает нарушение процессов ангиогенеза и формирования полноценного плацентарного ложа. Во II триместре уровни эндотелий-опосредованных факторов не имели статистически значимых различий между сравниваемыми группами.
При проведении генетического исследования у всех пациенток с ранней и поздней ПЭ диагностированы смешанное носительство генов тромбофилии и признаки дисфункции эндотелия (табл. 2). У пациенток с развитием ранней ПЭ (до 34 недель гестации) в 70 % (п = 7) случаев определялось носительство гена ТОЛ2 (а2 интегрин) (807С>Т) и в 90 % (п = 9) случаев -гена МТКК (807С>Т), против 16,7 % (п = 1) и 66,7 % (п = 4) соответственно среди пациенток с поздней ПЭ (р < 0,05). У женщин с развитием поздней ПЭ в 50 % случаев (р < 0,05) определялось носительство гена Р7 (фактор свертывания VII) (10976 С>Л).
Полученные данные требуют продолжения более углубленного изучения влияния генетических факторов, связанных с дефектами тромбоцитарного и эндотелиального звеньев, на патологическое формирование плаценты и последующих нарушений беременности.
Все пациентки с развитием ранней ПЭ были ро-доразрешены досрочно путем операции кесарева сечения в срок 32,3 (30,0-34,6) недели. Очень раннее преждевременное родоразрешение потребовало оказания реанимационной помощи новорожденным. Перед проведением кесарева сечения на фоне магнезиальной терапии у беременных была проведена профилактика респираторного дистресс-синдрома новорожденного (полная или незаконченная схема введения в зависимости от состояния пациентки) в соответствии с клиническим протоколом и позициями доказательной медицины (24 мг/сут дексаметазона). Тогда как пациентки с развитием поздней ПЭ родораз-решились в срок 38,6 (38,0-39,5) недели (р < 0,05). Вес новорожденных в первой клинической подгруппе составил 1 400 (1 100-1 900) г и имел статистически значимые различия со второй клинической подгруппой -3 365,0 (2 950,0-3 700,0) г (р < 0,01).
81
о
№ го
5
а
£
£
ь
и ф
00
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИ Оригинальные исследования
Таблица 1
Показатели маркеров эндотелиальной функции у беременных с ранней и поздней преэклампсией
Показатели Группа с ПЭ n = 16 Группа сравнения n = 17 Критерий Манна - Уитни, р-уровень
Median (Q25-Q75) Median (Q25-Q75)
ВЭФР А (кровь), нг/мл в 10-12 нед. 1,2 (1,2-1,2) 1,2 (1,2-1,2) p > 0,05
Тромбоксан (моча), пг/мл в 10-12 нед. 1 058 (637-1 978) 560 (368-930) p < 0,05
Простациклин (моча), пг/мл в 10-12 нед. 943 (454-1 890) 903 (567-1 350) p > 0,05
Отношение тромбоксан/простациклин в 10-12 нед. 1,15 (0,46-1,56) 0,54 (0,45-0,77) р < 0,05
ВЭФР А (кровь), нг/мл в 16-18 нед. 1,5 (1,5-1,6) 1,5 (1,5-29,5) p > 0,05
рВЭФР т, пг/мл в 10-12 нед. 2 275,0 (2 273,0-25 51,0) 1 170,0 (1 030,0-1 317,0) р < 0,01
ПФР, пг/мл, в 10-12 нед. 64,50 (58,0-80,0) 34,5 (32,0-59,5) р < 0,05
Отношение рВЭФР т/ПФР в 10-12 нед. 38,3 (32,3-62,3) 31,2 (20,3-38,2) р < 0,05
Тромбоксан (моча), пг/мл в 16-18 нед. 791 (485-1 140) 705 (645-1 347) p > 0,05
Простациклин (моча), пг/мл в 16-18 нед. 1 323 (674-1 970) 1 080 (465-1 970) p > 0,05
Отношение тромбоксан/простациклин в 16-18 нед. 0,49 (0,45-0,66) 0,77 (0,49-1,78) p > 0,05
82
о rN
ал m
Примечание: ВЭФР А (васкулоэндотелиальный фактор роста) и ПФР (плацентарный фактор роста), рВЭФР К1 (растворимый рецептор К1 васкулоэндотелиального фактора роста); * - статистическая значимость отличий при р < 0,05.
Таблица 2
Показатели молекулярно-генетического исследования на носительство генов предрасположенности к тромбофилии и дисфункции эндотелия
я
X
s J
5
а £
i-
u ф
со
Гены Группа с ранней ПЭ n = 10 Группа контроля n = 6 Критерий Манна - Уитни, р-уровень
%, абс %, абс
Ген F2 (протромбин) - - p > 0,05
Ген F5 (фактор V свертывания) - - p > 0,05
Ген F7 (фактор свертывания VII) 10,0 % (1) 50,0 % (3) p < 0,05
Ген F13 (фактор XIII свертывания) 40,0 % (4) - p > 0,05
Ген FGB (фактор I свертывания) 60,0 % (6) 50,0 % (3) p > 0,05
Ген ITGA2 (a2 интегрин) 70,0 % (7) 16,7 % (1) p < 0,05
Ген ITGB3 (b интегрин) 30,0 % (3) 33,3 % (2) p > 0,05
Ген серпин 70,0 % (7) 83,3 % (5) p > 0,05
Ген MTHFR 677 (метилентетрагидрофолатредуктазы) 40,0 % (4) 66,7 % (4) p > 0,05
Ген MTHFR 1298 (метилентетрагидрофолатредуктазы) 40,0 % (4) 33,3 % (2) p > 0,05
Ген MTRR (метионинситаза-редуктазы) 90,0 % (9) 66,7 % (4) p < 0,05
Ген MTR (метионинсинтазы) 40,0 % (4) 16,7 % (1) p > 0,05
Примечание: *статистическая значимость отличий при р < 0,05.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Установленные особенности в группе беременных с преэклампсией (статистически значимо высокий уровень тромбоксана в моче, растворимого рецептора васкулоэндотелиального и плацентарного факторов роста, а также статистически значимая частота носительства гена интегрина А2 и гена метаболизма фолатов) не исключают прогностической значимости данных показателей для своевременной диагностики
формирующихся тяжелых плацентарных нарушений и преэклампсии у женщин группы риска (отягощенный акушерско-гинекологический анамнез, хроническая экстрагенительная патология) и требуют продолжения исследования влияния генетических факторов, связанных с дефектами тромбоцитарного и эндотели-ального звеньев гемостаза, на нарушения формирования плаценты и последующие нарушения течения беременности.
ЛИТЕРАТУРА
1. Здравоохранение в России. 2017 : стат. сб. М. : Рос- 9. стат, 2017. 170 с.
2. Клинические рекомендации (протокол лечения). Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периодах. Преэ-клампсия и эклампсия. М., 2016. 73 с.
3. Радзинский В. Е., Бриль Ю. А. Инфекционная пре-эклампсия? Новое слово в этиопатогенезе преэклампсии: инфекция как триггер // StatusPraesens. 2017. № 11. С. 89-96.
4. Радзинский В. Е., Раевская О. А., Ипастова И. Д. Глядя в будущее: на пути к внедрению персонализированной медицины // StatusPraesens. 2018. № 9. С. 37-42.
5. Hood L. Systems biology and P4 medicine: past present, and future // Rambam Maimonides Med J. 2013. Vol. 4. № 2. P. 29-31.
6. Айламазян Э. К., Мозговая Е. В. Гестоз: теория и практика. М. : Медпресс-информ, 2008. 272 с.
7. Попов А. Д., Черная Е. Е., Каспарова А. Э. и др. Медико-биологические аспекты адаптации и репродукции популяции жителей субарктического региона // Вестник СурГУ. Медицина. 2018. № 4. С. 44-51.
8. Добрынина И. Ю., Карпин В. А. Заболевание сахарным диабетом в Ханты-Мансийском автономном округе - Югре // Вестник СурГУ. Медицина. 2018. № 1. С. 51-55.
Redman C. W., Sargent I. L., Staft A. C. IFPA Senior award lecture: making sense of pre-eclampsia - two placental causes of preeclampsia // Placenta. 2014. Vol. 35. P. 20-25.
10. Nnabuike C. Physiology of blood pressure relevant to managing hypertension in pregnancy // The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. 2017. Nov. № 27. Р. 2-10.
11. Minassian C., Thomas S. L., Williams D. J. et al. Acute maternal infection and risk of Pre-eclampsia: a population-based case-control study // PLoS One. 2013. Vol. 8. № 9. P. 730-747.
Heit J. A. Thrombophilia: common questions on laboratory assessment and management // Hematology. 2007. Vol. 2007. № 1. P. 127-135. Мазайшвили К. В., Стойко Ю. М., Хлевтова Т. В. и др. Генетический базис «триединства» структурно-функционального комплекса гемостаза и тром-бофилии // Вестник СурГУ. Медицина. 2017. № 1. С. 39-45.
14. American College of Obstetricians and Gynecologists; Task Force on Hypertension in Pregnancy. Hypertension in pregnancy. Report of the American College of Obstetricians and Gynecologists'Task Force on Hypertension in Pregnancy // Obstet Gynecol. 2013. Vol. 122. P. 1122-1131.
12
13
SB
о rN
ал m
5
a
fr ¡£
I-
u ф
со
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Телицын Денис Петрович - аспирант кафедры акушерства и гинекологии и перинатологии Медицинского института, Сургутский государственный университет; e-mail: telicyndenis@gmail.com.
Белоцерковцева Лариса Дмитриевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства, гинекологии и перинатологии Медицинского института, Сургутский государственный университет; главный врач Сургутского клинического перинатального центра; заслуженный врач Российской Федерации; e-mail: ag_kpc@admsurgut.ru.
Коваленко Людмила Васильевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой общей патологии и патофизиологии Медицинского института, Сургутский государственный университет; e-mail: lvkhome@yandex.ru.
Мордовина Инна Игоревна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии Медицинского института, Сургутский государственный университет; e-mail: mar-mariot@ yandex.ru.
Каспарова Анжелика Эдуардовна - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии Медицинского института, Сургутский государственный университет; e-mail: anzkasparova@yandex.ru.
Наумова Людмила Алексеевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры общей патологии и патофизиологии Медицинского института, Сургутский государственный университет; e-mail: naumovala@ yandex.ru.
ABOUTTHE AUTHORS
Denis P. Telitsyn - Postgraduate, Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Medical Institute, Surgut State University; e-mail: telicyndenis@gmail.com.
Lyudmila V. Kovalenko - Doctor of Science (Medicine), Professor, Head, Department of General Pathology and Pathophysiology, Medical Institute, Surgut State University; e-mail: lvkhome@yandex.ru.
Larisa D. Belotserkovtseva - Doctor of Science (Medicine), Professor, Head, Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Medical Institute, Surgut State University; Chief Medical Officer, Surgut Regional Clinical Prenatal Centre; Honored Doctor of the Russian Federation; e-mail: ag_kpc@admsurgut.ru.
Inna I. Mordovina - PhD (Medicine), Associate Professor, Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Medical Institute, Surgut State University; e-mail: mar-mariot@yandex.ru.
Angelika E. Kasparova - Doctor of Science (Medicine), Professor, Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Medical Institute, Surgut State University; e-mail: anzkasparova@yandex.ru.
Lyudmila A. Naumova - Doctor of Science (Medicine), Professor, Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Medical Institute, Surgut State University; e-mail: naumovala@yandex.ru.
