CC BY
44
УДК 615.076.9+612.014.482
И. Я. Моисеева, А. И. Зиновьев, И. В. Мозерова, С. А. Филимонов
ВЛИЯНИЕ ДИКАРБАМИНА НА ВЫЖИВАЕМОСТЬ И ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ ОБЛУЧЕННЫХ МЫШЕЙ
Аннотация. Изучено влияние дикарбамина в различных режимах введения в дозе 15000 мкг/кг на выживаемость и продолжительность жизни облученных мышей. Установлено, что исследуемый препарат в изученной дозе в лечебном и профилактическом режимах при внутрибрюшинном и пероральном введении статистически значимо снижал LD16/45 облученных в дозах 5,0-8,5 Гр мышей и увеличивал продолжительность жизни животных, подвергнутых облучению в дозе 5 Гр.
Ключевые слова: дикарбамин, мыши, облучение, смертность.
Abstract. Influence dikarbamin in various modes of introduction in a doze of 15000 mkg/kg on survival rate and life expectancy of the irradiated mice is studied.
It is established, that an investigated preparation in the studied doze in medical and preventive modes at introperitoni and peroral introduction it is statistically significant reduced LD16/45 irradiated in dozes 5,0-8,5 Gy mice and increased life expectancy of the animals, subjected to an irradiation in a doze 5 Gy.
Keywords: dikarbamin, mousse, irradiation, death rate.
В последние годы в России, как и большинстве стран мира, отмечается тенденция роста заболеваемости населения злокачественными новообразованиями и смертности от них [1, 2]. Применение ионизирующего излучения для лечения онкологических заболеваний - один из действенных способов борьбы с этим тяжелым недугом. Основным направлением научного поиска в лучевой терапии сегодня является повышение противоопухолевого эффекта на фоне снижения различных форм лучевых осложнений. В ряде случаев нежелательные побочные эффекты лучевой терапии не позволяют довести до конца курс лучевого лечения онкобольных, применение же радиомодифицирующих агентов, снижающих токсические эффекты облучения, позволит усилить в случае необходимости лучевое воздействие и увеличить эффективность лучевой терапии [3, 4].
Целью настоящего экспериментального исследования явилось изучение влияния дикарбамина в различных режимах введения на выживаемость и продолжительность жизни облученных мышей.
Материалы и методы исследования
Исследование проведено в лаборатории кафедры общей и клинической фармакологии Медицинского института Пензенского государственного университета.
В работе использовано 608 беспородных белых мышей-самцов массой 18-22 г. Мыши содержались на стандартном пищевом рационе со свободным доступом к питьевой воде.
Животные подвергались однократному воздействию ионизирующей радиации в диапазоне доз от 5,0 до 8,5 Гр с шагом в 0,5 Гр.
Навески дикарбамина (субстанция) растворяли в воде для инъекций. И в дозе 15000 мкг/кг вводили в объеме 0,2 мл в профилактическом и лечебном
режимах двумя путями (внутрибрюшинно, внутрь) в сочетании с дозами облучения от 5,0 до 8,5 Гр. Профилактический режим состоял в трехкратном введении дикарбамина - за трое суток, двое суток, за 1 ч до облучения. Лечебный режим включал введение препарата дважды - через 1 ч и 24 ч после облучения. Наблюдение за животными проводилось в течение 45 дней после облучения. Учитывали количество павших животных и сроки их гибели.
С учетом цели исследования было сформировано 38 групп. Для опытной группы с воздействием ионизирующей радиации в дозе 5 Гр были сформированы три контрольные группы: с введением физиологического раствора в профилактическом режиме (серия 1), лечебном режиме (серия 2), а также без введения физиологического раствора (серия 3). Отсутствие статистически значимых различий в указанных группах по изучавшимся показателям позволило использовать в дальнейшем для каждой дозы ионизирующей радиации одну контрольную группу (без введения физиологического раствора, серии 3-10). Схема исследования влияния лечебного и профилактического режимов введения дикарбамина на выживаемость и среднюю продолжительность жизни мышей на фоне воздействия ионизирующей радиации представлена в табл. 1.
Таблица 1
Схема эксперимента
№ Серия Кол-во, шт. Режим введения
1 2 3 4
1 контроль 16 физиологический раствор в объеме 0,2 мл до облучения (за 3 суток, 2 суток, за 1 ч) в/б + воздействие ионизирующей радиации в дозе 5,0 Гр
2 контроль 16 воздействие ионизирующей радиации в дозе 5,0 Гр + физиологический раствор в объеме 0,2 мл через 1 ч и 24 ч после облучения
3 контроль 16 воздействие ионизирующей радиации в дозе 5,0 Гр
4 контроль 16 воздействие ионизирующей радиации в дозе 5,5 Гр
5 контроль 16 воздействие ионизирующей радиации в дозе 6,0 Гр
6 контроль 16 воздействие ионизирующей радиации в дозе 6,5 Гр
7 контроль 16 воздействие ионизирующей радиации в дозе 7,0 Гр
8 контроль 16 воздействие ионизирующей радиации в дозе 7,5 Гр
9 контроль 16 воздействие ионизирующей радиации в дозе 8 Гр
10 контроль 16 воздействие ионизирующей радиации в дозе 8,5 Гр
Профилактический режим введения (путь введения внутрибрюшинный)
11 опыт 1 16 дикарбамин до облучения + воздействие ионизирующей радиации в дозе 5,0 Гр
12 опыт 2 16 дикарбамин до облучения + воздействие ионизирующей радиации в дозе 6,0 Гр
13 опыт 3 16 дикарбамин до облучения + воздействие ионизирующей радиации в дозе 6,5 Гр
14 опыт 4 16 дикарбамин до облучения + воздействие ионизирующей радиации в дозе 7 Гр
15 опыт 5 16 дикарбамин до облучения + воздействие ионизирующей радиации в дозе 7,5 Гр
16 опыт 6 16 дикарбамин в дозе 15000 мкг/кг до облучения + воздействие ионизирующей радиации в дозе 8,0 Гр
Окончание табл. 1
1 2 3 4
17 опыт 7 16 дикарбамин до облучения + воздействие ионизирующей радиации в дозе S,5 Гр
Про( галактический режим введения (путь введения пероральный)
18 опыт 12 16 дикарбамин до облучения + воздействие ионизирующей радиации в дозе 5,0 Гр
19 опыт 13 16 дикарбамин до облучения + воздействие ионизирующей радиации в дозе 6,0 Гр
20 опыт 14 16 дикарбамин до облучения + воздействие ионизирующей радиации в дозе 6,5 Гр
21 опыт 15 16 дикарбамин до облучения + воздействие ионизирующей радиации в дозе 7 Гр
22 опыт 16 16 дикарбамин до облучения + воздействие ионизирующей радиации в дозе 7,5 Гр
23 опыт 17 16 дикарбамин до облучения + воздействие ионизирующей радиации в дозе 8,0 Гр
24 опыт 18 16 дикарбамин до облучения + воздействие ионизирующей радиации в дозе 8,5 Гр
Лечебный режим введения (путь введения внутрибрюшинный)
25 опыт 19 16 воздействие ионизирующей радиации в дозе 5,0 Гр + дикарбамин в дозе 15000 мкг/кг после облучения
26 опыт 20 16 воздействие ионизирующей радиации в дозе 6,0 Гр + дикарбамин в дозе 15000 мкг/кг после облучения
27 опыт 21 16 воздействие ионизирующей радиации в дозе 6,5 Гр + дикарбамин после облучения
2S опыт 22 16 воздействие ионизирующей радиации в дозе 7 Гр + дикарбамин после облучения
29 опыт 23 16 воздействие ионизирующей радиации в дозе 7,5 Гр + дикарбамин после облучения
30 опыт 24 16 воздействие ионизирующей радиации в дозе 8,0 Гр + дикарбамин после облучения
31 опыт 25 16 воздействие ионизирующей радиации в дозе 8,5 Гр + дикарбамин после облучения
Лечебный режим введения (путь введения пероральный)
32 опыт 26 16 воздействие ионизирующей радиации в дозе 5,0 Гр + дикарбамин после облучения
33 опыт 27 16 воздействие ионизирующей радиации в дозе 6,0 Гр + дикарбамин после облучения
34 опыт 28 16 воздействие ионизирующей радиации в дозе 6,5 Гр + дикарбамин после облучения
35 опыт 29 16 воздействие ионизирующей радиации в дозе 7 Гр + дикарбамин после облучения
36 опыт 30 16 воздействие ионизирующей радиации в дозе 7,5 Гр + дикарбамин после облучения
37 опыт 31 16 воздействие ионизирующей радиации в дозе 8,0 Гр + дикарбамин после облучения
3S опыт 32 16 воздействие ионизирующей радиации в дозе 8,5 Гр + дикарбамин после облучения
З5
Определение ЬБ50, ЬБ^, ЬБ84, стандартной ошибки ЬБ50 и границ 95 % доверительного интервала ЬБ50 проведено по методу пробит-анализа (метод Финни). Статистическое сравнение величин ЬБ50 определяли с помощью метода доверительных интервалов ЬБ50. Достоверность различий продолжительности жизни животных рассчитывали с помощью Т-критерия Стьюдента, критическая величина уровня значимости принята равной 0,05.
Результаты исследования
При анализе полученных результатов не было обнаружено статистически значимых различий между величинами ЬБ50/45 в контрольной (серии 3-10) и опытных группах (серии 11-38) (рис. 1-5, табл. 2, 3). Однако было получено статистически значимое увеличение показателя ЬБ16/45 в опытных группах относительно контрольных цифр ЬБ16/45 (рис. 1-5, табл. 2).
Пробит-анализ
Стимул (Доза)
Рис. 1 Влияние ионизирующей радиации на смертность мышей
Пробит-анализ
Стимул (Доза)
Рис. 2 Влияние дикарбамина в дозе 15000 мкг/кг внутрибрюшинно в профилактическом режиме на смертность мышей, облученных в дозах 5,0-8,5 Гр
Пробит-анализ
- ----------------------------------------------------------------
5 6 7 8
Стимул (Доза)
Рис. 3 Влияние дикарбамина в дозе 15000 мкг/кг внутрибрюшинно в лечебном режиме на смертность мышей, облученных в дозах 5,0-8,5 Гр
Пробит-анализ
------------------------------------------------------------------
5 6 7 8
Стимул (Доза)
Рис. 4 Влияние дикарбамина в дозе 15000 мкг/кг перорально в профилактическом режиме на смертность мышей, облученных в дозах 5,0-8,5 Гр
Пробит-анализ
- -----------------------------------------------------------------------
5 6 7 8
Стимул (Доза)
Рис. 5 Влияние дикарбамина в дозе 15000 мкг/кг перорально в лечебном режиме на смертность мышей, облученных в дозах 5,0-8,5 Гр
Таблица 2
Влияние дикарбамина в дозе 15000 мкг/кг на смертность мышей, облученных в дозах 5,0-8,5 Гр
Схема введения Гр Гр Гр Стан- дартная ошибка Ь050/45 Границы 95 % доверительного интервала ЬБ50/45 Границы 95 % доверительного интервала ЬБі6/45
верхняя нижняя верхняя нижняя
Облучение без коррекции 3,36 5,15 6,94 0,28 5,72 4,59 3,55 3,17
в/б в профилактическом режиме 5,01* 5,99 6,98 0,17 6,34 5,65 5,39 4,81
в/б в лечебном режиме 4,71* 5,93 7,14 0,19 6,31 5,54 5,02 4,40
внутрь в про-филактиче-ском режиме 4,76* 5,87 6,99 0,20 6,27 5,48 5,08 4,47
внутрь в лечебном режиме 4,52* 5,83 7,15 0,21 6,25 5,42 4,84 4,20
* p < 0,01 при сравнении с контрольными данными (облучение без коррекции).
Таблица 3
Влияние дикарбамина в дозе 15000 мкг/кг на среднюю продолжительность жизни облученных мышей, М($)
Схема введения Доза облучения, Гр
5,0 6,0 6,5 7,0 7,5 8,0 8,5
Облучение без коррекции 27,7(8,2) 21,4(6,8) 19,3(5,7) 15,4(5,1) 10,4(4,9) 8,9(4,1) 8,1(3,3)
в/б в профилактическом режиме 29,8(8,0) 25,8(7,7) 20,3(7,5) 15,8(5,0) 7,2(2,8) 5,9(1,9) 5,8(1,8)
в/б в лечебном режиме 41,9(8,5)* 22,9(7,9) 19,8(7,8) 17,9(6,5) 12,7(2,9) 7,9(3,8) 6,2(1,9)
внутрь в профилактическом режиме 41,0(9,3)* 23,3(7,7) 20,1(7,6) 15,7(4,8) 10,1(9,7) 7,3(3,0) 6,0(1,8)
внутрь в лечебном режиме 40,8(9,4)* 25,8(7,7) 19,8(7,8) 18,4(6,2) 12,8(2,7) 8,2(3,5) 6,4(1,9)
* p < 0,01 при сравнении с контрольными данными (облучение без коррекции).
Дикарбамин в дозе 15000 мкг/кг статистически значимо увеличивал продолжительность жизни животных, подвергнутых облучению в дозе 5 Гр: при внутрибрюшинном введении в лечебном режиме - на 51,3 %, при введении внутрь в профилактическом режиме - на 48,0 %, при введении внутрь в лечебном режиме - на 47,3 %, при внутрибрюшинном введении в профилактическом режиме препарат не оказал значимого влияния на продолжительность жизни облученных мышей (табл. 3). Исследуемый препарат не оказывал влияния на продолжительность жизни мышей, подвергнутых облучению в дозах 6,0-8,5 Гр.
Выводы
1. Дикарбамин в дозе 15000 мкг/кг в различных режимах внутрибрю-шинного и перорального введения не влиял на ЬБ50/45 облученных в дозах 5,0-8,5 Гр мышей.
2. Дикарбамин в дозе 15000 мкг/кг в различных режимах внутрибрю-шинного и перорального введения статистически значимо снижал ЬБі6/45 облученных в дозах 5,0—8,5 Гр мышей.
3. Дикарбамин в дозе 15000 мкг/кг статистически значимо увеличивал продолжительность жизни животных, подвергнутых облучению в дозе 5 Гр.
Список литературы
1. Яр моненко, С. П. Лучевая терапия злокачественных опухолей : руководство для врачей / С. П. Ярмоненко, А. А. Вайнсон. - М. : Медицина, 1996. - 464 с.
2. Линденбратен, Л. Д. Медицинская радиология / Л. Д. Линденбратен, И. П. Королюк. - 2-е. изд. - М. : Медицина, 2000. - 672 с.
3. Белоусов, А. В. Влияние магнитного поля на пространственное распределение дозы при облучении пучками фотонов и электронов / А. В. Белоусов, С. В. Грязнов, А. Б. Плотников [и др.] // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2004. - Т. 49. - № 2. - С. 73-80.
4. Костромина, К. Н. Методика сочетанной лучевой терапии распространенных форм рака шейки матки в условиях химической полирадиомодификации / К. Н. Костромина, Е. Л. Разумова, Н. В. Коротких [и др.] // Современная онкология. - 2004. - Т. 6. - № 2. - С. 61-62.
Моисеева Инесса Яковлевна доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой общей и клинической фармакологии, Медицинский институт, Пензенский государственный университет
E-mail: medsekr@pnzgu.ru
Зиновьев Александр Иванович врач радиологического отделения, Пензенский областной онкологический диспансер
E-mail: medsekr@pnzgu.ru
Мозерова Ирина Васильевна врач-химиотерапевт, Пензенский областной онкологический диспансер
E-mail: medsekr@pnzgu.ru
Филимонов Сергей Александрович
студент, Медицинский институт, Пензенский государственный университет
E-mail: medsekr@pnzgu.ru
Moiseeva Inessa Yakovlevna Doctor of medical sciences, professor, head of sub-department of general and clinical pharmacology,
Medical institute, Penza State University
Zinovyev Alexander Ivanovich Radiologist, Penza regional oncologic dispensary
Mozerova Irina Vasilyevna Chemotherapist, Penza regional oncologic dispensary
Filimonov Sergey Alexandrovich Student, Medical institute,
Penza State University
УДК 615.076.9+612.014.482 Моисеева, И. Я.
Влияние дикарбамина на выживаемость и продолжительность жизни облученных мышей / И. Я. Моисеева, А. И. Зиновьев, И. В. Мозеро-ва, С. А. Филимонов // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2009. - № 1 (9). - С. 33-40.
