CC BY
53
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ХИМИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ И ФАРМАКОТЕРАПИЯ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018
Бабаков В.Н., Роговская Н.Ю., Курдюков И.Д., Бельтюков П.П.,
Дулов С.А., Радилов А.С.
ВЛИЯНИЕ БЕНЗ(А)ПИРЕНА И ЭНДОГЕННОГО АГОНИСТА
АРИЛ-ГИДРОКАРБОНОВОГО РЕЦЕПТОРА FICZ НА АКТИВАЦИЮ ТРАНСКРИПЦИОННОГО ФАКТОРА NF-kB И ЦИТОКИНОВЫЙ СЕКРЕТОМ В КЛЕТКАХ ГЕПАТОМЫ ЧЕЛОВЕКА ЛИНИИ HepaRG
ФГУП «НИИ гигиены, профпатологии и экологии человека» ФМБА России,
188663, г. Санкт-Петербург
Оценивали влияние агониста арил-гидрокарбонового рецептора (FICZ) при токсическом действии бенз(а)пирена в клетках гепатомы человека линии HepaRG. 1C50 для бенз(а)пирена для этой клеточной линии определён в 7,4 мкМ, смесь 1 нМ F1CZ и такой же серии разведений бенз(а)пирена увеличивает 1C50 до 15 мкМ. F1CZ усиливает активацию lKK-комплекса - регулятора сигнального пути транскрипционного фактора NF-kappaB, вызванную бенз(а)пиреном, но приводит к снижению индуцированной БП-секреции 1L-6 и 1L-12 в кондиционную среду. Обсуждается возможный механизм цитопротекторного действия агонистов арил-гидрокарбонового рецептора при токсическом действии полиароматических углеводородов.
Ключевые слова: полиароматические углеводороды; бенз(а)пирен; арил-гидрокарбоно-вый рецептор; HepaRG; NF-kappaB.
Для цитирования: Бабаков В.Н., Роговская Н.Ю., Курдюков И.Д., Бельтюков П.П., Дулов С.А., Радилов А.С. Влияние бенз(а)пирена и эндогенного агониста арил-гидрокарбонового рецептора FICZ на активацию транскрипционного фактора NF-kB и цитокиновый секретом в клетках гепатомы человека линии HepaRG. Медицина экстремальны ситуаций. 2018. 20 (3): 432-438.
Для корреспонденции: Бабаков Владимир Николаевич, канд. биол. наук, ФГУП «НИИ ГПЭЧ» ФМБА России, 188663, г. Санкт-Петербург. E-mail: babakov@rihophe.ru
Babakov V.N., Rogovskaya N.Yu., Kurdyukov I.D., Beltyukov P.P., Dulov S.A., Radilov A.S.
THE EFFECT OF BENZO (A) PYRENE AND THE ENDOGENOUS AGONIST OF THE ARYL
HYDROCARBON RECEPTOR FICZ ON THE ACTIVATION OF THE TRANSCRIPTION FACTOR NF-kB AND THE CYTOKINE SECRETION IN HUMAN HEPATOMA HepaRG CELLS
Research Institute of Human Hygiene, Occupational Pathology, and Ecology, Saint Petersburg, 188663, Russian Federation
The effects of 6-formylindolo[3,2-b]carbazole (FICZ), the aryl-hydrocarbon receptor agonist on the toxic effects of benz(a)pyrene in HepaRG human hepatoma cells were evaluated. The 1C50 for benzo(a) pyrene for this cell line is defined at 7.4 fiM., a mixture of 1 nM FICZ and the same dilution series of benzo (a) pyrene increases the 1C50 to 15 yM. FICZ enhances the activation of IKK complex - a regulator of the signal pathway of the transcription factor NF-kappaB, caused by benzo(a)pyrene, but leads to a decrease in benzo(a)pyrene-induced secretion of1L-6 and 1L-12 into conditioned medium. A possible
MEDICAL AND BIOLOGICAL ASSURANCE OF THE CHEMICAL SAFETY OF THE RUSSIAN FEDERATION
mechanism of the cytoprotective effect of the aryl-hydrocarbon receptor agonists upon the toxic action of polyaromatic hydrocarbons is discussed/
Keywords: polyaromatic hydrocarbons; benzo (a) pyrene; aryl-hydrocarbon receptor; HepaRG; NF-kappaB.
For citation: Babakov V.N., Rogovskaya N.Yu., Kurdyukov I.D., Beltyukov P.P., Dulov S.A., Radilov A.S. The effect of benzo (a) pyrene and the endogenous agonist of the aryl hydrocarbon receptor FICZ on the activation of the transcription factor NF-kB and the cytokine secretion in human hepatoma HepaRG cells. Meditsina ekstremal'nykh situatsiy (Medicine of Extreme Situations) 2018; 20(3): 432-438. (In Russ.).
For correspondence: Vladimir N. Babakov, Ph.D., Leading Researcher, Research Institute of Human Hygiene, Occupational Pathology, and Ecology of the Federal Medical And Biological Agency of Russia, St. Petersburg, 188663, Russian Federation. Research Institute of Human Hygiene, Occupational Pathology, and Ecology of the Federal Medical And Biological Agency of Russia, St. Petersburg, 188663, Russian Federation. E-mail: babakov@rihophe.ru
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest Acknowledgments. The study had no sponsorship. Received 01 June 2018 Accepted 19 September 2018
Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) являются опасными стойкими антропогенными загрязнителями объектов окружающей среды, обладают канцерогенным, мутагенным и тератогенным действием [1, 2]. Бенз(а)пирен (БП) - один из наиболее распространённых ПАУ, образующийся при горении органического сырья, его содержание в объектах окружающей среды нормируется ПДК.
Изучение механизмов токсического действия БП и других ПАУ остаётся актуальной задачей из-за очень широкого их распространения в объектах окружающей среды. Для проявления токсических свойств БП требуется пройти метаболическую активацию с помощью ферментной системы цитохромов Р450, в основном ферментов семейства CYP1 [3], из химически инертного БП образуются химически активные диолэпоксиды БП, которые могут взаимодействовать с белками и нуклеиновыми кислотами клетки. Уровень ДНК-аддуктов БП прямо коррелирует с риском развития злокачественных опухолей [4]. Липофильные ПАУ легко проникают в клетку, где могут взаимодействовать с лиганд-активируемым транскрипционным фактором - арил-гидрокарбоновым рецептором [5]. Арил-гидрокарбоновый рецептор (AhR) является одной из основных мишеней токсического действия ПАУ Например, у мышей, нокаутированных по гену AhR, отсутствуют канцерогенные эффекты БП [6]. В число лигандов AhR входят ПАУ, диоксины, галогенированные
углеводороды и ряд эндогенных соединений, таких как кинуренин, билирубин, простаглан-дины [7].
БП способен активировать провоспали-тельный транскрипционный фактор NF-kB, контролирующий экспрессию цитокинов [8]. У ряда провоспалительных цитокинов, таких как IL-6 и IL-8, увеличивается уровень экспрессии при действии БП. NF-kB и AhR, как индуцибельные транскрипционные факторы, ассоциированы через внутриклеточные сигнальные системы и могут проявлять функциональное взаимодействие [9, 10]. Например, RelA/p65 субъединица NF-kB и AhR кооперативно трансактивируют промотор протоонко-гена c-Myc и стимулируют пролиферацию и туморогенность клеток млекопитающих [11]. В клетках COS AhR подавляет активность NF-kB [9]. Различия в эффектах взаимодействия этих транскрипционных факторов могут объясняться различными клеточными линиями и различными последовательностями в промоторах / энхансерах репортёрных генов.
Цель работы - оценка влияния высокоаффинного эндогенного агониста AhR - непептидного димера триптофана (5,11-дигидроиндоло[3,2-Ь] карбазол-6-карбоксальдегид, FICZ, Kd = 70 пМ) на базовую токсичность БП и активацию транскрипционного фактора NF-kB в клетках гепато-мы человека линии HepaRG. Клеточная линия HepaRG в настоящее время является единственной доступной иммортализованной линией,
433
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ХИМИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
экспрессирующей цитохромы P450 на уровне, сопоставимом с экспрессией этого же типа ферментов в гепатоцитах человека [12]. Оценивали активацию ключевых внутриклеточных маркёров сигнального пути NF-kB, изменения в составе цитокинового секретома и базовой цито-токсичности при действии БП и при совместном действии БП и FICZ.
Материал и методы
Клетки линии HepaRG (Gibco) культивировали во флаконах в среде Вильямса Е с добавлением 10% эмбриональной сыворотки крупного рогатого скота, средовых добавок инсулина и гидрокортизона, антибиотиков стрептомицина-пенициллина при 37°С в СО2-инкубаторе в атмосфере 5% СО2.
Для определения интегральной цитотоксично-сти с помощью оборудования xCelligence RTCA, 10 тыс. клеток вносили в лунку специализированного планшета, позволяющего определять клеточный индекс в режиме реального времени, и культивировали в полной среде Вильямса. На следующий день после пассажа добавляли в среду различные концентрации БП и FICZ. Мониторинг клеточного индекса проводили в течение трёх дней после добавления токсиканта.
Для получения данных по определению активированных молекулярных маркёров сигнального пути NF-kB, клетки культивировали в 24-луночных планшетах, промывали на следующий день после пассажа, добавляли среду, содержащую БП и FICZ в различных концентрациях или активатор NF-kB - липополисаха-рид (ЛПС) из S. typhosa и инкубировали 72 ч. Маркёры сигнального пути были проанализированы в клеточных лизатах с использованием многопараметрической иммунофлуоресцент-ной технологии Luminex xMAP.
Для получения кондиционных сред клетки высевали в 24-луночные планшеты в количестве 500 тыс./лунку, культивировали в полной среде, на следующий день клетки промывали раствором Хенкса и добавляли в лунку 1 мл полной среды, содержащей 10 мкМ БП, 1 нМ FICZ, смесь 10 мкМ БП и 1 нМ FICZ, 1 мкг/ мл ЛПС. Клетки инкубировали 4 дня с ежедневным отбором 100 мкл среды. Концентрации 48 цитокинов, хемокинов и факторов роста
в кондиционных средах были определены с использованием многопараметрической имму-нофлуоресцентной технологии Luminex xMAP (Bio-Plex 200, Bio-Rad) и наборов Bio-Plex Pro Human Cytokine 27-plex и 21-plex (Bio-Rad).
Результаты и обсуждение
Одним из базовых способов интегральной оценки биологической активности различных соединений является оценка пролиферации и темпов роста популяции, а также цитотоксич-ности клеток на фоне действия тех или иных соединений. С помощью измерения электрического импеданса (полного сопротивления) поверхности клеток можно в реальном времени интегрально, с использованием клеточного индекса, оценивать целый ряд показателей - скорость роста и пролиферации культуры, степень адгезии и распластывания на подложке, активацию рецепторов и т. п. Для оценки импендан-са монослоя адгезионной культуры в реальном времени используют планшеты с встроенными электродами на поверхности прикрепления клеток.
При действии БП в диапазоне концентраций 0,5-50 мкМ наблюдается дозозависимое снижение клеточного индекса. IC50 определён на уровне 7,4 мкМ (рис. 1). Добавление 1 нМ FICZ к такой же серии разведений БП приводит к увеличению IC50 практически в 2 раза - до 15 мкМ. На рис. 1 представлен график нормализованного клеточного индекса от времени при действии на клетки HepaRG 10 мкМ БП, 1 нМ FICZ и их смеси. Уровень усреднённого клеточного индекса смеси БП и FICZ ниже клеточного индекса при действии только FICZ, но выше, чем при действии БП.
При оценке активации транскрипционного фактора NF-kB использовали набор для определения внутриклеточных маркёров активации сигнального пути NF-kB. В норме транскрипционный фактор NF-kB в неактивном состоянии находится в форме гетеродимера субъединиц p65 (RelA) и p50 в цитоплазме в комплексе с ингибиторной субъединицей IKB-a. Ингибитор-ная субъединица при действии активаторов NF-kB, например, при активации рецептора TNFR1 фактором некроза опухолей, фосфорилируется IKK- комплексом и деградирует в протеасомах.
MEDICAL AND BIOLOGICAL ASSURANCE OF THE CHEMICAL SAFETY OF THE RUSSIAN FEDERATION
-6 -5,5
ig[C], m
10 20 30 ' 40 ' 50 ' 60 ' 70 ' 80 ' 90 100 Время, ч
■— Бенз(а)пирен, 10мкМ •— Бенз(а)пирен, 10мкМ + FICZ, 1 нМ ^ FICZ, 1 нМ
б
Рис. 1. График зависимости нормализованного клеточного индекса от логарифма концентрации БП на клетки линии HepaRG (а) и график зависимости нормализованного клеточного индекса от времени при действии на клетки 10 мкМ БП, 1 нМ FICZ и их смеси (б).
а
Активный димер затем мигрирует в ядро, где регулирует экспрессию ряда генов, в том числе и генов цитокинов [13].
Можно отметить долговременную активацию (фосфорилирование Ser177 / Ser181) IKK a/b- комплекса при действии БП и при совместном действии БП и FICZ, а действие рецептор-ного активатора NF-kB - ЛПС через 72 ч уже не отличается от контроля. При этом, уровень активации IKK-комплекса был выше у смеси БП и FICZ, чем у одного БП. Действие БП, а также совместное действие БП и FICZ, приводит к снижению уровня экспрессии рецептора к фактору некроза опухолей (TNFR1) - одного из основных рецепторов сигнального пути NF-kB (рис. 2). Другие проанализированные элементы сигнального каскада статистически значимо не менялись при действии БП и FICZ, можно отметить повышенный уровень p65 субъединицы NF-kB, фосфорилированной по Ser536, при действии ЛПС. Имеются данные, что БП инги-бирует активацию NF-kB на раннем этапе добавления, но активирует в более позднее время (6-72 ч) путём активации IKK-комплекса [14].
Генными мишенями транскрипционного фактора NF-kB являются гены цитокинов, поэтому оценили уровень секреции 48 цитокинов
в кондиционную среду клеток HepaRG при действии бенз(а)пирена, FICZ, смеси БП и FICZ и липополисахарида из S. typhosa. Положительный контроль (липополисахарид) через активацию TLR- рецептора и его сигнального пути NF-kB повышал секрецию провоспалительных цитокинов в 5-10 раз. В клетках гепатомы значительно увеличивалась секреция основных маркёров бактериального сепсиса - цитокинов IL-6, IL-8, хемокинов MCP1 (MCAF), IP-10, RANTES, GROa, колонийстимулирующих факторов G-CSF, GM-CSF. Бенз(а)пирен повышал уровень секреции ряда провоспали-тельных цитокинов в кондиционную среду, но уровень секреции был существенно меньше, чем при действии ЛПС. При действии на клетки БП повышалась секреция IL-6, IL-9, IL-10, IL-12 (p70, p40), IL-15, факторов роста G-CSF, GM-CSF, HGF, VEGF, MIF, LIF, RANTES, CSF, MIPla. Рост секреции регуляторных белков был 2-3-кратным по сравнению с контролем. Для ряда цитокинов была отмечена разнонаправленная динамика секреции по сравнению с ЛПС, например, ЛПС не активирует секрецию IL-12 и VEGF (рис. 3).
При действии на клетки БП отмечается подавление секреции по сравнению с контролем
435
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ХИМИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
5 1000-
I
ф ^
о ф
Œ
о >
с;
800-
600-
400-
IKK a/b
Контроль БП БП+FICZ ЛПС
ф
н
ф ^
о ф
р
о
>
л
250 200 150100 50 0
Контроль БП БП+FICZ ЛПС б
Рис. 2. Уровень фосфорилирования IKK комплекса (а) и содержания рецептора фактора некроза опухолей (TNFR1) через 72 ч при действии БП, смеси БП и FICZ и липополисахарида из S. typhosa (б).
* -p < 0,05 (ANOVA).
а
таких регуляторных белков, как GROa, M-CSF и SCGFb. Агонист арил-гидрокарбонового рецептора статистически значимо снижает секрецию IL-6 и IL-12, вызванную БП, но на большую часть повышенной секреции цитокинов, вызванной БП, влияния не оказывает. Это соединение самостоятельно также может незначительно повышать секрецию ряда цитокинов. Основные варианты изменений секреции цитокинов при действии БП, FICZ, смеси БП и FICZ и липополисахарида из S. typhosa приведены на рис. 3.
После связывания с лигандом AhR диме-ризуется с белком - ядерным транслокатором (ARNT, также известным как фактор, индуцируемый гипоксией, HIF1P), обеспечивающим транспорт комплекса в клеточное ядро. Комплекс лиганд-AHR-ARNT связывается с DRE последовательностями (dioxin response elements) и активирует множество генов-мишеней (ряда генов 1-й и 2-й фазы биотрансформации ксенобиотиков). Мыши, нокаутированные по белку ARNT, оказываются устойчивы к канцерогенезу, вызванному БП [15].
Имеются данные о взаимодействии RelB субъединицы NF-kB c ARNT в неклассическом сигнальном пути AhR [16]. Сигнальный путь NF-kB является прямым активатором AhR, а димер RelA/p50 NF-kB прямо взаимодействует с промотором гена AhR при использовании классического активатора NF-kB - липополисахарида [17]. В настоящей работе использовали ЛПС как положительный контроль - / -активатор
транскрипционного фактора NF-kB. Однако мыши, нокаутные по гену AhR, гиперчувствитель-ны к липополисахарид-индуцированному септическому шоку. А у мышей дикого типа отмечена частичная выживаемость при сублетальном септическом шоке при действии лиганда AhR -3-метилхолантрена [8]. Согласно данным определения регуляторных комплексов при иммуно-преципитации, AhR и p65 субъединица NF-kB взаимодействуют, это взаимодействие усиливается в присутствии БП и разрушается в присутствии активаторов NF-kB [18]. Согласно ранее предложенному механизму взаимодействия, часть AhR может находиться в комплексе с NF-kB и ингибиторной субъединицей 1кВ-а, взаимодействие может осуществляться через PAS-домен, который также имеется у других белков семейства IkB - c-Rel и RelB. При активации БП AhR может приобретать активность лиганд-за-висимой Е3 убиквитинлигазы и активировать IKK-комплекс, приводя к активации NF-kB. Сигнальный путь NF-kB участвует в активации генов, контролирующих функции иммунной системы, факторов роста, пролиферации, воспаления и т. д. В нашей работе активация усиливается IKK смесью БП и FICZ (по сравнению с активацией одним БП). Другая часть AhR, не связанная с NF-kB, при взаимодействии с лигандом может транспортироваться в ядро и активировать экспрессию генов-мишеней. В присутствии активаторов NF-kB (например, ЛПС), IKK-комплекс активируется очень быстро, что приводит к де-
MEDICAL AND BIOLOGICAL ASSURANCE OF THE CHEMICAL SAFETY OF THE RUSSIAN FEDERATION
ra i
о
400-
ra i=
Œ
I CD J I О
35, 30 25 20 15 10 5
IL-6
Контроль БП БП+FICZ FICZ ЛПС
ra i
о
je
ra i= р
т н
CD j
н о К
80-
60-
40-
20-
0
IL-12 *
Контроль БП БП+FICZ FICZ ЛПС
ra
н
о
je
ra i= р
т н
cd j
н о К
16001 1400 1200 1000 800 600 400 200 0
VEGF
Контроль БП БП+FICZ FICZ ЛПС
£ 100-1
о
н £
н о К
80
* i 60 s i?
ra i=
40
20
0
MIF
Контроль БП БП+FICZ FICZ ЛПС
ra
н
о
8000
6000
4000
Jl:
ra i= р
т
н £
н о К
350 300 250 200 150 100 50 0
GROa
Контроль БП БП+FICZ FICZ ЛПС
ra
н
о
je
ra i= р
т н
cd J н о К
18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 -2
RANTES
Контроль БП БП+FICZ FICZ ЛПС
Рис. 3. Ящичная диаграмма (среднее, 25/75 перцентиль) уровней секреции цитокинов в кондиционную среду при действии БП, смеси БП и FICZ и липополисахарида из S. typhosa. * — p < 0,05 (ANOVA).
градации IkB и разрушению комплекса AhR-NF-kB. Возможно, что дополнительная активация IKK-комплекса FICZ, приводит к разобщению сигнальных путей AhR и NF-kB. Конкуренция БП и FICZ за связывание с AhR, может также приводить к снижению вероятности попадания БП и его токсичных метаболитов в ядро.
Заключение
Эндогенный агонист арил-гидрокарбонового рецептора FICZ проявляет цитопротекторный эффект при токсическом действии бенз(а)пи-рена. IC50 бенз(а)пирена для клеточной линии HepaRG определён в 7,4 мкМ, смесь 1 нМ FICZ и такой же серии разведений бенз(а)пирена уве-
437
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ХИМИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
личивает IC50 до 15 мкМ. FICZ через 72 ч увеличивает активацию IKK-комплекса - регулятора транскрипционного фактора NF-kB, вызванную БП, а также влияет на снижение секреции некоторых цитокинов - белковых продуктов генов, контролируемых NF-kB. Эти данные дают основание предполагать, что FICZ может конкурировать за рецептор с полиароматическими углеводородами и, соответственно, за транспорт комплекса лиганд-рецепторов в ядро (разница в эффективных концентрациях между БП и FICZ составляет 4 порядка), где метаболически активированные ПАУ проявляют своё генотокси-ческое и мутагенное действие. Таким образом, высокоаффинные агонисты AhR могут проявлять цитопротекторное влияние при действии ПАУ и, вероятно, других токсичных лигандов AhR. Целесообразно в дальнейшем проверить цитопротекторный эффект агонистов AhR по влиянию на активацию внутриядерной системы репарации ДНК как маркёров генотоксического действия ПАУ.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
(п. п. 1-7, 9-18 см. в REFERENCES)
8. Волков М.С., Кобляков В.А. Активация транскрипционного фактора NF-kB в клетках гепатом под действием канцерогенных полициклических ароматических углеводородов. Цитология. 2011; 53(5): 418-22.
REFERENCES
1. Moffat I., Chepelev N., Labib S. et al. Comparison of toxicogenomics and traditional approaches to inform mode of action and points of departure in human health risk assessment of benzo[a]pyrene in drinking water. Crit. Rev. Toxicol. 2015; 45(1): 1-43.
2. Vogel C.F.A., Haarmann-Stemmann T. The aryl hydrocarbon receptor repressor - More than a simple feedback inhibitor of AhR signaling: Clues for its role in inflammation and cancer. Curr. Opin. Toxicol. 2017; 2: 109-19.
3. Uppstad H., 0vreb0 S., Haugen A., Mollerup S. Importance of CYP1A1 and CYP1B1 in bioactivation of benzo[a]pyrene in human lung cell lines. Toxicol. Lett. 2010; 192(2): 221-8.
4. Veglia F., Loft S., Matullo G. et al. Genair-EPIC Investigators. DNA adducts and cancer risk in prospective stud-
ies: a pooled analysis and a meta-analysis. Carcinogenesis. 2008; 29(5): 932-6.
5. Safe S., Lee S.O., Jin U.H. Role of the arylhydrocarbon receptor in carcinogenesis and potential as a drug target. Toxicol. Sci. 2013; 135: 1-16.
6. Shimizu Y., Nakatsuru Y., Ichinose M. et al. Benzo[a] pyrene carcinogenicity is lost in mice lacking the aryl hydrocarbon receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000; 97(2): 779-82.
7. Nguyen L.P., Bradfield C.A. The Search for Endogenous Activators of the Aryl Hydrocarbon Receptor. Chem. Res. Toxicol. 2008; 21(1): 102-16.
8. Volkov M.S., Kobliakov V.A. Activation of transcription factor NF-kappaB by carcinogenic polycyclic aromatic hydricarbons. Tsitologiya. 2011; 53(5): 418-22. (In Russian).
9. Tian Y., Ke S., Denison M.S., et al. Ah receptor and NF-kappa B interactions, a potential mechanism for dioxin toxicity. J. Biol. Chem. 1999; 274: 510-5.
10. Tian Y., Rabson A.B., Gallo M.A. Ah receptor and NF-kB interactions: mechanisms and physiological implications. Chem. Biol. Interact. 2002; 141(1-2): 97-115.
11. Kim E.W., Gazourian L., Quadri S.A. et al. The RelA NF-kappaB subunit and the arylhydrocarbon receptor (AhR) cooperate to transactivate the c-myc promoter in mammary cells. Oncogene. 2000; 19: 5498-506.
12. Lübberstedt M., Müller-Vieira U., Mayer M. et al. Hepa-RG human hepatic cell line utility as a surrogate for primary human hepatocytes in drug metabolism assessment in vitro. J. Pharmacol. Toxicol. Methods. 2011; 63(1): 59-68.
13. Puga A., Ma C., Marlowe J.L. The aryl hydrocarbon receptor cross-talks with multiple signal transduction pathways. Biochem. Pharmacol. 2009; 77(4): 713-22.
14. Vogel C.F., Matsumura F.A. New cross-talk between the arylhydrocarbon receptor and RelB, a member of the NF-kappaB family. Biochem. Pharmacol. 2009; 77: 734-45.
15. Shi S., Yoon D.Y., Hodge-Bell K.C. et al. The aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator (Arnt) is required for tumor initiation bybenzo[a]pyrene. Carcinogenesis. 2009; 30: 1957-61.
16. Vogel C.F., Khan E.M., Leung P.S. et al. Cross-talk between aryl hydrocarbon receptor and the inflammatory response: a role for nuclear factor-kappa B. J. Biol. Chem. 2014; 289: 1866-75.
17. Sekine H., Mimura J., Oshima M., et al. Hypersensitivity of arylhydrocarbon receptor-deficient mice to lipopoly-saccharide-induced septic shock. Mol. Cell. Biol. 2009; 29: 6391-400.
18. Voronov I., Li K., Tenenbaum H.C., Manolson M.F. Benzo[a]pyrene inhibits osteoclastogenesis by affecting RANKL-induced activation of NF-kB. Biochem. Pharmacol. 2008; 75(10): 2034-44.
Поступила 01 июня 2018 Принята в печать 19 сентября 2018
