CC BY
46
УДК 615.2:616.12-008.334
ВЛИЯНИЕ БЕМИТИЛА И ЭТОМЕРЗОЛА НА ТОНУС РЕЗИСТИВНЫХ
И ЕМКОСТНЫХ СОСУДОВ
© Пашин Е.Н.
Кафедра фармакологии Курского государственного медицинского университета, Курск
E-mail: PashinEN @.kursksmu. net
При внутрикоронарном введении в опытах на собаках бемитила (0,5, 1 и 1,5 мг) и этомерзола (0,5, 0,75 и 1 мг) дозозависимо увеличивали средний коронарный кровоток и снижали среднее сопротивление коронарного русла (коро-наролитическую активность препаратов оценивали по степени исчерпания расширительного резерва). При этом беми-тил и этомерзол не влияли на структуру фазного коронарного кровотока, равномерно увеличивая систолическую и диастолическую фракции. В опытах на изолированных коронарных артериях собак и воротных венах крыс бемитил и этомерзол приводили к уменьшению контрактуры деполяризованных калия хлоридом (20 мМ) сегментов коронарных артерий и уменьшали механическую активность вен. В период острой окклюзии коронарной артерии у собак бемитил (10 и 20 мг/кг) и этомерзол (5 и 10 мг/кг) увеличивали ретроградный приток в зону ишемии и венозный отток из зоны ишемии. Под влиянием препаратов прирост уровня коллатерального коронарного кровотока превосходил прирост системного артериального давления.
Ключевые слова: бемитил, этомерзол, коронарный кровоток, тонус артерий и вен.
THE EFFECT OF BEMITHYL AND ETHOMERSOL ON THE TONE OF RESISTIVE
AND CAPACITIVE VESSELS Pashin E.N.
Pharmacology Department of Kursk State Medical University, Kursk
The intracoronary administration of bemithyl (0.5, 1 and 1.5 mg) and ethomersol in experiments with dogs (0.5, 0.75 and 1 mg) dose-dependently increased the average coronary blood flow and decreased the average resistance of the coronary bed (the influence of drugs on the tone of coronary arteries was assessed by the degree of exhaustion of the reserve expansion). In this case, bemithyl and ethomersol did not affect the phase structure of coronary blood flow, uniformly increasing the systolic and diastolic fraction. In experiments with the isolated coronary arteries of dogs and portal veins of rats bemithyl and ethomersol led to decreasing in the contractures of the coronary arteries segments depolarized by potassium chloride (20 mM) and reducing the mechanical activity of the veins. During the period of acute coronary artery occlusion in dogs bemithyl (10 and 20 mg/kg) and ethomersol (5 and 10 mg/kg) increased the retrograde flow in the ischemic zone and venous drainage from the ischemic area. Under the influence of drugs the increment in the collateral coronary circulation level exceeds the increment of the blood pressure.
Keywords: bemithyl, ethomersol, coronary blood flow, the tone of the arteries and veins.
минал-натрий, 40 мг/кг внутрибрюшинно) по методу, разработанному на кафедре фармакологии КГМУ [5], по следующей схеме: СК — РГ — СК — СК1 — СК — РГ — СК — СК2 — СК — РГ — СК —— СК3 где СК —стационарный коронарный кровоток, РГ - коронарный кровоток на пике реактивной гиперемии, СК1-3 - коронарный кровоток при внутрикоронарном введении исследуемого вещества в различных дозах. Бемитил вводили внутрикоронарно в дозах 0,5, 1,0 и 1,5, а и этомерзол - в дозах 0,5, 0,75 и 1,0 мг. Коронаролити-ческую активность бемитила и этомерзола определяли по степени исчерпания расширительного резерва.
Изучение коллатерального коронарного кровообращения проводили на беспородных наркотизированных собаках (40 мг/кг внутрибрюшинно) по методу, описанному В.В. Пичугиным [8]. Коллатеральный коронарный кровоток (ККК), венозный отток (ВО) из зоны ишемии, левожелу-
При поиске новых средств для терапии ИБС немаловажным является изучение их влияния на фазный и коллатеральный коронарный кровоток, тонус резистивных и емкостных сосудов [1, 2, 3,
4].
Одним из классов средств, перспективных в плане протекции ишемизированного миокарда, являются производные бензимидазола бемитил и этомерзол [7].
В связи с изложенным нами изучено влияние бемитила и этомерзола на объемную скорость коронарного кровотока с учетом расширительного резерва коронарного русла, структуру фазного коронарного кровотока, тонус изолированных сегментов коронарных артерий и механическую активность изолированной воротной вены.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Регистрацию фазного коронарного кровотока проводили на наркотизированных собаках (эта-
дочковое давление (ЛЖД) и артериальное давление (АД) регистрировали в исходе и через 5, 15, 30, 45, 60 мин после окклюзии коронарной артерии. Для суждения о зависимости коллатерального коронарного кровотока от изменений артериального давления использовали коэффициент К -отношение сдвигов этих параметров, выраженных в процентах их исходного уровня. Бемитил (10 и 20 мг/кг) и этомерзол (5 и 10 мг/кг) вводили в бедренную вену через 5 мин после лигирования коронарной артерии.
Исследование прямого влияния бемитила и этомерзола на тонус сосудов проводили на изолированных левой коронарной артерии собак (огибающей и нисходящей ветвях) диаметром 1 -2 мм и воротной вене крыс длиной до 10 мм. При инкубации сосудов в растворе Кребса-Хензелейта из коронарной артерии нарезали сегменты под углом 45 градусов шириной 2-2,5 мм, а из воротной вены формировали кольцеобразный препарат. Затем их помещали в термостатирующую камеру (35оС) с питающим раствором и подвергали исходному натяжению 7-15 мН. Контрактуру коронарных сосудов вызывали увеличением внеклеточной концентрации ионов калия до 20 мМ [6], что обеспечивало потенциалзависимый вход Са. На пике контрактуры заменяли гиперкалиевый перфузионный раствор без препаратов на гипер-калиевый раствор с исследуемым препаратом. Механическую активность сегментов коронарной артерии и воротной вены регистрировали с по-
мощью механотронного преобразователя 6MX1C на потенциометре KC^4. Действие бемитила и этомерзола изучали в концентрациях 0,01 и
0,1 мМ.
PЕЗУЛЬТАТЫ ИтеЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБCУЖДЕНИЕ
^к следует из табл. 1, бемитил при внутри-коронарном введении наркотизированным собакам в дозах 0,З, 1,0 и 1,З мг вызывал дозозависимую коронародилатацию. Максимальное увеличение среднего коронарного кровотока наблюдалось при введении препарата в дозе 1,З мг, когда этот параметр возрастал с 20,9±1,3 до 29,7±1,4 мл/мин ^<0,0З). Исчерпание расширительного резерва при этом составило З9,9±2,7%. О стимуляции коронарного кровотока под влиянием бемитила свидетельствует также снижение среднего сопротивления коронарных сосудов (табл. 1).
Этомерзол несколько превосходил по корона-ролитической активности бемитил, так как вызывал расширение коронарных артерий в меньших дозах (0,З-1,0 мг внутрикоронарно). Наиболее выраженное положительное действие на кровоснабжение миокарда этомерзол оказывал в дозе 1,0 мкг. После введения этомерзола (1 мкг) наблюдалось повышение среднего коронарного кровотока (19,8±1,1 до 32,8±2,2 мл/мин, P<0^) и падение среднего сопротивления коронарного
Таблица 1
Влияние бемитила и этомерзола на кровоснабжение миокарда при внутрикоронарном введении наркотизированным собакам (M±m)
Препараты Дозы, мг Жср, мл/мин Rср, мм рт. ст./(мл/мин) Исчерпание PP по KKср, % Исчерпание PP по Rср, %
Бемитил G,3 26¿±l,3* 4,6±0,l* 33,2±l¿ 36,З±2,З
21,3±1,4 З,З±0,2
Бемитил i,G 28,1±1,9* 4,l±0,2* 48,2±2,1 З4,6±2,7
20,4±1,4 З,4±0,2
Бемитил і,з 29,7±1,4* 3,9±0,2* З9,9±2,7 64,l±3^
20,9±1,3 З,4±0,2
Этомерзол G,3 25,1±1,5* 4,7±0,l* 28,4±1,8 32,4±2,8
20,8±1,3 З,З±0,2
Этомерзол G,73 29,9±2,3* 4,2±0,2* З6,8±2,9 60,4±3,3
20,8±1,4 З,З±0,2
Этомерзол i,G 32,8±2,2* 4,0±0,2* 68,6±3,1 74,1±3,4
19),^=t=]_,l З,6±0,2
Примечание: 1. ККср - средний коронарный кровоток, Rср - среднее сопротивление коронарного русла, РР - расширительный резерв. 2. В числителе значение показателей после введения препаратов, в знаменателе до введения. Индексом * отмечены значения при Р<0,05 в сравнении с исходом.
русла (с З,6±0,2 до 4,0±0,2 мм рт. ст./(мл/мин), P<0^). При этом максимальное исчерпание расширительного резерва венечного русла составило 68,6±3,1% (табл. 1).
Во всех экспериментах при внутрикоронарном введении бемитила и этомерзола отсутствовали достоверные изменения показателей кардиогемодинамики (артериального давления, пер-фузионного давления, левожелудочкового давления и dp/dt). Полученные данные об увеличении среднего коронарного кровотока и изменении среднего сопротивления венечного русла под влиянием исследуемых препаратов на фоне неизменной кардиогемодинамики свидетельствуют о непосредственном действии бемитила и этомерзола на тонус коронарных сосудов.
Важное значение имеет изучение влияния лекарственных средств не только на объемную скорость среднего коронарного кровотока, но и на показатели фазного кровотока с учетом расширительного резерва венечного русла [З].
Значительные циклические колебания сопротивления коронарному кровотоку, обусловленные сокращениями сердца, создают существенную особенность венечной гемодинамики - фазность коронарного кровотока, которая заключается в том, что он резко ослабляется в период изометрического напряжения, достигая минимального значения на пике внутрижелудочкового давления, и значительно возрастает в фазу изометрического расслабления. По данным различных авторов, диастолическая фракция коронарного кровотока составляет 80-8З%, а систолическая - i3-2G% [4, 9].
Необходимость изучения влияния изучаемых средств на диастолическую и систолическую фазу коронарного кровотока продиктована неоднородностью кровоснабжения миокарда, потребностью субэндокардиальных и субэпикардиальных слоев в миокарде, градиентом интрамиокардиального напряжения и различной величиной расширительного резерва венечного русла для глубоких и поверхностных слоев миокарда. ^оме того, данные о влиянии на систолическую и диастолическую фракции коронарного кровотока могут служить основой для выявления действия фармакологических средств на различные отделы венечного русла [9].
Бемитил (0,З, 1,0 и 1,З мг внутрикоронарно) и этомерзол (0,З, 0,7З и 1,0 мг) не оказывали существенного влияния на структуру фазного коронарного кровотока: отмечено равномерное дозозависимое увеличение (в сравнении с максимально возможным уровнем) ударного систолического, ударного диастолического, конечнодиастолического и минимального систолического кровотока. Pавномерное увеличение систоличе-
ской и диастолической фракции коронарного кровотока свидетельствует о том, что и бемитил и этомерзол в равной степени оказывает дилатиру-ющее действие на резистивные мелкие субэндо-кардиальные и крупные субэпикардиальные артерии, не вызывают перераспределения коронарного кровотока и обеспечивают улучшение кровоснабжения как эпикардиальных, так и эндокар-диальных слоев миокарда (табл. 2).
Существенное значение в кардиопротектив-ном действии средств, применяемых при острой коронарной недостаточности, имеет их способность улучшать коллатеральное коронарное кровообращение.
Учитывая изложенное, нами на наркотизированных собаках выполнены эксперименты по изучению действия бемитила и этомерзола на ККК путем регистрации объемной скорости ретроградного притока крови в зону ишемии и венозного оттока от ишемизированного миокарда.
В контрольной серии экспериментов объемная скорость ККК на 5-й мин ишемии после коронарной окклюзии составила 1,81±0,35 мл/мин, венозного оттока (ВО) - 1,87±0,24 мл/мин при системном артериальном давлении (САД) 108±4 мм рт. ст. Уровень параметров кровоснабжения зоны ишемии миокарда в течение 60 мин наблюдения снижался синхронно со сдвигами САД при значениях коэффициента К<1.
Как следует из табл. 3, под влиянием бемити-ла в дозе 20 мг/кг отмечается повышение ретроградного притока крови в зону ишемии начиная с 15-й мин наблюдения. Максимум прироста этого показателя, наблюдавшийся на 60-й мин после коронарной окклюзии, составил +8,1±4,4% по сравнению с исходом (Р<0,05).
В эти же интервалы наблюдения зарегистрировано повышение объемной скорости венозного оттока из зоны ишемии в сравнении с контролем (табл. 3). Обращает на себя внимание, что прирост уровня ККК при введении бемитила превосходил прирост САД, на что указывают значения коэффициента К>1 (отношения сдвигов коллатерального коронарного кровотока и артериального давления). Это свидетельствует о том, что беми-тил обладает прямым дилатирующим действием на межартериолярные анастомозы и способствует перераспределению коронарного кровотока в пользу ишемизированного участка миокарда. При этом бемитил (20 мг/кг) профилактирует падение артериального давления в течение 60 мин после окклюзии коронарной артерии. Так, к 60-й мин после лигирования коронарной артерии в опытах с бемитилом системное артериальное давление снижалось на 2,3±4,8% по сравнению с исходом, тогда как в контроле уровень САД снижался на 30,8±4,2% (Р<0,05).
Таблица 2
Влияние бемитила и этомерзола на структуру фазного коронарного кровотока при внутрикоронарном введении наркотизированным собакам (в % от расширительного резерва, М±т)
Препараты Дозы ККудд ККудс ККкд Кс Икд Rс
Бемитил 0,5 30,6±3,2 35,4±4,0 31,3±3,3 39,5±4,1 28,6±2,8 39,4±4,3
Бемитил 1,0 44,4±2,6 51,6±4,1 45,7±3,5 56,0±4,5 42,8±3,2 56,4±5,6
Бемитил 1,5 57,6±2,7 61,5±4,3 55,3±3,5 63,7±4,6 55,7±3,3 65,3±5,2
Этомерзол 0,5 27,4±2,4 29,3±2,6 26,4±3,4 30,4±3,7 27,4±2,7 33,1±3,5
Этомерзол 0,75 54,2±3,2 61,2±3,9 52,3±3,6 62,5±4,7 52,1±3,8 64,7±5,5
Этомерзол 1,0 64,3±3,6 72,2±4,6 62,2±3,8 74,3±4,8 68,1±4,1 78,4±4,7
Примечание: ККудд - ударный диастолический кровоток; ККудс - ударный систолический кровоток; ККкд - конечнодиастолический кровоток; Кс - минимальный систолический кровоток; Ккд - конечно-диастолическое сопротивление; Rс - максимальное систолическое сопротивление.
Таблица 3
Влияние бемитила и этомерзола на коллатеральное коронарное кровообращение (в % от исходного уровня, М±т)
Время после коронарной окклюзии, мин Серия экспери- ментов САД ККК ВО Коэффициент К
I -1,2±3,1 -2,8±3,6* -3,4±5,3 0,98
II -0,7±1,7* -4,1±3,9* -4,9±5,6 0,97
15 III -5,6±2,2 -1,4±3,6* -3,6±5,3 0,98
IV -10,1±2,7 -8,3±3,4 -7,5±4,2 0,97
V -5,1±1,7 -18,4±4,3 -14,7±9,4 0,86
I +0,7±3,9* +0,3±3,7* -4,8±6,2 1,00
II -1,9±3,3* +3,3±3,9* +0,4±5,4* 1,05
30 III +1,6±2,8* +5,5±3,6* +2,3±5,3* 1,04
IV -3,2±3,4* +3,4±4,2* -4,7±6,1 1,06
V -21,2±3,6 -26,8±3,4 -27,3±7,8 0,92
I -2,5±4,6* +2,2±3,8* +0,3±5,8* 1,04
II +3,2±4,7* +6,9±4,1* +6,0±6,3* 1,04
45 III +6,8±4,2* +12,6±4,3* +7,3±5,7* 1,06
IV +7,2±4,6* +18,8±3,9* +7,9±6,2* 1,11
V -26,7±4,5 -31,4±4,2 -32,4±7,5 0,90
I -4,7±4,9* -0,1±4,0* -4,5±5,8* 1,05
II -2,3±4,8* +8,1±4,4* -2,7±5,9* 1,10
60 III +10,5±4,1* +17,5±3,9* +10,9±6,1* 1,06
IV +12,8±4,7* +22,9±4,6* +15,3±6,3* 1,09
V -30,8±4,2 -48,8±4,1 -36,6±7,6 0,78
Примечание: I - бемитил (10 мг/кг), II - бемитил (20 мг/кг), III - этомерзол (5 мг/кг), IV - этомерзол (10 мг/ кг), V - контроль. САД - системное артериальное давление; ККК и ВО - объемные скорости коллатерального кровотока и венозного оттока; К - отношение сдвигов ККК и САД, выраженных в процентах исходного уровня. Индексом * отмечены значения при Р<0,05 в сравнении с контролем.
Бемитил в дозе 10 мг/кг также оказывал положительное действие на коллатеральное коронарное кровообращение, но оно было менее выраженным. Под влиянием препарата на протяжении 60 мин наблюдения уровень ККК стабилизировался на исходных значениях, величина коэффициента К приближалась к 1 (табл. 3). Аналогичную динамику имели и значения ВО.
Этомерзол в дозах 5 и, особенно, 10 мг/кг стимулировал коллатеральное коронарное кровообращение и кровоснабжение ишемизированной зоны миокарда: максимум повышения объемной
скорости коллатерального коронарного кровотока наблюдался на 60-й мин после коронарной окклюзии (табл. 3). Так, при использовании препарата в дозе 5 мг/кг прирост ретроградного притока в зону ишемии составил 17,5±3,9% от исхода, а при введении в дозе 10 мг/кг - 22,9±4,6%. Аналогичное влияние этомерзол (5 и 10 мг/кг) оказывал и на уровень венозного оттока из зоны ишемии (табл. 3). Прирост уровня коллатерального коронарного кровотока превосходил прирост системного артериального давления, о чем свидетельствуют значения коэффициента К, превышающие
1. Обращает на себя внимание, что этомерзол в дозах З и 10 мг/кг предотвращает падение артериального давления к 60-й мин наблюдения, что было характерно для контрольных экспериментов. Напротив, в опытах с введением этомерзола в дозах З и 10 мг/кг уровень CАД был выше исходного соответственно на 10,З±4,1 и 12,8±4,7% (P<0^).
C целью изучения механизма коронарорас-ширяющего действия бемитила и этомерзола нами предпринято исследование их влияния на тонус изолированных сегментов коронарных артерий собак.
Установлено, что бемитил в концентрациях
0,01 и 0,1 приводил к уменьшению величины контрактуры деполяризованных калия хлоридом (20 мМ) сегментов коронарных артерий собак на 39,4±2,2 и З4,3±3,1% (P<0^ в сравнении с исходом). Этомерзол по коронаролитической активности несколько превосходил бемитил, о чем свидетельствует более выраженное расслабление деполяризованных сегментов венечной артерии. В аналогичных концентрациях (0,01 и 0,1 мМ) этомерзол приводил к снижению тонуса изолированных коронарных артерий на 4З,2±2,0 и 79,3±2,З% (P<0^ в сравнении с бемитилом). Полученные данные подтверждают наличие у бемитила и этомерзола прямого коронарорасширяющего действия. Учитывая, что калиевая контрактура сегментов коронарных сосудов, в основном, обусловлена входом кальция из внеклеточного пространства через потенциалзависимые кальциевые каналы [6], можно полагать, что, бемитил и это-мерзол обладают антикальциевой активностью.
Для реализации антиангинального эффекта препаратов важное значение имеет их влияние на тонус вен, расслабление которых определяет снижение преднагрузки на сердце и уменьшение потребности миокарда в кислороде [1]. В связи с этим нами было изучено влияние бемитила и этомерзола на механическую активность изолированной воротной вены крыс. При этом было установлено, что бемитил и этомерзол в концентрациях (0,1 мМ) приводили к расслаблению базального тонуса изолированной воротной вены крыс. При этом под влиянием этомерзола наблюдалось снижение тонуса вены на 1,31±0,07, а под влиянием бемитила на 0,99±0,0З мН, что свидетельствует об однонаправленном действии указанных препаратов. ^оме того, этомерзол и бемитил достоверно снижали сократительную активность изолированной воротной вены крыс. Так, под влиянием этомерзола падение сократительной активности составило 77,З±1,3, а под влиянием бемитила - 69,3±1,2%.
Таким образом, в опытах на собаках бемитил и этомерзол при внутрикоронарном введении дозозависимо расширяли коронарные артерии, не изменяя структуру фазного коронарного кровотока и равномерно увеличивая систолическую и диастолическую фракции. Наличие у препаратов прямого коронарорасширяющего действия подтверждено в опытах на изолированных коронарных артерий. Кроме того, бемитил и этомерзол увеличивали уровень коллатерального коронарного кровотока и оказывали венодилатирующее действие. Наличие у бемитила и этомерзола указанных свойств позволяет характеризовать их перспективные средства для применения при ишемических повреждениях миокарда.
ЛИТЕРАТУРА
1. Верин В.В., Селютин С.М., Качалов С.Н. Коллатеральный коронарный кровоток при атеросклерозе венечных артерий // Дальневосточный медицинский журнал. - 2011. - № 2. - С. 121-126.
2. Гацура В.В. Коллатеральное коронарное кровообращение и проблемы его фармакологической регуляции // Успехи физиол. наук. - 1990. - № 3. -С. 19-37.
3. Гацура В.В. Фармакологическая коррекция энергетического обмена ишемизированного миокарда. -М. : Антекс, 1993. - 252 с.
4. Карпов Р.С., Бощенко А.А., Врублевский А.В., Ры-бальченко Е.В. Трансторакальное допплеровское исследование резерва коронарного кровотока в диагностике гемодинамически значимого стенозиро-вания правой коронарной артерии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - Т. 8, № 5. - С. 146-147.
5. Корокин М.В., Пашин Е.Н., Бобраков К.Е. и др. Эндотелиопротективные, кардиопротективные и коронаролитические эффекты производных 3-оксипиридина // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2009. - № 4. -С. 11-19.
6. Никитина Е.Н. Калиевая контрактура изолированных гладких мышц коронарных артерий // Физиол. ж. СССР. - 1987. - Т. 73, № 10. - С. 1349-1355.
7. Марышева В.В. Антигипоксанты аминотиолового ряда // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2007. - Т. 5, № 1. -С. 17-27.
8. Пичугин В.В., Должиков А.П. Канюлирование большой вены сердца и передней межжелудочко-вой ветви левой коронарной артерии как метод изучения кровоснабжения и метаболизма в ишемизированном участке миокарда // Фармакол. и токсикол. - 1973. - Т. 36, № 6. - С. 728-730.
9. Сандриков В.А., Липатова Ю.С., Жбанов И.В. Регистрация и интерпретация коронарного кровотока после реваскуляризации миокарда // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2010. - Т. 3, № 3. - С. 22-25.
