CC BY
33Влияние антигипертензивной терапии Микардисом Плюс на функцию почек (клинический пример)
Л.Г.Ратова, И.Е.Чазова
ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс, Москва
Резюме
В статье представлен клинический случай лечения пациента с артериальной гипертонией, ишемической болезнью сердца, неф-ропатией и пароксизмальной мерцательной аритмией, что обусловливало у него высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Приведены данные больших рандомизированных клинических исследований об эффективности лечения телмисар-таном (40 и 80 мг) в виде монотерапии и в комбинации с гидрохлоротиазидом, наглядно демонстрирующие наряду с хорошей ан-тигипертензивной эффективностью наличие нефро- и кардиопротективных свойств, а также способность существенно снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них. Высокая эффективность телмисартана как в этих исследованиях, так и в приведенном клиническом примере сочеталась с великолепной переносимостью лечения, сопоставимой с плацебо.
Ключевые слова: артериальная гипертония, артериальное давление, комбинированная терапия, Микардис Плюс.
The influence of antihypertensive therapy of Micardis Plus on the renal function (clinical case)
LGRatova, ¡E.Chazova FSI Russian cardiology scientific and production complex, Moscow
Resume
Case report of treatment of a patient with arterial hypertension, ischemic heart disease, nephropathy and atrial fibrillation which led to high risk of cardiovascular complications progression is presented. Data of large clinical randomized studies of efficacy of monotherapy of telmisartan and combined therapy with hydrochlorothiazide (40 and 80 mg) are presented. Good antihypertensive efficacy, nephro- and cardioprotective effects are demonstrated as well as ability to significantly reduce risk of cardiovascular morbidity and mortality. High efficacy of telmisartan in studies and in this case is associated with excellent tolerance of treatment compared to placebo. Keywords: arterial hypertension, blood pressure, combination therapy, Micardis Plus.
Сведения об авторах:
Чазова Ирина Евгеньевна - д-р мед. наук, проф., руководитель отдела системных гипертензий ИКК им. АЛМясникова ФГУ РКНПКМин-здравсоцразвития
Людмила Геннадиевна Ратова - канд. мед. наук, сотр. отдела системных гипертензий ИКК им. АЛМясникова
Артериальная гипертония (АГ) и сахарный диабет (СД) являются основными причинами развития и прогрессирования хронической почечной недостаточности (ХПН), поэтому адекватный контроль артериального давления (АД) замедляет ее развитие. При этом активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) занимает центральное место в патогенезе как АГ, так и поражения органов-мишеней и сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Гиперактивация РААС приводит к поражению почечной ткани и способствует постепенному развитию гломерулосклероза, а нефропатия, в свою очередь, существенно усугубляет течение АГ и ухудшает возможности контроля АД. Тесную взаимосвязь патологии почек с ССО доказывает тот факт, что главной причиной смерти нефрологических пациентов является не ХПН, а ССО. Поэтому раннее и эффективное лечение АГ предупреждает формирование почечной дисфункции, замедляет ее прогрессирование и даже способствует обратному развитию нефропатии. Наиболее эффективны в этом отношении антигипертензивные препараты, влияющие на РААС, - ингибиторы ангиотен-зинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА). Их применение приводит к существенному улучшению функции почек. Особое значение нефропротективный эффект ИАПФ и БРА имеет на ранних стадиях, при наличии микроальбуминурии (МАУ) и/или небольшого снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ), когда можно не только приостановить прогрессирование нефропатии, но и повернуть ее развитие вспять. Для этого необходимо добиваться жесткого контроля АД< 130/80 мм рт. ст. и уменьшения протеинурии или МАУ до величин, близких к нормальным. При наличии протеинурии или МАУ препаратами выбора являются ИАПФ или БРА с внепо-чечным путем элиминации [1]. Для достижения целевого уровня АД при поражении почек сразу требуется комбинированная терапия, включающая диуретик и/или антагонист кальция (АК).
Во многих исследованиях использовалась комбинация БРА с тиазидным диуретиком, которая доказала свой неф-ропротективный эффект. Однако до настоящего времени не проводилось ни одного исследования, оценивающего результат лечения комбинации БРА с АК на прогноз. Исключение составляет исследование RENAAL, в котором преимущество лозартана в сравнении с плацебо в отношении замедления прогрессирования нефропатии было большим в том случае, если продолжалась ранее назначенная антигипертензивная терапия, часто включающая АК [2].
Мы предлагаем вашему вниманию пример успешного применения фиксированной комбинации БРА телмисар-тана 80 мг и тиазидного диуретика гидрохлоротиазида (ГХТ) 12,5 мг (Микардис Плюс) у больного АГ, с ишемической болезнью сердца (ИБС), пароксизмальной мерцательной аритмией (ПМА) и нарушением азотовыдели-тельной функции почек.
Пациент в возрасте 70 лет на момент обращения предъявлял жалобы на повышение АД до 160/100 мм рт. ст., сопровождающееся головной болью в височно-теменной области, одышку при физической нагрузке (быстрая ходьба, подъем по лестнице выше 2-го этажа, работа на приусадебном участке), приступы неправильного сердцебиения, возникающие 2 раза в год, которые купировались врачами «скорой помощи». В анамнезе: с 1991 г. редкие ПМА, назначался бетаксолол без эффекта. С 2003 г. отмечено учащение ПМА, по поводу чего начата терапия амиодароном, на фоне которой ПМА регистрировались с частотой 1-2 раза в год. Повышение АД и приступы стенокардии с 1996 г., лечился раными препаратами. В последнее время отмечает нестабильность АД с частыми (до 1-2 раз в неделю) его повышениями, принимает: Энап НЛ по 1/2 таблетки 2 раза в день, бисопролол 2,5 мг через день, ами-одарон 200 мг через день, аспирин 50 мг/сут. Семейный анамнез отягощен по АГ и ИБС со стороны матери, не курит и никогда не курил, индекс массы тела 25 кг/м2, окружность талии 90 см. При осмотре вели-
нефрология
67
Таблица 1. Результаты обследования пациента
Показатель Исходно 1 год лечения Реферативные пределы ЕД
Креатинин 135,0* 94 <115,0 мкмоль/л
Мочевина 13,6* 7,3 <8,3 ммоль/л
Мочевая кислота 471* 342 202,3-416,5 мкмоль/л
Калий/натрий 5,2/143 4,8/141 5,3/153 ммоль/л
Общий холестерин 7,0* 4,8 <5,0 ммоль/л
Холестерин ЛПВП 1,21 1,2 1,0 ммоль/л
Холестерин ЛПНП 5,1* 2,9 <3,0 ммоль/л
Триглицериды 1,61 1,45 <1,7 ммоль/л
Глюкоза натощак 6,8* 5,5 3,5-5,6 ммоль/л
Глюкоза через 2 ч 9,4* 6,4 <7,8 ммоль/л
Клиренс креатинина 50,1* 71,9 60 мл/мин
СКФ по МЭЯО формуле 47,9* 72,8 60 мл/мин/1,73м2
МАУ 148* 17 30-300 мг/сут г/м2
ИММЛЖ 142* 121 <125
Примечание. *Выше нормы, ЛПВП - липопротеины высокой плотности, ЛПНП - липопротеины низкой плотности; ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка.
Таблица 2. Влияние лечения телмисартаном (в %) на функцию почек в исследовании TRANSCEND
Показатель Плацебо Телмисартан р
Повышение отношения альбумин/креатинин 62 28 <0,0001
Новые случаи МАУ 14,8 11,4 0,001
Переход МАУ в протеинурию 17,9 9,8 0,02
Почечная конечная точка (диализ, удвоение креатинина, МАУ или протеинурия) 16 13 0,001
чина АД 146/94 мм рт. ст., пульс 68 уд/мин. В остальном по органам - без особенностей.
Данные дополнительных методов обследования.
Общий анализ крови и мочи без патологии. В биохимическом анализе крови: креатинин 132,0 мкмоль/л, общий холестерин 7,0 ммоль/л, холестерин липопротеинов высокой плотности 1,21 ммоль/л, глюкоза (натощак) 6,8 ммоль/л, мочевая кислота 471 мкмоль/л. СКФ (по MDRD-формуле) 49,2 мл/мин/1,73 м2, клиренс креатинина 51,2 мл/мин, МАУ 148 мг/сут (табл. 1). На стандартной электрокардиограмме определяется отклонение электрической оси сердца влево, без патологических изменений. По данным эхокардиографии имеется гипертрофия миокарда - индекс массы миокарда левого желудочка 142 г/м2 (см. табл. 1). Проконсультирован окулистом: ангио-патия сосудов сетчатки.
Задачами фармакотерапии у данного пациента были достижение целевого уровня АД (менее 130/80 мм рт. ст.) и предотвращение резких утренних подъемов АД; обеспечение органопротекции - уменьшение гипертрофии миокарда левого желудочка и нефропатии; коррекция показателей углеводного обмена; снижение риска развития ПМА и максимально возможное уменьшение высокого риска ССО. Необходимо было также обеспечить хорошую сочетаемость антигипертензивной терапии с антиаритмическими и гиполипидемическими препаратами.
Пациенту был отменен Энап НЛ из-за недостаточной антигипертензивной эффективности и назначен Микар-дис Плюс (телмисартан 80 мг и ГХТ 12,5 мг) 1 раз в день утром; бисопролол 2,5 мг утром; амиодарон по 200 мг 5 дней в неделю (суббота и воскресенье - перерыв); ацетилсалициловая кислота 150 мг/сут во время еды и атор-
вастатин 10 мг вечером. При назначении Микардис Плюс приняты во внимание:
• высокая антигипертензивную эффективность - для Микардис Плюс доказан мощный и длительный анти-гипертензивный эффект, а продолжительный период полувыведения телмисартана гарантирует стабильный контроль АД в течение всех суток, включая ранние утренние часы [3-5];
• доказанная способность снижать риск ССО (результаты исследования ONTARGET) [6];
• доказанное нефро- и кардиопротективное действие [7-10];
• положительные метаболические эффекты [10, 11];
• Микардис (телмисартан) уменьшает инсулинорези-стентность, что приводит к улучшению состояния ли-пидного и углеводного обмена [12];
• прекрасная безопасность и переносимость [6, 13];
• в отличие от других БРА, менее 2% телмисартана экс-кретируется почками [14].
Уже через 1 мес лечения пациент жалоб не предъявлял, достигнуто АД 120/72 мм рт. ст., побочных эффектов не отмечено. Рекомендован дальнейший прием Микардис Плюс и других назначенных препаратов в прежней дозе. При последующих визитах АД стабильно оставалось менее 130/80 мм рт. ст. (см. рисунок), жалоб не было, побочных эффектов не зарегистрировано. Через 1 год лечения у пациента имели место адекватный контроль АД (см. рисунок), нормализация уровня холестерина и липидного спектра, углеводного обмена (глюкоза крови и перораль-ный тест толерантности к глюкозе), уровня мочевой кислоты в плазме крови, нормализация состояния органов-мишеней (см. табл. 1), ПМА не рецидивировали, улучшилось качество жизни пациента. Таким образом, данный клинический пример демонстрирует высокую антиги-пертензивную, кардио- и нефропротективную эффективность Микардис Плюс.
В настоящее время проведено много исследований, доказавших наличие нефропротективного эффекта у БРА. Однако наибольшее внимание привлек к себе телмисар-тан (Микардис и Микардис Плюс). Телмисартан имеет минимальную почечную экскрецию (менее 2%), отличается высоким уровнем тканевой активности, липофиль-ностью, наивысшим среди сартанов объемом распределения в тканях, а также стойкой блокадой ангиотензина рецепторов 1-го типа (АТ1) и самым длительным периодом полувыведения (более 20 ч), что приводит к продол-
жительному и надежному контролю АД. Кроме того, тел-мисартан осуществляет не только селективную блокаду ATi-рецепторов, но также оказывает положительное влияние на y-PPAR-рецепторы, что обусловливает дополнительные положительные метаболические эффекты (повышение чувствительности тканей к инсулину, благоприятное действие на углеводный и липидный обмен).
В программе PROTECTION (Programme of Research tO show Telmisartan End-organ protection) телмисартан продемонстрировал отличный антигипертензивный эффект в течение более 24 ч при однократном приеме у пациентов высокого риска и выраженный нефропротективный эффект. Антигипертензивная часть программы включала в себя исследования PRISMA I и II, SMOOTH, ATHOS и PROBE. В исследованиях PRISMA I и II (Prospective, Randomized Investigation of the Safety and efficacy of Micardis® versus ramipril using ABPM) сравнивали влияние телмисартана 80 мг и рамиприла 10 мг на величину АД в ранние утренние часы у 1613 пациентов с 1-2-й степенью тяжести АГ в последние 6 ч перед приемом следующей дозы. В результате телмисартан лучше, чем рамиприл, контролировал АД в ранние утренние часы, и лечение им отличалось меньшей частотой развития нежелательных явлений (кашля) [15-18]. В исследовании SMOOTH (Study of Micardis in Obese/Overweight Type-2 diabetics with Hypertension) у пациентов с АГ, избыточной массой тела/ожирением и СД типа 2 фиксированная комбинация телмисартан + ГХТ (80/12,5 мг) достоверно более эффективно контролировала АД в течение всех суток, чем комбинация валсартан + ГХТ (160/12,5 мг) [19-22]. В исследовании ATHOS (A comparison of Telmisartan plus HCTZ with amlodipine plus HCTZ in Older patients with predominantly Systolic hypertension) Микардис Плюс (80/12,5 мг) достоверно лучше снижал систолическое АД (САД), чем комбинация амлодипин + ГХТ (10/12,5 мг). Поэтому больные, лечившиеся телмисартаном, чаще достигали целевого САД по сравнению с больными, лечившимися амлодипи-ном (66% против 58%, р=0,02). Исследование ATHOS -единственное, в котором было показано преимущество терапии, основанной на БРА, по сравнению с терапией, основанной на амлодипине, у пациентов с изолированной систолической АГ [23, 24]. И наконец, в исследовании PROBE телмисартан в дозе 40 мг и 80 мг в комбинации с ГХТ 12,5 мг продемонстрировал достоверно большее снижение как САД, так и диастолического АД (ДАД) как в течение суток, так и в последние 6 ч действия по сравнению с комбинацией лозартан (50 мг) + ГХТ (12,5 мг) [25-27]. Кроме того, в двойном слепом рандомизированном исследовании EVEREST (The Evaluation de l'Efficacit? RESiduelle du Telmisartan) сравнивали эффективность и безопасность лечения телмисартаном (n=217) с перин-доприлом (n=218). Исходно назначали телмисартан 40 мг или периндоприл 4 мг, затем через 6 нед у больных, не достигших целевого АД (АД<140/90 мм рт. ст.), дозу препаратов удваивали. Удвоение дозы потребовалось 55% больных, получавших периндоприл, и 41% больных, лечившихся телмисартаном (р=0,005). Несмотря на более частое удвоение дозы периндоприла, эффективность телмисартана все равно была достоверно выше. В итоге большая часть больных лечившихся телмисартаном достигла целевого САД и ДАД по сравнению с группой, принимавшей периндоприл (58/46% против 46/32% соответственно; р<0,005 против р<0,01) [28].
Нефропротективная часть крупномасштабного проекта PROTECTION включала в себя исследования: INNOVATION (INcipieNt to OVert: Angiotensin II receptor blocker, Telmisartan, Investigation On type II diabetic Nephropathy), DETAIL (Diabetics Exposed to Telmisartan And enalaprIL), VIVALDI (a trial to inVestigate the efficacy of telmisartan 80 mg versus VALsartan 160 mg in hypertensive type-2 DIabetic patients with overt nephropathy), AMADEO (A trial to compare telMis-artan 40 mg titrated to 80 mg versus losArtan 100 mg in hypertensive type-2 DiabEtic patients with Overt nephropathy) и
TRENDY (Telmisartan versus Ramipril in renal ENdothelial DysfunctIon). В этих исследованиях Микардис доказал свою способность тормозить снижение СКФ и уменьшать микро- и макропротеинурию у пациентов с АГ [29, 30]. Причем его преимущества проявлялись не только при сравнении с плацебо, но и при сравнении с ИАПФ и другими БРА. В исследовании INNOVATION сравнивали неф-ропротективную эффективность высоких и низких доз телмисартана с плацебо, DETAIL - телмисартана с энала-прилом у пациентов с СД типа 2, в течение 5 лет, VIVALDI и AMADEO - телмисартана с другими БРА (валсартаном и лозартаном соответственно) у пациентов с диабетической нефропатией, TRENDY - телмисартана с ИАПФ ра-миприлом на почечную эндотелиальную дисфункцию. В этих исследованиях доказано, что лечение телмисарта-ном у пациентов с АГ, СД типа 2 и нефропатией обеспечивает хороший антигипертензивный и нефропротектив-ный эффекты. В недавно завершившемся исследовании INNOVATION телмисартан замедлял развитие выраженной нефропатии у нормотензивных пациентов с СД типа 2: на фоне терапии телмисартаном МАУ уменьшалась в большей степени, чем в группе плацебо. Нормализация МАУ была достигнута у 15,5% пациентов, принимавших 40 мг телмисартана, у 19,6% пациентов, принимавших 80 мг телмисартана, и только у 1,9% пациентов из группы плацебо [31]. В исследовании DETAIL показан сопоставимый с эналаприлом нефропротективный эффект [32-35]. В исследовании VIVALDI показано, что телмисартан предотвращал прогрессирование диабетической нефропатии [36]. По результатам AMADEO, доказана большая эффективность телмисартана в уменьшении протеинурии (более чем на 30%) по сравнению с лозартаном при одинаковом антигипертензивном эффекте обоих БРА [37]. Согласно исследованию TRENDY, телмисартан у больных с диабетической нефропатией, так же как и рамиприл, улучшал функцию почечного эндотелия. Однако только телмисар-тан достоверно снижал почечное сосудистое сопротивление, улучшал почечный плазмоток в покое и достоверно повышал уровень адипонектина - адипоцитокина, улучшающего углеводный обмен [38, 39]. Кроме того, телмисартан назначается даже пациентам с тяжелой ХПН, находящимся на гемодиализе. В исследовании ESPRIT Микар-дис эффективно снижал АД у пациентов с ХПН разной степени (от легкой почечной дисфункции до тяжелой, с потребностью в программном гемодиализе), при этом переносимость препарата была отличной у всех больных, независимо от выраженности нарушений функции почек [40]. После завершения исследования ESPRIT из инструкции по применению Микардиса были удалены предостережения для больных с тяжелыми нарушениями функции почек и указано, что даже у лиц, нуждающихся в гемодиализе, не требуется дополнительной коррекции дозы этого препарата. В связи с этим в настоящее время телмисартан является единственным препаратом, влияющим на РААС, который можно назначить больным АГ с тяжелой ХПН, требующей программного гемодиализа. Других ИАПФ или БРА, которые бы практически не выводились через почки, в настоящее время не существует.
Исследование ONTARGET/TRANSCEND (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Telmisartan Randomized AssesmeNt Study in aCE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease) логически завершает программу PROTECTION, в которой подтверждены антипротеинурическое действие телмисарта-на и его способность влиять на СКФ. В исследовании ONTARGET показано уменьшение протеинурии и положительное влияние на СКФ, однако исследование не было специфически направлено на оценку основных почечных точек. Субанализ исследования TRANSCEND, оценивающий почечные конечные точки [41], показал, что частота новых случаев альбуминурии была достоверно меньше при лечении телмисартаном по сравнению с плацебо (табл. 2). Среди пациентов, исходно имевших МАУ,
частота ее перехода в протеинурию также была существенно меньше в группе телмисартана, а повышение отношения альбумин/креатинин в группе плацебо встречалось чаще. Все это закономерно привело к тому, что комбинированная почечная конечная точка, включавшая в себя диализ, удвоение креатинина, МАУ или протеину-рию у пациентов, лечившихся препаратом Микардис, развивалась значительно реже, чем у больных, которые не принимали телмисартан (р=0,001), при сопоставимом снижении АД у пациентов обеих групп (см. табл. 2). Необходимо обратить внимание, что за 5 лет наблюдения в исследовании TRANSCEND врачи вынуждены были достоверно чаще назначать такие антигипертензивные препараты, как диуретики и АК, для адекватного контроля АД пациентам группы плацебо, в то время как в группе тел-мисартана АД контролировалось без увеличения количества принимаемых антигипертензивных препаратов (40 и 46% по сравнению с 34 и 38% соответственно; р<0,0001) [42]. Помимо того, в исследованиях ONTARGET/TRAN-SCEND доказана способность телмисартана эффективно предотвращать риск развития ССО (нефатальные инфаркт миокарда и мозговой инсульт, сердечно-сосудистая смертность) и оказывать положительное кардиопро-тективное действие (уменьшение частоты новых случаев гипертрофии миокарда левого желудочка) [42].
Таким образом, лечение телмисартаном в виде монотерапии (Микардис) и фиксированной комбинации с ГХТ (Микардис Плюс) у пациентов с АГ позволяет эффективно контролировать АД с достижением его целевого уровня, обеспечить положительное кардио- и нефропротек-тивное действие и снизить риск развития ССО и смерти от них. Широкое использование препаратов Микардис и Микардис Плюс в реальной клинической практике в качестве лекарственных средств первого выбора позволит повысить эффективность лечения АГ, уменьшить риск ССО и смертность, что иллюстрирует приведенный клинический пример.
Литература
1. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов. Кардиоваск. тер. и проф. 2008; Прил. 2: 7 (6).
2. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D et al. RENAAL Study Investigators. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. NEnglJMed 2001; 345: 861-9.
3. Kakuta H, Sudoh K, Sasamata M, Yamagishi S. Telmisartan has the strongest binding affinity to angiotensin II type 1 receptor: comparison with other angiotensin II type 1 receptor blockers. Int J Clin Pharmacol Res 2005; 25 (1): 41-6.
4. Burnier M, Brunner HR. Angiotensin II receptor antagonists. Lancet
2000; 355: 637-455. Brunner HR The new oral angiotensin II antagonist olmesartan medoxomil: a concise overview. J Hum Hypertens 2002; 16 (Suppl. 2): S13-6.
6. ONTARGET Investigators, Yusuf S, Teo KK, Pogue J et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N EnglJMed
2008; 358: 1547-597. Galzerano D, Tammaro P, Viscovo L et al. Three-Dimensional Echocardiographic and Magnetic Resonance Assessment of the Effect of Telmisartan Compared With Carvedilol on Left Ventricular Mass. Am J Hypertens 2005; 18: 1563-98. Bakris G et al. Abstr P-65,22nd Ann Sci Meeting of the American Society of Hypertension, Chicago, 19-22 may 2007.
9. Uchida et al. Hypertens Res 2004; 27:545-50.
10. Vitale et al. Cardiovasc Diabetol 2005; 4: 6.
11. Derosa et al. Hypertens Res 2004; 27:457-64.
12. Benson et al. Hypertension 2004; 43:993-1002.
13. Mancia. Am J Hypertens 2002; 15 (Supp. 1): 54.
14. SongJC, White CM. Olmesartan medoxomil (CS-866). An angiotensin II receptor blocker for treatment of hypertension. Formulary 2001; 36: 487-99.
15. Williams B, Gosse P, Lowe L, PRISMA I Study Group. The prospective, randomized investigation of the safety and efficacy of telmisartan versus ramipril using ambulatory blood pressure monitoring (PRISMA I). J Hypertens 2006; 24: 193-200.
16. Lacourci?re Y, Neutel JM, Davidai G, Koval S. A multicenter, 14-week study of telmisartan and ramipril in patients with mild-to-moderate hypertension using ambulatory blood pressure monitoring. Am J Hypertens 2006; 19: 104-12.
17. Gosse P, Neutel JM, Schumacher H et al. The effect of telmisartan and ramipril on early morning blood pressure surge: a pooled analysis of two randomized clinical trials. Blood Press Monit 2007; 12:141-7.
18. Williams B, Lacourci?re Y, Schumacher H et al. Antihypertensive efficacy of telmisartan vs ramipril over the 24-h dosingperiod, including the critical early morning hours: a pooled analysis of the PRISMA 1 and 11 randomized trials. J Hum Hypertens 2009; 23 (9): 610-9.
19. Sharma AM, DavidsonjA, Gavin JR111, DeSousa NJ. Comparison of the antihypertensive efficacy of telmisartan/hydrochlorothiazide vs valsar-tan/hydrochlorothiazide in high-risk overweight/obese patients with hypertension and type 2 diabetes. Hypertension 2005; 46: 898-9.
20. Muller JE, Stone PH, Turi ZG et al. Circadian variation in the frequency of onset of acute myocardial infarction. N Engl J Med 1985; 313: 1315-22.
21. Marler JR, Price TR, Clark GL et al. Morning increase in onset of ischemic stroke. Stroke 1989; 20:473-6.
22. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360: 1903-13.
23. StaessenJA et al. Predicting cardiovascular risk using conventional vs ambulatory blood pressure in older patients with systolic hypertension. Systolic Hypertension in Europe Trial 1nvestigators. JAMA 1999; 282: 539-46.
24. Neldam S, Edwards C, ATHOS Study Group. Telmisartan plus hydrochlorothiazide compared with amlodipine plus hydrochloroth-iazide in older patients with systolic hypertension: Results from a large ABPMstudy. Am J Geriat Cardiol 2006; 15:151-60.
25. NeutelJM et al. Telmisartan/hydrochlorothiazide in comparison with losartan/hydrochlorothiazide in managing patients with mild-to-moderate hypertension. Hypertens Res 2005; 28:555-63.
26. Siscovick DS et al. Diuretic therapy for hypertension and the risk of primary cardiac arrest. N EnglJMed 1994; 330:1852-7.
27. McGill JB, Reilly PA Telmisartan plus hydrochlorothiazide versus telmisartan or hydrochlorothiazide monotherapy in patients with mild to moderate hypertension: a multicenter, randomized, doubleblind, placebo-controlled, parallel-group trial. Clin Ther 2001; 23: 833-50.
28. Ragot S, Ezzaher A, Meunier A et al. Comparison of trough effect of telmisartan vs perindopril using self blood pressure measurement: EVERESTE study. J Hum Hypertens 2002; 16 (12): 865-73.
29. Redon J et al. 200430. CupistiA et al. 2003.
31. Makino H et al. Prevention of transition from incipient to overt nephropathy with telmisartan in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2007; 30: 1577-8.
32. RossingKet al. Progression of nephropathy in type 2 diabetic patients. Kidney 1nt 2004; 66: 1596-605.
33. Barnett A et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004; 351: 1952-61.
34. Barnett AH. Preventing renal complications in diabetic patients: the Diabetics Exposed to Telmisartan And enalapr1L (DETA1L) study. Acta Diabetol 2005; 42 (Suppl. 1): S42-9-
35. Abbott KC, Bakris GL. What have we learned from the current trials? Med Clin North Am 2004; 88: 189-207.
36. Galle J, Schwedhelm E, PinnettiS et al. Antiproteinuric effects of telmisartan versus valsartan in patients with type 2 diabetes and overt nephropathy. Nephrology Dialysis Transplantation 2008; 23 (10): 3174-83.
37- Bakris G, Burgess E, Weir M et al; on behalf of the AMADEO Study 1nvestigators. Telmisartan is more effective than losartan in reducing proteinuria in patients with diabetic nephropathy. Kidney 1nt 2008; 74 (3): 364-938. Stehouwer CD. Microalbuminuria is associated with impaired brachial artery, flow-mediated vasodilation in elderly individuals without and with diabetes: further evidence for a link between microalbu-minuria and endothelial dysfunction-the Hoorn Study. Kidney 1nt Suppl
2004; 66: S42-4-
39. Schmieder RE, Delles C, Mimran A et al. 1mpact of telmisartan versus ramipril on renal endothelial function in patients with hypertension and type 2 diabetes. Diabetes Care 2007; 30 (6): 1351-6.
40. Sharma AM, Hollander A, Koster J; on behalf of the Efficacy and Safety in Patients with Renal 1mpairment treated with Telmisartan (ESPR1T) Study Group. Telmisartan in patients with mild/moderate hypertension and chronic kidney disease. Clinical Nephrology 2005; 63 (4): 250-741. Mann JFE, Schmieder RE, McQueen M et al.; on behalf of the ONTAR-GET investigators. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 2008; 372 (9638): 547-53.
42. Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease (TRANSCEND) 1nvestigators, Yusuf S, Teo K, Anderson C et al. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmis-artan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial.Lancet2008;372 (9644): 1174-83-
