CC BY
13Результаты
Распределение генотипов всех полиморфных вариантов соответствовало распределению по закону Хар-ди—Вайнберга (р > 0,05).
Факт замены антипсихотика в первые 14 дней не приводил к значимым изменениям эффективности психофармакотерапии. Анализ параметров эффективности терапии в зависимости от назначения второго антипсихотика, антидепрессанта, нормотимика, тригексифенидила показал отрицательный результат. Проведённый корреляционный анализ не выявил взаимосвязей между средними дозами основного (и, при наличии, второго) антипсихотика и изменениями балла шкалы PANSS на 14-й день лечения. Таким образом, эффективность психофармакотерапии в первые 14 дней не зависела от её параметров.
Полиморфные варианты CYP2D6*4, *10, CYP3A5*3 значимо не ассоциировались с изменением (А) среднего балла оценочных шкал между 1 и 14 днями наблюдения.
Были выявлены значимые ассоциации носительства полиморфных вариантов генов фармакодинамических факторов с параметрами эффективности психофармакотерапии. Носительство DRD2 С2137Т (ге1800497) ассоциировалось с большим значением дельты балла подшкалы PANSS «Продуктивная симптоматика» между 1 и 14 днями наблюдения (ТТ М = (-4,00) [-12,00; 9,00] vs ТС+СС М = (-7,50)[-14,00; -2,00]; р = 0,005). Были найдены значимые ассоциации между носительством полиморфного варианта НТЯ2А Т102С (ге6313) и подшка-лой PANSS «Негативная симптоматика»: у носителей аллели С улучшение состояния было значимо меньше по сравнению с гомозиготами ТТ (ТТ М = (-3,00) [-9,00; 4,00] vs ТС+СС М = (-1,00) [-17,00; 11,00]; р = 0,037).
Заключение
Носители БК02 С2137Т (ге1800497) характеризовались более выраженным снижением продуктивной симптоматики по сравнению с гомозиготами СС. Носители полиморфизма НТВ2А Т102С (ге6313) характеризовались менее выраженной редукцией негативной симптоматики по сравнению с гомозиготами ТТ.
Финансирование
Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского научного фонда, проект №18-75-00046.
Влияние афобазола на активность ABCB1-белка у пациентов с низкой тревожностью
Щулькин А. В., Черных И. В., Гацанога М. В., Якушева Е. Н.
ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России, Рязань Ключевые слова: афобазол; анксиолитик; ДВСВ1-белок; гликопротеин-Р; тревожность
Для цитирования:
Щулькин А.В., Черных И.В., Гацанога М.В., Якушева Е.Н. Влияние афобазола на активность ABCB1-белка у пациентов с низкой тревожностью // Фармакогенетика и фармакогеномика. - 2019. - № 2. - С. 35-37. БО1: 10.24411/2588-0527-2019-10060
Введение
АВСВ1-белок (гликопротеин-Р) - АТФ-зависимый транспортёр, играющий важную роль в фармакокине-тике лекарственных веществ, являющихся его субстратами (фексофенадин, дигоксин, дабигатрана этексилат и др.). Функциональная активность АВСВ1-белка может изменяться под влиянием различных факторов и веществ. Индукция АВСВ1-белка может привести к снижению эффективности терапии его субстратами, а ингибирование - к их относительной передозировке [1].
Афобазол (фабомотизол дигидрохлорид) - оригинальный отечественный анксиолитик с нейропротектор-ной активностью [2]. Безрецептурный отпуск из аптек и широкий спектр показаний повышает вероятность его комбинирования с другими лекарственными средствами и возможного возникновения межлекарственных взаимодействий.
Цель
Изучить влияние афобазола на активность АВСВ1-белка у пациентов с низкой тревожностью.
Материалы и методы
В одноцентровое, простое слепое, плацебо- контролируемое, рандомизированное, перекрестное, двух-этапное сравнительное исследование влияния афобазола на активность АВСВ1-белка было включено 15 добровольцев обоего пола (22±2,24 года). Активность белка-транспортёра определяли по фармакокинетике его маркерного субстрата — фексофенадина [3]. Исследование осуществлялось на клинической базе ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России и было одобрено ЛЭК.
Критерии включения: подписанное информированное согласие добровольцев, возраст 18—45 лет, индекс массы тела от 18,5 до 30,0 кг/м , генотип СТ по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1, кодирующего АВСВ1-белок, способность выполнять требования протокола исследования, низкая тревожность по шкале Спилбергера—Ханина, поллиноз в анамнезе. Критерии невключения: гиперчувствительность к препаратам, заболевания сердечно-сосудистой, бронхолёгочной, нейроэндокринной, иммунной систем, желудочно-кишечного тракта, печени, почек, крови, острые инфекционные заболевания, приём любых лекарственных препаратов и веществ, влияющих на активность АВСВ1-белка, гемодинамику и функцию пищеварительной системы, наличие на скрининге отклонений от норм показателей инструментальных и лабораторных методов исследования, потеря более 450 мл крови менее чем за 2 мес. до исследования, генотипы СС и ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1.
Исследование состояло из периода скрининга (до 21 дня) и двух периодов госпитализации с "отмывочным" периодом не менее 5 дней. Добровольцы были рандомизированы на две группы: первая получала афобазол в дозе 10 мг три раза в день в течение 14 дней, вторая — плацебо по аналогичной схеме. После 14 дней лечения афобазолом или плацебо добровольцы госпитализировались и получали утром однократно натощак фексофе-надин (Аллегра, Sanofi)per os в дозе 360 мг вместе с афобазолом/плацебо. Затем следовал отмывочный период и выполнялся перекрест исследования — в группах менялась последовательность приёма препаратов. Через
14 дней, следовала вторая госпитализация и приём фексофенадина.
На этапе скрининга у добровольцев выполнялось генотипирование по полиморфному маркеру гена MDR1, кодирующего АВСВ1-белок, на базе ЦНИЛа РязГМУ методом полимеразной цепной реакции c электро-форетической детекцией результата "SNP-ЭКСПРЕСС" (НПФ "Литех", Россия) после выделения ДНК из лейкоцитов венозной крови.
Для оценки фармакокинетики фексофенадина (маркерного субстрата АВСВ1-белка) у каждого добровольца забирали кровь в объёме 4 мл в предварительно маркированные гепаринизированные пробирки. Образцы крови отбирали через 0,25; 0,5; 1; 2; 3; 4; 5; 6; 10 и 24 ч после приёма препарата. После взятия крови пробирки центрифугировали, плазму замораживали и хранили при —30 °С до анализа. Концентрацию фексофенадина в плазме крови определяли методом ВЭЖХ с помощью хроматографической системы Stayer (Аквилон, Россия) с УФ-спектрофотометрическим детектором [3]. Модельнонезависимым методом рассчитывали следующие фармакокинетические параметры фексофенадина: Cmax — максимальная концентрация (нг/мл); Tmax — время достижения максимальной концентрации (ч); AUC0-t — площадь под фармакокинетической кривой концентрация—время от нуля до времени последнего забора крови (нг*ч/мл); Kel — константа элиминации; отношение Cmax / AUC0-t (1/ч) — коэффициент абсорбции.
Результаты обрабатывали с помощью программ StatSoft Statistica 7.0 (США) и Microsoft Excel. Статистическую значимость различий в значениях Tmax оценивали с помощью критерия Вилкоксона. Остальные параметры логарифмировали и подвергали дисперсионному анализу (ANOVA). Учитывали влияние последовательности приёма афобазола или плацебо, периода исследования, различий между испытуемыми и различий между фар-макокинетическими параметрами фексофенадина на фоне применения афобазола и плацебо. Рассчитывали 90 % доверительный интервал (ДИ) отношения средних геометрических фармакокинетических параметров фексофенадина на фоне афобазола к его параметрам после приёма плацебо.
Результаты
На этапе скрининга были обследованы 62 человека (27 мужчин и 35 женщин), из которых были отобраны
15 человек (7 мужчин и 8 женщин). 12 человек завершили исследование в соответствии с протоколом и были включены в дальнейший анализ (по 6 человек в каждой группе).
Единственным фактором, который влиял на вариабельность С^, Cmax/AUC0-t и Kel были испытуемые (р < 0,05). Остальные факторы (приём афобазола или плацебо, период, последовательность) статистически значимого влияния не оказали (p > 0,05).
AUC0-t фексофенадина после приёма афобазола увеличивалась по сравнению с показателями у добровольцев при приёме плацебо в 1,33 раза (90 % ДИ 1,13—1,55, p = 0,008). Вклад факторов — период и последовательность приёма для AUC0-t являлся статистически незначимым (p > 0,05).
Полученные изменения фармакокинетики фексофенадина свидетельствуют о повышении его содержания в организме добровольцев после введения афобазола, и, соответственно, о снижении активности АВСВ1-белка.
Заключение
Афобазол ингибирует активность АВСВ1-белка у пациентов с низкой тревожностью. Литература
1. Якушева Е.Н., Черных И.В., Щулькин А.В., Попова Н.М. Гликопротеин-Р: структура, физиологическая роль и молекулярные механизмы модуляции функциональной активности // Успехи физиологических наук. — 2014. — Т. 45. — № 4. — С. 89—98. [YAkusheva EN, CHemyh IV, SHCHul'kin AV, Popova NM. Glikoprotein-R: struktura, fiziologicheskaya rol' i molekulyarnye mekhanizmy modulyacii funkcionaTnoi aktivnosti. Uspekhi fiziologicheskih nauk. 2014;45(4):89-98. (In Russ).]
2. Середенин С.Б., Воронин М.В. Фармакология нового анксиолитика афобазола // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2009. — Т. 72. — № 1. — С. 3—11. [Seredenin SB, Voronin V. Farmakologiya novogo anksiolitika afobazola. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya. 2009;72(1):3—11. (In Russ).]
3. Якушева Е.Н., Черных И.В., Щулькин А.В., Гацанога М.В. Разработка ВЭЖХ-методики количественного анализа фексофенадина в плазме крови // Фармакокинетика и фармакодинамика. — 2017. — № 2. — С. 35—38. [Yakusheva EN, Chernykh IV, ShuLkin AV, Gatsanoga MV. Design of HPLC methods of fexofenadine quantitative analysis in blood plasma. Farmakokinetika i farmakodinamika. 2017;2:35-38. (In Russ).]
