CC BY
7
гиена и санитария 6/2011
тельствующие о причинно-следственной связи между воздействием подобных стойких органических поллютантов и развитием инсулинорезистентности и ожирения [14]. Поэтому очень важно учитывать нетипичные эндокринные механизмы набора массы тела при обосновании безопасных уровней воздействий эндокринных разрушителей-аналогов СЖК.
Заключение
Одним из генетических факторов риска развития ожирения по механизму инсулинорезистентности при воздействии ПВК является гомозиготный тип гена PPARy2 — Prol2Pro, что следует учитывать при мониторинге развития неблагоприятных побочных эффектов. Механизмы эндокринных нарушений при поступлении ПВК необходимо принимать во внимание при обосновании безопасных уровней воздействия аналогов СЖК с учетом индивидуальной чувствительности организма. ПВК может использоваться в дальнейших исследованиях в качестве референтного вещества при изучении эндокринных нарушений при воздействии СЖК и их структурных аналогов, что может отчасти пролить свет на "безопасность" этих широко распространенных соединений.
Л итература
1. Бельков В. В. II Дальневосточный мед. журн. — 2003. — № 4.— С. 120—122.
2. Altshuler D., Hirschhorn J. N.. Klannemark M. et al. //Nat. Genet. — 2000. — Vol. 26. — P. 76—80.
3. D'eon J. C„ Simpson A. J., Kumar R. et al. // Environ. Toxicol. Chcm. — 2010,— Vol. 29, № 8. — P. 1678—1688.
4. Diamanti-Kandarakis E., Bourguignon J.-P., Giudice L. C. et al. // Endoer. Rev. — 2009. — Vol. 30, № 4. — P. 293—342.
5. Hara M, Alcoser S. Y., Qaadir A. et al. // J. Clin. Endocrinol. Mctab. — 2002. — Vol. 87, № 2. — P. 772—775.
6. Hiñes E. P.. White S. S., Stanko J. P. et al. // Mol. Cell Endocrinol. — 2009. — Vol. 304, № 1—2. — P. 97—105.
7. IsojarviJ. I. T., Laatikainen T. J.. Knip M. et al. //Ann. Neurol. —
1996. — Vol. 39. — P. 579—584.
8. Knox S. S., Jackson T., Javins B. et al. // J. Clin. Endocrinol. Mctab. — 2011. — Vol. 96. — P. 1747—1753.
9. LagaceD. C., Mcleod R. S., Nachtigal M. W.ll //Endocrinology. — 2004. — Vol. 145, № 12. — P. 5493—5503.
10. Latruffe N.. Vamecq J. Il Biochimie. — 1997. — Vol. 79. — P. 81—94.
11. Montague C. T., Farooqi I. S„ Whitehead J. P. et al. // Nature. —
1997. — Vol. 387. — P. 903—908.
12. Nelson J. W. Hatch E. E.. Webster T. F. II Environ Hlth Pers-pect. — 2010. — Vol. 118, № 2. — P. 197—202.
13. Qiao L.. Schaack J.. Shao J. //Endocrinology. — 2006. — Vol. 147, №2, —P. 865—874.
14. Ruzzin J.. Turcotte S.. Leblanc V. et al. // Ann. Nutr. Mctab. — 2007, —Vol. 51, —P. 347.
15. Salvalaglio M, Muscionico L.. Cavallotti C. // J. Phys. Chem. B. —2010, —Vol. 114, №46. —P. 14860—14874.
16. Sambrook J.. Fritsch E. F.. Maniatis T. Molecular cloning: A laboratory Manual. — 2-nd ed. — Cold Spring Harbor; New York. 1989.
17. Scaglioni S.. Verduci E., Salvioni M. et al. II Pediatr. Res. — 2006. — Vol. 60, № 4. — P. 485—489.
18. Shelby M. D., Newbold R. R . Tully D. R. et al. Il Environ. Hlth Perspectiv. -1996. — Vol. 104, № 12. — P. 1296—1300.
19. Silberstein S. D„ Collins S. D. II Headache. — 1999. — Vol. 39. — P. 633—643.
20. Stumvoll M., Wahl H. G.. Loblein K. et al. II Diabetes. — 2001.— Vol. 50. —P. 876—881.
21. Tabb M. M., Blumberg B. H Mol. Endocrinol. — 2006. — Vol. 20, № 3. — P. 475-482.
22. Walczak R.. Tontonoz P. II J. Lipid. Res. — 2002. — Vol. 43. — P. 177—186.
23. Yamasaki K, Sawaki M., Ohta R. et al. II Environ. Hlth Perspect. — 2003. — Vol. 111,№ 16. —P. 1912—1919.
24. Young W. B.. Rozen T. D. II Cephalalgia. — 2005. — Vol. 25, № 1, —P. 1—11.
25. Zafarizal A. A. H. II Palm Oil Developments. — 1997. —
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2011 УДК 613.62:616.36+618.11:577.21.08
Т. В. Викторова'2, О. В. Кочетова', К. Ф. Сафина2, М. К. Гайиуллина\ Л. 3. Ахмадишина', Г. Ф. Корытина'
ВКЛАД ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ ФЕРМЕНТОВ БИОТРАНСФОРМАЦИИ КСЕНОБИОТИКОВ, АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ И РЕПАРАЦИИ ДНК В ФОРМИРОВАНИЕ ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ РАБОЧИХ НЕФТЕХИМИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДСТВ К ПАТОЛОГИИ ОРГАНОВ ГЕПАТОБИЛИАРНОЙ И РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМ
'Институт биохимии и 1снетики Уфимского научного центра РАН; башкирский государственный медицинский университет; 3ФГУН УфНИИ медицины труда и экологии человека Роспотребнадзора, Уфа
В статье представлены основные результаты изучения полиморфных локусов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков, антиоксидантной защиты и репарации ДНК у рабочих нефтехимических производств. Методом ПЦР-ПДРФ-анализа установлены маркеры предрасположенности к развитию токсического гепатита у мужчин и нарушению репродукции у женщин.
Ключевые слова: полиморфные локусы генов, предрасположенность, рабочие нефтехимических производств, токсический гепатит, нарушения репродукции у женщин
Т. V. Viktorova. О. У. Kochetova, К. F. Safina, М. К. Gainullina, L. Z. Akhmadishina, G. F. Korytina — CONTRIBUTION OF POLYMORPHIC VARIANTS OF THE GENES OF XENOBIOTIC TRANSFORMATION ENZYMES, ANTIOXIDATIVE DEFENSE, AND DNA REPAIR TO THE DEVELOPMENT OF AN INDIVIDUAL PREDISPOSITION IN PETROCHEMICAL WORKERS TO HEPATOBILIARY AND REPRODUCTIVE SYSTEM DISEASES
The paper gives the basic results of studying the polymorphic loci of the genes ofxenohiotic transformation enzymes, antioxidative defense, and DNA repair in petrochemical workers. Polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism assay was used to identify markers of the predisposition to the development of toxic hepatitis in men and impaired reproduction in women.
Key words: polymorphic gene loci, predisposition, petrochemical workers, impaired female reproduction
В связи с изменениями окружающей среды особое значение приобретают вопросы объективной оценки экологической безопасности и прогнозирования последствий воздействия среды на организм человека. За последние десятилетия во многих регионах Земли внешняя среда сильно изменилась по сравнению с существовавшей в период, когда происходила эволюция органического мира. Важной и характерной особенностью существования отдельных групп населения и целых популяций стало наличие у них разнообразных контактов с чрезвычайно большим количеством потенциально вредных факторов окружающей среды. Более того, сложившаяся ситуация имеет четко выраженную тенденцию к ухудшению. Своеобразным биологическим индикатором экологического состояния окружающей среды является, как известно, здоровье населения. Многочисленные эпидемиологические исследования указывают на то, что в настоящее время подавляющее число широко распространенных заболеваний человека в той или иной мерс обусловлены воздействием неблагоприятных факторов внешней среды. К различным химическим токсинам, так называемым ксенобиотикам, относятся продукты переработки нефтехимических производств, табачный дым, выхлопные газы, продукты питания, фармакологические препараты и др., которые могут провоцировать начало этих заболеваний [8].
Особый интерес вызывает вопрос об индивидуальной чувствительности к токсичным агентам в зависимости от статуса генетического полиморфизма. В настоящее время уже существует база данных генетических систем, связанных с воздействием окружающей среды на человека, к которым относятся гены ферментов дстоксикации ксенобиотиков, в частности микросомальной монооксигеназной системы, антиоксидант-ной защиты, а также ферменты репарации ДНК и др.
Современные представления о механизмах контроля метаболизма ксенобиотиков в организме изменили понимание молекулярных основ патогенеза многофакторных заболеваний и формирования индивидуальной чувствительности индивидуума к неблагоприятным факторам среды. Экспериментальные исследования в области биомедицины показали, что генетическое своеобразие отдельного индивида определяет индивидуальную ответную реакцию организма на действие среды.
Большинство исследователей считают, что восприимчивость человека к неблагоприятным факторам связана с вариантами генетического полиморфизма, лежащими в основе формирования индивидуальной чувствительности к воздействию конкретного химического сосд| нения. Открытия в молекулярной биологии и генетике П| и вел и к более глубокому пониманию молекулярной основь метаболизма ксенобиотиков и формирования ответной реакцли на влияние среды. Наличие у человека неблагоприятных вариантов генов, приводящих к появлению функционально неполноценных генетических продуктов, играет ключевую роль в формировании ответных реакций на действие ксенобиотиков и в конечном счете определяет наследственную индивидуальную гипсрчувствительность.
Проведение таких исследований может быть полезным для разработки критериев индивидуального прогноза риска развития профессионального заболевания, выбора индивидуального лечения и индивидуальной профилактики. При этом необходимо использовать комплексный подход.
Кочетова О. В. — канд. биол. наук, науч. сотр. лаб. экологической генетики человека (ecolab_203@mail.ru; Гайнуллина М. К. — д-р мед. наук, рук. лаб. "Охрана репродуктивного здоровья работающих" (т. 347 2551975); Сафина К. Ф. — канд. мед. наук, ассистент каф. гигиены труда и профессиональных болезней (т. 347 2356088); Викторова Т. В. — д-р мед. наук, зав. каф. биологии; Ахмадишина Л. 3. — канд. биол. наук, науч. сотр. лаб. экологической генетики человека; Корытина Г. Ф. — канд. биол. наук, ст. науч. сотр. лаб. экологической генетики человека
включающий определение состояния и активности таких генетических систем, как гены детоксикации ксенобиотиков (монооксигеназной системы и антиоксидантной защиты), ферменты репарации ДНК, факторы регуляции клеточного цикла, деления клеток и клеточной смерти.
Цель работы — изучение молекулярно-генетических основ разнообразия ответных реакций организма человека на воздействие неблагоприятных факторов производственной среды на примере развития заболеваний гепатобилиарной и репродуктивной систем у рабочих нефтехимических производств (НХП).
Материалы и методы
В качестве объекта для клинических исследований (2001—2003) были выбраны работники ОАО "Салаватнефте-оргеинтез": производства твердого топлива (гептила) (п = 163) и этил бе н зо л стирол а (п = 167) (г. Салават). Были выделены следующие группы: лица с профессиональными заболеваниями (п = 73), группа риска (п = 163), здоровые рабочие (п = 94). Средний возраст рабочих составил 45,43 ± 6,67 года. 70% работающих относились к высокостажированным рабочим со стажем работы в условиях вредных производств более 20 лет.
Данные о продолжительности трудового стажа, перенесенных заболеваниях, наличии вредных привычек, а также о длительности контакта с неблагоприятными производственными факторами регистрировали при опросе в момент взятия крови. Сведения о состоянии здоровья были получены при анализе амбулаторных карт ежегодных периодических медицинских осмотров рабочих. Комплексное клиническое обследование рабочих с использованием функциональных и лабораторных методов проведено врачами медсанчасти и специалистами Уфимского НИИ медицины труда и экологии человека (Г. Г. Гимранова, С. X. Чурмантаева). Условия труда работающих перечисленных производств были оценены совместно с Л. К.Каримовой, Н. А. Мулдашевой.
Контрольную группу составили 335 практически здоровых жителей городов Салават и Уфа. Основным критерием отбора в контрольную ipynny служило отсутствие профессионального контакта с вредными химическими веществами. Возраст лиц контрольной группы варьировал от 18 до 65 лет и в среднем составил 45,12 ± 10,57 года. Группы обследованных рабочих и контроля были сопоставимы по возрасту, полу и этнической принадлежности.
Для оценки состояния здоровья обследованных рабочих использовали биохимические и гематологические показатели функционального состояния печени. Были проанализированы содержание в крови гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, СОЭ, лейкоцитарная формула, а также активность цитоплазматическнх ферментов аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансфсразы (АЛТ). Пигментный состав оценивали по содержанию билирубина и его фракций.
С целью выявления генетических вариантов, определяющих повышенную чувствительность работниц НХП к токсическим факторам производственной среды и, возможно, ассоциированных с формированием патологии репродуктивной системы, было проведено изучение генетического полиморфизма генов монооксигеназной и антиоксидантной защиты у 241 женщины. Контрольная группа была представлена 200 женщинами, не имеющими профессиональной токсической нагрузки, но проживающими в данном регионе.
В обследованную выборку вошли 15 работниц с первичным бесплодием, 79 с доброкачественными новообразованиями матки, 59 с воспалительными заболеваниями гениталий и 88 здоровых работниц. Возраст обследованных составил 23—55 лет. При анализе материала работницы НХП были распределены на группы по стажу работы на предприятии: до 10 лет, от 10 до 20 лет, более 20 лет. Среди обследованных работниц НХП со стажем до 10 лет было 30,8% (149) женщин, до 20 лет стажа имели 40,3% (195) обследованных и
[гиена и санитария 6/2011
стаж работы более 20 лет — 28,9% (140) работниц. Как видно, 2/3 обследованных имели стаж работы в НХП до 20 лет.
С целью сравнительного анализа группу работниц НХП сравнивали с контрольной группой женщин, не имеющих профессиональной токсической нагрузки.
Для молекулярно-генетического анализа использовали образцы ДНК, которые выделяли из лейкоцитов периферической крови стандартным методом фенольно-хлоро-формной экстракции. Методом ПЦР-ПДРФ проведен анализ полиморфных локусов следующих генов: цитохрома Р450 CYPIA1 (2454A>G, 3801Т>С), CYP1A2 (-2464T>deIT, -1630А), глутатион-5-трансфераз GSTP1 (Ilel05Val, Ala I l4Val), GSTM1 (Del), GSTTI (Del), каталазы CAT (-2620T, 1I670T). глутатионпероксидазы 1 GPXI (C593T, Prol97Leu), НАДФ(Н) хинон-оксидоредуктазы NQOl (Prol87Ser, Argl37Tф), системы репарации ДНК XRCC1 (Arg399Gln), XRCC3 (Thr241Met), XPD (Lys751Gln).
Статистическую обработку проводили с использованием пакетов статистических программ BIOSTAT (Primer of Biostatistics version 4.03), Statislica v. 6.0. и MS Excel, The EH software program (Рокфеллеровский университет, Нью-Йорк).
Результаты и обсуждение
Среди профессиональных заболеваний рабочих НХП токсический гепатит относят к числу наиболее распространенных. Токсический гепатит обусловлен воздействием на печеночную ткань определенных химических соединений. Химическое повреждение печени могут вызывать природные вещества (соединения, продуцируемые растениями, грибами, микроорганизмами, минералы) и ксенобиотики (продукты химической и фармацевтической промышленности, отходы ее производственной деятельности). Они могут быть токсичными в нативной форме или становятся таковыми в процессе их метаболизма. Гепатотоксичные метаболиты, связываясь с "критическими молекулами", могут повреждать клетки печени. Однако лишь некоторые вещества, к неблагоприятному действию которых порог чувствительности печени существенно ниже, чем других органов и систем, условно могут быть названы гепатотоксикантами.
Анализ полиморфных вариантов генов системы анти-оксидантнои защиты (CAT, GPXI, NQOl) и системы репарации ДНК (XRCC1, XRCC3, ATD) у рабочих ОАО "Са-лаватнефтеоргсинтез" с профессиональным токсическим гепатитом
Анализ полиморфного локуса Prol97Leu гена GPXI показал наличие ассоциации генотипа Pro/Leu с формированием патологических изменений в печени — гепатоза. Частота ге-терозигот Pro/Leu в группе риска составила 49,41% по сравнению с 25,93% в группе здоровых работников (х2 = 7,41, df = 2, р = 0,007, OR = 2,8, CI 95% 1,31—6,09).
Изучение распределения частот генотипов и аллелей полиморфных локусов С609Т и Argl39Trp гена NQOI показало отсутствие статистически значимых различий в распределении генотипов в группах рабочих, дифференцированных по состоянию здоровья (х2 = 2,39, df = 2, р = 0,30 и х2 = 2,71, df = 1, р = 0,01 соответственно). Анализ гаплотипов изученных локусов данного гена также не выявил статистически достоверные различия между группами больных с профессиональным токсическим гепатитом, гепатозом и здоровыми рабочими.
Изучение полиморфных локусов -262С/Т, Cl 167Т, а также их гаплотипов гена каталазы не выявило достоверные различия между сравниваемыми группами.
При анализе полиморфного локуса Arg399Gln гена XRCC1 мы обнаружили достоверное повышение частоты гетерозиготного генотипа в группе больных токсическим гепатитом (х2 = 6,29, р = 0,01). Так, частота генотипа Arg/ Gin в группе больных составила 72,22%, тогда как сре-
ди здоровых рабочих — всего 47,62% (OR = 2,86, 95%С1 1,23—6,70). Достоверные различия в распределении гомозиготных генотипов Arg/Arg и Gln/GIn, а также аллелей данного полиморфного варианта обнаружены не было (х2 = 0,41, р = 0,52).
В группе риска развития токсического гепатита также наблюдали достоверное повышение частоты генотипа Arg/ Gin в сравнении со здоровыми рабочими (х2 = 6,21 ,р = 0,01): 69,41% носителей этого генотипа было обнаружено в группе риска и 47,62% — в группе здоровых рабочих. Риск развития предпатологических состояний также был выше почти в 3 раза (OR = 2,50, 95%С1 1,20—5,20).
Изучение полиморфного локуса Lys751Gln гена XPD показало, что в группе здоровых рабочих наиболее часто встречался генотип Lys/Gin — 43,55%, тогда как в группе больных его частота составила 37,74% (х2 = 0,19; р = 0,66). Редкий генотип Gln/Gln был обнаружен у 11,32% больных и 24,19% здоровых рабочих (х2 = 2,37, р = 0,12). Частоты аллелей 751 Lys и 751 Gin составили в группе больных и здоровых рабочих 69,81 и 54,03% и 30,19 и 45,97% соответственно (х2 = 5,35,р = 0,02), при этом риск развития заболевания для носителей аллеля 751 Lys увеличивался почти в 2 раза (OR = 1,97, 95%С1= 1,10—3,52).
Молекулярно-генетический анализ частот полиморфного локуса Thr241Met гена XRCC3 у рабочих с учетом заболеваемости выявил различия в распределении генотипов и аллелей. Частота гомозиготного генотипа Thr/Thr была ниже в группе больных рабочих по сравнению со здоровыми в 2 раза (12,24 и 25,86% соответственно; х2 = 2,32, р = 0,13). Частота генотипа Met/Met у рабочих с токсическим гепатитом составила 48,98%, что оказалось значительно выше, чем у здоровых рабочих, среди которых на долю этого варианта приходилось 27,59% (х2 = 4,32, р = 0,03, OR = 2,52, 95%С1 1,05—6,11).
Анализ распределения частот аллелей полиморфного локуса Thr241 Met гена XRCC3 также выявил достоверные различия (х2 = 6,02, р = 0,01). Было обнаружено повышение частоты аллеля 241 Met по отношению к аллслю 241Thr среди больных токсическим гепатитом более чем в 2 раза (68,37 и 31,63% соответственно; OR = 2,09, 95% CI 1,15—3,81), среди здоровых рабочих частоты этих аллелей были одинаковы (50,86 и 49,14% соответственно). Различия в распределении частот генотипов и аллелей в группе риска и в группе здоровых рабочих обнаружены не были.
Анализ полиморфных вариантов генов (GSTM1, GSTT1, CYP1A1, CYP1A2) у женщин — работниц нефтеперерабатывающих производств с нарушениями репродукции
Несмотря на неоднозначность результатов многочисленных исследований по изучению влияния продуктов нефтехимии на репродуктивное здоровье работниц, мнения большинства авторов сходятся в том, что при влиянии ксенобиотиков отмечается высокая гинекологическая заболеваемость, увеличивается частота осложнений беременностей и родов, учащается мертворождаемость, развиваются дистрофические изменения в плаценте и другие нарушения в организме беременных [4—8, 10].
В связи с этим в последние годы в рамках акушерско-ги-некологических дисциплин интенсивно развивается экологическая репродуктология [1—3]. Результаты таких работ крайне важны в теоретическом плане для понимания основных закономерностей изменения репродуктивного здоровья при воздействии неблагоприятных производственных факторов и в практическом плане — для выделения из числа работающих групп повышенного риска и реализации соответствующих профилактических программ.
Анализ частоты делеционного полиморфизма гена GSTM1 в группах женщин с нарушением репродуктивного здоровья и здоровых работниц показал отсутствие различий в распределении генотипов для женщин с бесплодием (х2 =
2,281, р = 0,131); для работниц с нарушением менструальной функции (х2 = 0,095, р = 0,758); для женщин-работниц с доброкачественными новообразованиями (х: = 0,095, р = 0,758). По данным ряда исследователей [1,9], также не была выявлена ассоциация делеции гена GSTM1 с репродуктивной патологией (первичное бесплодие, вторичное бесплодие, привычное невынашивание беременности). В работе F. Sata и соавт. установлено, что среди женщин с привычным невынашиванием беременности частота делеции гена GSTMI значительно превышает данные популяционного контроля и составляет 65,2% против 45,6%. Среди пациенток с тремя выкидышами и более зтот показатель достиг 70,6%. Изучение полиморфизма гена GSTM1 у супружеских пар с невынашиванием беременности показало достоверное повышение количества супружеских пар с делецией в гене GSTM1 по сравнению с контрольной группой [11].
Анализ распределения частоты делеции гена GSTT1 не выявил статистически значимых различий между общей группой работниц и здоровыми женщинами (х2 = 0,413, р = 0,520), а также между группами с здоровых женщин и женщин с бесплодием (х2 = 0,697, р = 0,404), с нарушением менструальной функции (х2 = 0,003, р = 0,959), группой женщин с доброкачественными новообразованиями (х2 = 0,263, р -0,608). Отсутствие ассоциации с генами GSTMI и GSTT1 может быть связано либо с особенностями отбора работающих на нефтехимических предприятиях, либо с популяционными особенностями выборки.
При изучении полиморфных локусов A2454G, Т3801С, а также их гаплотипов гена CYP1 Al достоверные различия между сравниваемыми группами не обнаружены.
Сравнительный анализ частот полиморфного маркера -2467dclT гена CYP1A2 позволил выявить различия в распределении генотипов и аллелей между группами работниц и контроля, которые обусловлены снижением частоты генотипа * ID* 1D до 0,42% среди работниц по сравнению с контрольной группой, в которой частота данного варианта составила 5,3% (х2 = 9,85, р = 0,007). В то же время было показано увеличение частоты генотипа * 1 А* 1А среди женщин с бесплодием (72,2%) и снижение частоты этого варианта до 58% среди женщин, имеющих детей с врожденными пороками развития и мертворожденных по сравнению со здоровыми работницами (66,4%).
При изучении частот аллелей и генотипов полиморфного маркера гена CYPIA2 -163С/А установлено достоверное повышение частоты генотипа *1F*1F до 57,81% среди работниц с бесплодием по сравнению с 38,82% в контрольной группе женщин (х2 = 14,28,/> = 0,0001).
Сравнительный анализ частот гаплотипов гена CYP1A2 показал повышение частоты гаплотипа 1 *F в общей группе работниц по сравнению со здоровыми женщинами контрольной группы (х2 = 9,44,р = 0,031). Изучение ассоциации гаплотипов гена CYP1A2 с развитием репродуктивной патологии выявило достоверные различия между женщинами с бесплодием и здоровыми женщинами (х2 = 8,27, р = 0,05). При этом формирование репродуктивной патологии связано с гаплоти-пом CYP1A2*ID (16,7% против 3% в контроле; х2 = 2,1, р = 0,02, OR = 6,5, 95% CI 1,32—35,15), тогда как протективный эффект был связан с гаплотипом CYP1A2*1L, у здоровых работниц данный вариант встречался достоверно чаще, чем у работ ниц, страдающих бесплодием (2,78% против 18%; х2 = 3,92, р = 0,05; OR = 0,13 95% CI 0,01—0,98).
Заключение
Проведено изучение молекулярно-генетических основ формирования индивидуальной предрасположенности рабочих к профессиональным поражениям печени на НХП на основе изучения полиморфных вариантов генов системы репарации ДНК (XRCC1. XRCC3, XPD) и системы антиокси-дантной защиты (САТ1. GPX1, NQOl) в группе здоровых вы-
сокостажированных рабочих ОАО "Салаватнефтеоргсинтез", рабочих с профессиональным поражением печени и группе риска развития токсического гепатита. Установлено, что мо-лекулярно-генетическими маркерами предрасположенности к развитию токсического поражения печени у лиц, имеющих контакт с промышленными гепатотропными ядами, являются генотип Pro/Leu полиморфного локуса Prol97Leu гена GPXI (OR = 2,8), генотип Met/Met (OR = 2,52) и аллель Met (OR = 2,09) полиморфного локуса Thr24IMet гена XRCC3. Кроме того, было показано, что генотип Arg/Gin полиморфного локуса Arg399Gln гена XRCC1 связан с риском развития токсического гепатита, а также формирования предпатологи-чсских изменений у рабочих, контактирующих с токсичными веществами (OR = 2,86), как и аллель Lys полиморфного маркера Lys751Gln гена XPD (OR = 1,97).
Выполнен анализ ассоциации полиморфных вариантов генов GSTMI, GSTTI, CYP1A1, CYPIA2 с развитием репродуктивной патологии у женщин, работающих в условиях вредных производств. Формирование репродуктивной патологии у женщин, работающих в таких условиях, связано с гаплотипом CYPIA2*1D (OR = 6,5). У здоровых работниц гаплотип CYP1A2*!L встречался достоверно чаще, чем у работниц, страдающих бесплодием, и являлся проективным (OR = 0,13).
Наличие у человека неблагоприятных вариантов генов, приводящих к появлению генопродуктов, играющих ключевую роль в формировании индивидуальных реакций на действие ксенобиотиков, в конечном счете лежит в основе наследственной гипсрчувствительности и предрасположенности к многофакторным заболеваниям, в том числе профессиональным. В ходе нашего исследования выявлены маркеры риска развития профессиональных поражений органов гепа-тобилиарной и репродуктивной систем. Результаты работы могут быть использованы при разработке критериев индивидуального прогноза риска развития профессионального заболевания, а также для выбора индивидуального лечения и индивидуальной профилактики.
Литература
1. Абазова Э. Ф., Викторова Т. В., Хуснутдинова Э. К. // Мед. генетика. —2003. —№3. —С. 156—140.
2. Абдрашитова А. Т., БучинВ. Н. //Всероссийская науч.-практ. конф. с международным участием "Современные проблемы медицины труда": Материалы конф., посвящ. 50-летию образов. Уфимского НИИ медицины труда и экологии человека. — Уфа. 2005. — С. 268—271.
3. Айламазян Э. К. II Вестн. АМН СССР. — 1990. — № 7. — С. 11—12.
4. Айламазян Э. К., Баранов В. С. II Акуш. и гин. — 2002. — №4,—С. 9—14.
5. Айламазян Э. К. Ч Журн. акуш. и жен. бол. — 2005. — Т. 54, № I, —С. 7—13.
6. Аржанова О. Н., Кошелева Н. Г. // Журн. акуш. и жен. бол. — 2004,—Т. 52,№ I, —С. 37—41.
7. Атчабаров Б. А. II Медицина труда и пром. экол. — 1998. — №8,—С. 21—25.
8. Байманова А. М.. Жумабекова Б. К., Газалиева M. А. II Всероссийская науч.-практ. конф. с международным участием "Современные проблемы медицины труда": Материалы конф., посвящ. 50-летию образов. Уфимского НИИ медицины труда и экологии человека. — Уфа, 2005. — С. 273—276.
9. Барабой В. А. // Успехи соврем, биол. — 1991. — Т. 111, № 6. — С. 923—931.
10. Баранов В. С. II Мед. генетика. — 2004. — Т. 3, № 3. — С. 102—112.
11. Sala F., Yamada H., Kondo T. et al. Il Mol. Hum. Reprod. — 2003. — Vol. 9, Л» 3. — P. 165—169.
Поступила 2S.02.1I
