CC BY
49
ВКЛАД НАСЛЕДСТВЕННОСТИ И СОВОКУПНОСТИ ЭНДОГЕННЫХ И ЭКЗОГЕННЫХ ФАКТОРОВ РИСКА В РАЗВИТИЕ РАКА ЖЕЛУДКА
П. В. Ершов Е. М. Веселовский, Ю. С. Константинова
Центр стратегического планирования и управления медико-биологическими рисками здоровью Федерального медико-биологического агентства, Москва, Россия
Прогноз рака желудка (РЖ) обычно неблагоприятен: пятилетняя выживаемость в большинстве регионов составляет 20-30%. Выявление злокачественного новообразования на ранних стадиях, так же как и своевременное исключение факторов риска, помогут снизить смертность от РЖ. В обзоре обсуждаются данные публикаций по мета-анализу 40 эндогенных и экзогенных факторов, связанных с РЖ. Статистически значимый риск РЖ был ассоциирован с семейным анамнезом; некоторыми диетическими особенностями (высокое потребление жареного и копченого красного мяса, горячей пищи, маринованных продуктов, поваренной соли (свыше 5-6 г/сут.), нитратов (свыше 20 мг/л питьевой воды); стилем жизни (табакокурение, потребление опиума, крепкого алкоголя и пива, стресс); такими заболеваниями, как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, сахарный диабет, ожирение, аутоиммунные нарушения; инфекциями (Helicobacterpylori, вирус папиломы человека, вирус Эпштейна-Барр); ионизирующим излучением; профессиональными вредностями. Данные о связи риска РЖ с потреблением кофе, чая, пищи с высоким содержанием жиров и быстроусваиваемых углеводов, фолиевой кислоты, продолжительностью сна, содержанием холестерина крови оказались противоречивыми, вследствие отсутствия согласованности результатов когортных исследований и «случай-контроль». Около 3% всех случаев РЖ обусловлены наследственными синдромами, ассоциированными с патогенными вариантами генов CDH1, STK11, SMAD4, BMPR1A, TP53, MYH, APC, PTEN, ATM, BRCA1 и др.
Ключевые слова: рак желудка, фактор риска, генетический полиморфизм, наследственный синдром, профессиональная вредность
Вклад авторов: П. В. Ершов — поиск литературы, написание текста статьи, Е. М. Веселовский — поиск литературы, написание главы «Генетические факторы риска РЖ», редактирование статьи, Ю. С. Константинова — поиск литературы, концептуализация и редактирование статьи.
Ех] Для корреспонденции: Павел Викторович Ершов
ул. Погодинская, д. 10, стр. 1, г. Москва, 119121; [email protected]
Статья получена: 26.10.2020 Статья принята к печати: 25.11.2020 Опубликована онлайн: 18.12.2020 DOI: 10.47183/mes.2020.023
ROLE OF HEREDITY, ENDOGENOUS AND EXOGENOUS FACTORS IN GASTRIC CANCER
Ershov PV Veselovsky EM, Konstantinova YuS
Centre for Strategic Planning and Management of Biomedical Health Risks of FMBA, Moscow, Russia
Gastric cancer (GC) usually has an unfavorable prognosis: the five-year survival rate is 20-30% in most world regions. Timely diagnosis and prevention of risk factors may reduce mortality from GC. This review discusses the meta-analyses of 40 endogenous and exogenous factors associated with GC. GC is significantly associated with family history; dietary preferences (increased consumption of roast and smoked red meat, hot foods, pickles, salt (over 5-6 g/day), nitrates (over 20 mg/L drinking water); lifestyle (smoking, opium use, strong alcohol, beer, stress); some diseases including gastroesophageal reflux disease, diabetes mellitus, obesity, and autoimmune disorders; infections (Helicobacterpylori, human papillomavirus, Epstein-Barr virus); ionizing radiation, and professional hazards. Data suggesting associations between the risk of GC and the consumption of coffee, tea, high-fat foods, simple carbohydrates, folic acid, sleep duration, and blood cholesterol turned out to be conflicting due to the inconsistencies of the results between cohort and case-control studies. About 3% of all gastric cancers are linked to hereditary syndromes associated with pathogenic variants of CDH1, STK11, SMAD4, BMPR1A, TP53, MYH, APC, PTEN, ATM, BRCA1, and some other genes.
Keywords: gastric cancer, risk factors, polymorphism, hereditary syndrome, occupational hazards
Author contribution: Ershov PV performed literature search and wrote the draft of the manuscript; Veselovsky EM performed literature search, wrote the Genetic factors for GC risk section and edited the manuscript; Konstantinova YuS performed literature search, proposed the concept of the study and edited the manuscript.
1Ж1 Correspondence should be addressed: Pavel V. Ershov Pogodinskaya, 10, str. 1, Moscow, 119121; [email protected]
Received: 26.10.2020 Accepted: 25.11.2020 Published online: 18.12.2020
DOI: 10.47183/mes.2020.023
Рак желудка (РЖ), как правило, диагностируют уже на поздних стадиях заболевания. Комплексная природа неопластической трансформации слизистой оболочки желудка обусловлена совокупным действием эндогенных и экзогенных факторов, от генетического полиморфизма до индивидуальных рисков, таких как образ жизни и профессиональные вредности. Своевременное обнаружение и исключение модифицируемых факторов высокого риска, а также акцент на факторах, снижающих риск РЖ, лежат в основе профилактических противораковых мероприятий. Традиционно считается, что среди основных факторов высокого риска РЖ, помимо мужского пола (риск РЖ в два раза выше, чем у женщин), лидирует бактериальная инфекция Helicobacter pylori (H. pylori), семейный анамнез, наследственные причины и табакокурение.
Для РЖ характерно континентальное распределение [1]. Заболеваемость распределяется в следующем ряду
в порядке убывания: Восточная Азия, Центральная и Восточная Европа, Южная Америка, Южная Европа, Восточная Азия, Северная Европа, Центральная Азия, Северная Америка, Африка. Далее стратификация происходит на уровне регионов (государств), что связывают с этническими, культурными, а также климатическими и геохимическими особенностями ареала проживания популяции. Прогноз выживаемости пациента зависит от стадии РЖ, классификационной принадлежности и молекулярного подтипа. Прогноз обычно довольно неблагоприятный: пятилетняя выживаемость составляет 20-30% в большинстве регионов мира [2], за исключением Японии, где она более 70% (для стадий I и II) [3]. Такие высокие показатели выживаемости могут быть следствием эффективности программ массового скрининга с целью раннего выявления рака in situ, которое не приводит к дальнейшему развитию инвазивных форм опухоли.
На сегодняшний день общемировая тенденция в развитии национальных систем здравоохранения — прогресс в лечении H. pylori как одного из главных патогенетических факторов РЖ, а также повышение общей медицинской культуры населения, характеризующееся снижением на 3% ежегодных показателей смертности от РЖ во многих государствах, в том числе в РФ [1].
В обзоре обсуждены данные более чем ста зарубежных публикаций, посвященных мета-анализу когортных и «случай-контроль» исследований по оценке связей (ассоциаций) между эндогенными и экзогенными факторами с риском возникновения РЖ, показателями заболеваемости и смертности от РЖ. Глубина литературного поиска составила до 7 лет, однако были упомянуты значимые научные результаты по тематике обзора, опубликованные и в более ранних работах. Обзор касается также вопросов наследственных синдромов, генетического полиморфизма, профессиональных вредностей, ассоциированных с риском РЖ. Подавляющее большинство случаев возникновения РЖ представляет собой аденокарциномы. Авторы многих работ, посвященных мета-анализу, проводят дифференциацию между аденокарциномами, возникающими в кардиальном отделе желудка и в других частях желудка (некардиальные отделы). Поэтому, если не указано иное, в текущем обзоре рак желудка будет соотноситься с аденокарциномами конкретных локализаций.
Факторы повышенного риска возникновения РЖ
Диетические факторы
Исследование индивидуальных диетических особенностей, включившее целевую группу со 191 случаем рака кардиального отдела желудка, 190 случаями рака некардиальных отделов и группу контроля из 222 здоровых человек, позволило установить статистически значимую корреляцию между риском развития РЖ и диетическими привычками: нерегулярным приемом пищи, перееданием и недостаточным пережевыванием пищи: отношение шансов (ОШ) = 4,2 (95%-й доверительный интервал (ДИ) 2,3-7,7), 4,7 (2,1-10,8) и 2,7 (1,3-5,3) соответственно [4].
1. Потребление мяса
Высокий уровень потребления мяса (более 160 г/сут.) вносил вклад в совокупный риск развития РЖ у целевой группы (избыточный вес, высокий индекс массы тела (ИМТ), склонность к потреблению горячего чая и продуктов с высоким содержанием жира). Во-первых, существует стратификация риска возникновения РЖ в зависимости от сортов потребляемого мяса. Установлена прямая (ОШ = 1,87 (95% ДИ 1,01-3,47)) и обратная (ОШ = 0,36 (95% ДИ: 0,19-0,68)) связь между потреблением «красного» и «белого» мяса и риском РЖ соответственно. К категории «красного» мяса относили говядину, мясо ягненка, колбасы, хот-доги, тогда как к «белому» мясу относили преимущественно рыбу и домашнюю птицу. Поскольку рыба содержит большое количество полиненасыщенных жирных кислот, в процессе ее приготовления менее вероятно образование N-нитрозосоединений, что препятствуют канцерогенезу [5]. Во-вторых, способ обработки мяса, заключающийся в его термической обработке с использованием разогретого жира или запекании на углях, был связан с повышенным риском
РЖ, вследствие образования канцерогенных соединений: ОШ 1,9 (95% ДИ: 1,0-3,6) и ОШ 1,8 (95% ДИ: 1,3-2,6), соответственно [6]. Итак, высокое потребление обработанного красного мяса, которое потенциально может содержать гетероциклические амины, N-нитрозосоединения и полициклические ароматические углеводороды, достоверно связано с увеличением риска возникновения РЖ, а также колоректального рака (КРР) на 20-50% [7, 8]. Очевидно, что риск развития РЖ может быть снижен путем выбора более безопасного способа приготовления и добавления в рацион питания ингибиторов нитрозирования, таких как витамины С, Е, фенольные и другие экстрактивные соединения из свежих овощей и фруктовых соков. Для европейской популяции отсутствие в рационе достаточного количества свежих овощей и фруктов является значимым фактором риска РЖ, равно как и потребление копченых мясных продуктов (колбас, бекона, ветчины) [9]. Кроме того, избыточное поступление экзогенного холестерина c продуктами животного происхождения коррелировало с повышенной частотой возникновения злокачественных новообразований (ЗНО), в том числе РЖ [10].
2. Избыточное поступление в организм поваренной соли
Важность поваренной соли (хлорида натрия) для нормального протекания метаболических процессов сопряжена с системными негативными последствиями при ее избыточном потреблении. Хлорид натрия стимулирует выделение желудочного сока, что ускоряет синтез ДНК, клеточную пролиферацию и возникновение атрофического гастрита [9], который при переходе в хроническую форму, может, по мнению ряда исследователей, провоцировать РЖ. Итак, согласно многим работам, потребление избытка поваренной соли однозначно провоцирует заболеваемость РЖ. Так, в одном из мета-анализов результатов нескольких проспективных когортных исследований авторы пришли к выводу, что высокое и умеренное поступление поваренной соли в организм по сравнению с контролем (менее 5 г/сут.) было в значительной степени связано с повышенным риском РЖ: ОШ 1,68 (95% ДИ: 1,17-2,41) и 1,41 (1,03- 1,93) соответственно [1 1]. Оценку высокосолевой диеты как независимого фактора риска РЖ, с коррекцией на инфекцию H. pylori, стаж курения, локализацию опухоли и гистологический тип опухоли, проводили на выборке из 422 пациентов с РЖ и контрольной выборке (649 участников). Было установлено, что в течение года, предшествовавшего началу появления опухолевой симптоматики, лица, добавлявшие соль в уже готовые блюда, имели повышенный риск возникновения РЖ (ОШ = 2,01 (95% ДИ: 1,16-3,46)) [12]. Еще два систематических обзора убедительно подтверждают, что избыточное потребление поваренной соли (более 5-6 г/сут.) было связано с повышенным риском РЖ [13, 14].
3. Потребление маринованных продуктов
Традиционные блюда многих национальных кухонь — маринованные продукты, содержащие большие концентрации консервантов (поваренная соль, уксусная и бензойная кислоты, дифенилы, нитраты). Может ли потребление таких продуктов увеличить риски возникновения РЖ? Регулярное потребление маринованных овощей в целевой группе региона Восточной Азии свидетельствовало в пользу наличия повышенного риска РЖ по сравнению с контролем (полное отсутствие). Мета-анализ позволил установить,
что суммарное значение ОШ составляло 1,52 (95% ДИ: 1,37-1,68); для исследований «случай-контроль» ОШ = 1,56 (95% ДИ: 1,39-1,75); для когортных исследований ОШ = 1,32 (95% ДИ: 1,10-1,59) [14]. В другой работе были приведены похожие данные о высокой вероятности негативных последствий наступления РЖ при потреблении маринованных овощей (ОШ = 5,5 (1,4-19,5)) [15].
4. Нитраты
Проблема накопления нитратов в питьевой воде (свыше 20 мг/л) и продукции растениеводства сопряжена с их неблагоприятными эффектами на организм человека. Сообщается, что высокий уровень поступления нитратов коррелировал с повышенным риском заболеваемости и смертности от РЖ [16].
5. Потребление жиров с пищей
Связь между риском РЖ и высоким уровнем потребления растительного масла (ОШ = 4,5 (95% ДИ: 1,00-20,17; p = 0,03) и свиного сала (ОШ = 1,4 (95% ДИ: 0,63-3,01) была установлена для популяции Юго-Восточной Азии [17]. По-видимому, специфические эффекты масел растительного происхождения на опухолевой процесс обусловлены их химическим составом. Например, известная «средиземноморская» диета, в которой оливковое масло является основным компонентом, снижает риск развития некоторых типов рака, что, в частности, связывают с ингибированием гиперэкспрессии онкогена HER2 [Her-2/ neu, erbß-2) мононенасыщенной олеиновой кислотой, особенно актуальным при раке молочной железы [18]. Однако употребление трансжиров, таких как частично гидрогенезированный рыбий жир, коррелировало с повышенной заболеваемостью РЖ (р = 0,01) [19].
6. Регулярное потребление кофе
Влияние регулярного употребления кофе на процессы неопластической трансформации в ЖКТ является актуальным объектом исследования. Наблюдения показали, что суммарный относительный риск (ОР) развития РЖ на фоне высокого потребления кофе (3-4 чашки/сут.) составлял 0,94 (95% ДИ: 0,80-1,10) по сравнению с низким (1-2 чашки/сут.) и ОР = 0,93 (95% ДИ: 0,88-0,99) в сравнении с контролем (отсутствие кофе в рационе питания). После стратификации исследований по дизайну, полу участников, времени наблюдения и популяциям была обнаружена статистически значимая связь между потреблением кофе и сниженным риском РЖ (ОР = 0,85 (95% ДИ: 0,77-0,95; исследования «случай-контроль») [20]. Однако существует и противоположная точка зрения. Так, анализ подгрупп, стратифицированных по полу участников, региону исследования и времени наблюдения, выявил повышенный риск РЖ (ОР = 1,36 (95% ДИ: 1,06-1,75) [21]. Можно заметить, что более частое и продолжительное потребление кофе имеет вероятность быть фактором повышения риска РЖ, так и наоборот.
7. Потребление горячей пищи и напитков
Исследование «случай-контроль» включало 600 случаев плоскоклеточных карцином пищевода (ESCC), 599 случаев аденокарциномы кардии желудка (GCA), 316 случаев аденокарциномы некардиального отдела желудка (GNCA)
и 1514 контролей. Риск возникновения рака увеличивался на 150-219% у лиц, ежедневно принимавших горячую пищу по сравнению с теми, которые никогда или крайне редко употребляли горячую пищу [22]. Потребление горячего чая тоже было выделено в качестве фактора риска РЖ р < 0,05) [23].
8. Высокое потребление легкоусваиваемых углеводов
Потребление продуктов с высоким гликемическим индексом (ГИ) может увеличить риск развития рака, так как модулирует уровень инсулиноподобного фактора роста 1 (ЮР1), ассоциированного с развитием диабета. Было показано, что высокое потребление углеводов в значительной степени связано с повышенным риском появления рака толстой кишки и диабета, но не приводило к увеличению частоты РЖ [24].
Образ жизни
1. Потребление алкогольных напитков и табакокурение
В сравнении с некурящими лицами, регулярное табакокурение признается значимым фактором риска развития РЖ для мужчин (ОР = 1,62 (95% ДИ 1,50-1,75)) и женщин (ОР = 1,20 (95% ДИ: 1,01-1,43)). Риск возрастает от 1,3 для эпизодического курения до 1,7 для 30 сигарет/сут., а продолжительный стаж курения увеличивал риски рака кардиального и некардиальных отделов желудка: ОР = 1,87 (95% ДИ: 1,31-2,67) и 1,60 (95% ДИ: 1,41-1,80) соответственно [25], а также при продолжительном стаже табакокурения (ОШ = 1,9 (95% ДИ: 0,85-4,50)) [17].
Сразу несколько литературных источников сообщают об общем негативном влиянии потребления алкогольных напитков на риск развития РЖ. Мета-анализ данных 75 исследований [26] показал, что употребление алкоголя в значительной степени связано с риском возникновения рака некардиальных отделов желудка ОШ = 1,19 (95% ДИ: 1,01-1,40; р = 0,033) и кардии ОШ = 1,6 (95% ДИ: 0,98-1,39; р = 0,087). Относительный риск РЖ при высоком уровне потребления пива и вина, по сравнению с низким, составил 1,13 (95% ДИ: 1,03-1,24; р = 0,012) и 0,99 (95% ДИ: 0,84-1,16; р = 0,857) соответственно [26]. После корректировки данных на табакокурение, уровень образования и ИМТ, риск РЖ при частом потреблении алкогольных напитков (2-7 раз в неделю) составлял 2,00 (95% ДИ: 1,04-3,82) по сравнению с редкими эпизодами приема алкоголя (несколько раз в год), а также 1,90 (95% ДИ: 1,13-3,18) при потреблении > 100,0 г этанола в течение недели. Отношение рисков смертности от РЖ для мужчин, которые потребляли разовую дозу > 0,5 л вина (по сравнению с < 0,5 л), было 2,95 (95% ДИ: 1,30-6,68) [27]. Потребление алкоголя свыше 60 г/сут., по сравнению с 0,14,9 г, ассоциировалось с увеличением смертности от РЖ (1,65; 95% ДИ: 1,06-2,58). Употребление пива (свыше > 30 г алкоголя/сут.) было связано с увеличением заболеваемости РЖ (1,75 (95% ДИ: 1,13-2,73)), однако отсутствовала значимая связь в случае потребления вина или ликера [28].
Таким образом, риск развития РЖ был наименьшим или отсутствовал при умеренном потреблении вина. Это, возможно, обусловлено тем, что содержащиеся в вине экстрактивные вещества (например, полифенольное соединение ресвератрол) обладают широким спектром полезных эффектов: антиоксидантным, противовоспалительным и антиканцерогенным [29].
2. Потребление опиума
Четырехлетнее проспективное когортное исследование, включавшее 50 045 участников, 17% из которых употребляли ингаляционный или курительный опиум со средним стажем 12,7 лет, показало, что риск смерти от рака желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) для всех участников исследования составил 1,55 (95% ДИ: 1,241,93). В период наблюдения было зафиксировано 387 смертельных исходов от рака ЖКТ, при этом смертность от рака в подгруппе участников, употреблявших опиум, была в 2,21 раза выше (95% ДИ: 1,57-3,31) и находилась в прямой зависимости от используемых доз [30]. Другие авторы сообщают, что потребление опиума было связано с повышенным риском аденокарциномы желудка ОШ = 3,1 (95% ДИ: 1,9-5,1) как кардии, так и некардиальных отделов. По аналогии с предыдущей работой был выявлен дозозависимый эффект (ОШ = 4,5 (95% ДИ: 2,3-8,5)) [31].
3. Продолжительность сна
Мета-анализ 25 статей (1 550 524 участника и 86 201 случаев РЖ) позволил выявить, что ни сокращение, ни удлинение продолжительности сна относительно референсного значения (7 ч) не было ассоциировано с повышенным риском образования опухолей [32]. В когортном проспективном исследовании, включавшем 173 327 мужчин и 123 858 женщин в возрасте 51-72 лет, был установлен значительный риск смерти от РЖ среди мужчин — 1,29 (95% ДИ: 1,051,59; р = 0,03) при длительности сна 5-6 ч в сравнении с 7-8 ч. Для женщин, наоборот, был выявлен сниженный риск смерти от РЖ — 0,76 (0,24-2,41) при длительности сна менее 5 ч. Следует сказать, что средневзвешенный риск развития других типов рака существенно не коррелировал с отклонениями в продолжительности сна по сравнению с контрольной группой [33], что оказалось сопоставимо с данными других исследований [34].
4. Хронический стресс
Известна психосоматическая параллель между уровнем стресса и развитием гастритов (или язвы желудка и двенадцатиперстной кишки) [35], которые в сочетании с воспалительными процессами, могут быть факторами предрасположенности к новообразованиям [36]. Стрессовый фактор ухудшает течение онкологических заболеваний желудка, и выяснению молекулярного механизма данного явления посвящена одна из работ [37]. Было установлено, что экспрессия в2-адренергического рецептора (А0ЯВ2) увеличивалась в опухоли и положительно коррелировала с ее размером, клинической стадией и метастазированием в лимфатические узлы. Индуцированная гормоном стресса активация сигнального пути с участием А0ЯВ2 играла решающую роль в прогрессировании опухолевого роста и метастазировании. Эти данные указывали на то, что регуляция прогрессирования опухоли может включать в себя в2-блокаду (например, пропранололом) в дополнение к существующим методам лечения [37].
Фармакотерапия
1. Нестероидные противовоспалительные препараты и аспирин
Данный класс лекарственных средств, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2), представлен
потенциальными агентами для химиопрофилактики РЖ, поскольку показано, что их использование снижает риск его развития [38]. Но вместе с тем остаются малоизученными многие вопросы, касающиеся оптимальных дозировок и продолжительности лечения. Возможными механизмами подавляющего действия нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС) на канцерогенез являются способность этой группы лекарств вызывать апоптоз в эпителиальных клетках и регулировать ангиогенез как через ЦОГ-зависимые и ЦОГ-независимые сигнальные пути [39]. В популяционное исследование «случай-контроль» были включены лица в возрасте 30-79 лет с диагностированной эзофагеальной аденокарциномой (п = 293), плоскоклеточной карциномой пищевода (п = 221), некардиальным раком желудка (п = 368) и раком кардии (п = 261). Контрольная группа состояла из 695 участников. Продолжительный прием аспирина в течение периода наблюдений от 2 до 5 лет снижал риск развития вышеуказанных новообразований: ОШ = 0,37 (95% ДИ: 0,24-0,58), 0,49 (95% ДИ: 0,28-0,87),
0.46.(95% ДИ: 0,31-0,68) соответственно, в сравнении с контролем (не принимали аспирин), за исключением рака кардии (ОШ = 0,80 (95% ДИ: 0,54-1,19)) [40].
2. Статины
Связь между содержанием холестерина в крови и риском РЖ остается противоречивой. Статины традиционно снижают продукцию эндогенного холестерина при терапии метаболических нарушений, хотя способны проявлять и антинеопластическую активность [41]. Мета-анализ, обобщивший 26 рандомизированных контролируемых и 8 обсервационных исследований, включавших более 7000 случаев РЖ, показал, что статины, в среднем, на 30% снижали риск развития РЖ (ОР = 0,73 (95% ДИ: 0,58-0,93)) [42].
Хронические заболевания
1. Гастроэзофагеальный рефлюкс
Во многих работах была установлена статистическая значимая взаимосвязь между ГЭРБ и риском развития рака кардиального отдела желудка [43, 44]. Так, в большинстве исследований наличие ГЭРБ ассоциировалось с двух-пятикратным увеличением заболеваемости РЖ. В то же время есть упоминания об отсутствии или обратной связи между ГЭРБ и раком некардиального отдела желудка [43-45].
2. Метаболический синдром
Нарушение обмена веществ может служить дополнительным фактором риска возникновения различных типов рака, а также влиять на общую выживаемость онкологических пациентов. Ретроспективно были проанализированы клинико-патологические данные целевой группы, включающей 808 пациентов с РЖ и метаболическим синдромом (МС) в анамнезе. Контрольная группа состояла из 1146 человек. У пациентов целевой группы был отмечен высокий уровень триглицеридов крови (р = 0,007), более низкий уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) (р < 0,001) и более высокая частота встречаемости гипертонической болезни (р < 0,001) и диабета (ОШ = 1,86 (95% ДИ: 1,39-2,48)). МС был ассоциирован со слабо дифференцированной
карциномой РЖ и более поздними патологическими стадиями по классификации TNM [46].
Сахарный диабет II типа — самое распространенное в мире эндокринное заболевание, которое характеризуется гипергликемией вследствие дефектов секреции и метаболизма инсулина. В ряде клинических исследований изучали причинно-следственную связь сахарного диабета со злокачественными новообразованиями. По крайней мере, два исследования показали, что у пациентов с сахарным диабетом отмечался повышенный риск рака печени, поджелудочной железы, желудка, толстой кишки, почек и молочной железы [47, 48]. По результатам проспективного когортного исследования сообщалось о наличии ассоциации между ранним развитием РЖ и гипергликемией (p = 0,000; ОШ = 1,066), инсулинорезистентностью (p = 0,024; ОШ = 1,084), содержанием гликированного гемоглобина А1С (HbA1C) (p = 0,004; ОШ = 3,225) а также низким содержанием общего холестерина крови (p = 0,005; ОШ = 1,015). Кроме того, было обнаружено отсутствие значимой связи риска раннего РЖ с содержанием адипонектина — гормона крови, секрецию которого стимулирует инсулин [49]. Гипергликемия (концентрация глюкозы > 5,3 ммоль/л) увеличивала риск РЖ, ассоциированного с инфекцией H. pylori [50]. Было обнаружено также, что концентрация HbA1c > 6,0% (42 ммоль/л), скорректированная на пол, возраст пациентов и серопозитивность к H. ру1оп, была статистически значимым фактором риска развития РЖ [50]. Аналогично, подтверждена взаимосвязь неблагоприятной общей выживаемости пациентов с РЖ ((1,73 (95% ДИ: 1,08-2,79) и риска смерти от рака кардии (3,40 (95% ДИ: 1,45-7,97) при наличии в анамнезе сахарного диабета II типа. Концентрация HbA1C > 6,0% (42 ммоль/л) была эндогенным маркером повышенной смертности от РЖ (1,68 (95% ДИ: 1,07-2,63)) [51].
Взаимосвязь между содержанием холестерина в крови и риском РЖ до сих пор точно не установлена из-за несогласованности результатов когортных исследований и исследований «случай-контроль» [52]. Тем не менее высокое содержание холестерина нельзя игнорировать, если были выявлены другие факторы риска РЖ. Результаты мультивариативного дисперсионного анализа свидетельствовали в пользу наличия статистически значимой связи между риском дисплазии желудка (скорректированным на возраст и пол) и содержанием глюкозы 100-125 мг/100 мл (ОР = 2,261; 95% ДИ: 1,1474,457); общего холестерина > 240 мг/200 мл (ОР = 6,299; 95% ДИ: 1,277-31,076); липопротеинов низкой плотности 130-159 мг/100 мл (ОР = 0,250; 95% ДИ: 0,069-0,903) и метаболическим синдромом (ОР = 2,177; 95% ДИ: 1,0824,379) [53].
3. Ожирение
Растущее число онкологических заболеваний, имеющих доказанную связь с ожирением, ставит последнее в приоритет общественного здравоохранения. В мировом масштабе доля таких ЗНО составляет 11,9% (мужчины) и 13,1% (женщины). Существуют доказательства того, что избыточная масса тела может увеличивать риск развития рака, по меньшей мере, 13 локализаций, включая карциномы эндометрия, пищевода, почек и поджелудочной железы; гепатоцеллюлярную карциному; рак кардии желудка; менингиому; множественную миелому; колоректальный рак, постменопаузальный рак молочной
железы, раки яичников, желчного пузыря и щитовидной железы [54]. Подчеркивается, что абдоминальное ожирение представляет собой значимый фактор риска развития РЖ [52, 55-57]. После коррекции на возраст, потребление алкоголя, табакокурение, семейный анамнез и содержание общего холестерина крови ИМТ от 27,5 до 29,9 был ассоциирован с риском развития дисплазии желудка третьей степени у мужчин (ОШ = 1,87; 95% ДИ: = 1,24-2,81) и у женщин (ОШ = 2,72; 95% ДИ: 1,445,16). Риск развития дисплазии кардии у мужчин с ИМТ 27,5-29,9 составлял ОШ = 1,78 (95% ДИ: 1,02-3,10), с ИМТ > 30,0 — ОШ = 2,54 (95% ДИ: 1,27-5,08); у женщин с ИМТ 27,5-29,9 — ОШ = 2,88 (95% ДИ: 1,27-6,55), ИМТ > 30,0 — ОШ = 2,77 (95% ДИ: 1,36-5,64 [52]. Анализ 2130 случаев рака в выборке из 913 182 пациентов, продемонстрировал, что ожирение увеличивало риск гастроэзофагеального рака и РЖ на 49-68% и 33-48% соответственно [57].
4. Аутоиммунные заболевания
Аутоиммунные заболевания могут выступать в качестве альтернативного этиологического фактора хронического воспаления слизистой оболочки желудка, что увеличивает вероятность запуска канцерогенных процессов. Систематический обзор 52 обсервационных исследований выявил связь некоторых аутоиммунных заболеваний c развитием РЖ (ОШ = 1,37; 95% ДИ: 1,24-1,52) [58]. Так, в частности, показана достоверная связь следующих заболеваний с риском развития РЖ: дерматомиозит (ОШ = 3,69; 95% ДИ: 1,74-7,79), пернициозная анемия (ОШ = 2,84; 95% ДИ: 2,30-3,50), болезнь Аддисона (ОШ = 2,11; 95% ДИ: 1,26-3,53), герпетиформный дерматит (ОШ = 1,74; 95% ДИ: 1,02-2,97), 1дй4-ассоциированные заболевания (ОШ = 1,69; 95% ДИ: 1,00-2,87), первичный билиарный цирроз (ОШ = 1,64; 95% ДИ: 1,13-2,37), сахарный диабет I типа (ОШ = 1,41; 95% ДИ: 1,20-1,67)), системная красная волчанка (ОШ = 1,37; 95% ДИ: 1,01-1,84) и болезнь Грейвса (ОШ = 1,27; 95% ДИ: 1,06-1,52) [58].
Инфекции
1. Helicobacter pylori
При всех прочих скорректированных факторах риска, инфекция Helicobacter pylori имеет крайне важное значение в этиологии и раннем начале РЖ [59]. Суммарный риск РЖ у пациентов, серопозитивных к H. pylori и склонных к высокому потреблению поваренной соли, был примерно в 10 раз выше, чем в контрольной группе (отсутствие антител к H. pylori и низкосолевая диета). Было показано также, что инфекция H. pylori ухудшает прогноз развития РЖ при наличии рака в семейном анамнезе и табакокурения [60]. Интересные наблюдения были описаны в работе, в которой обнаружили связь между системой антигена Льюиса и риском РЖ [61]. Пациенты с РЖ и диагностированным инфицированием H. pylori имели более высокую частоту фенотипа Lea+b-, для которого предрасположенность к РЖ была в 3,15 раз выше по сравнению с фенотипом Lea-b+ [61]. В другом мета-анализе обобщены данные 22 исследований и показано, что у пациентов, прошедших успешную эрадикацию H. pylori, риск развития РЖ был ниже, чем у тех, которые не получали эрадикационную терапию (0,53; 95% ДИ: 0,44-0,64). Эрадикация H. pylori обеспечила стабильный терапевтический эффект для бессимптомно инфицированных лиц (0,62; 95% ДИ: 0,49-0,79)
и больных, прошедших эндоскопическую резекцию РЖ (0,46; 95% ДИ: 0,35-0,60) [62].
2. Вирус папиломы человека
Существуют причинно-следственные связи между наличием вируса папиломы человека (ВПЧ) и РЖ. Мета-анализ 30 исследований (1917 случаев и 576 контролей) позволил установить, что распространенность ВПЧ составляла 28,0% (95% ДИ: 23,2-32,7; p < 0,001) среди всех пациентов с РЖ, а также установить наличие связи с риском развития РЖ (ОШ = 7,388; 95% ДИ: 3,876-14,082; р = 0,004). По результатам анализа 15 исследований «случай-контроль», ВПЧ тип 16 обнаруживали у пациентов с РЖ в 3 раза чаще, чем тип 18. Авторы сделали вывод, что ВПЧ может играть потенциальную роль в патогенезе РЖ, а более точные подтверждения можно получить путем выделения ВПЧ из предраковых клеток (дисплазии или аденомы) [63].
3. Вирус Эпштейна-Барр
Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), которым инфицировано около 90% всего населения, был выделен из клеток разных опухолей: рака носоглотки, рака желудка, лимфомы Беркитта, лимфомы Ходжкина, а также неходжкинской лимфомы и на сегодняшний день его рассматривают в качестве потенциального фактора риска развития рака. Выявлена корреляция между серопозитивностью к ВЭБ и раком носоглотки и лимфомой Ходжкина [64]. Однако в случае РЖ результаты были противоречивыми, поскольку только 7-10% опухолей желудка были ассоциированы с ВЭБ [64]. Основной причиной противоречий, по мнению авторов, могли быть малые размеры целевых выборок. Так, в целевой и контрольной выборках, включающих 185 и 200 случаев соответственно, серопозитивность к ВЭБ не была ассоциирована с повышенным риском развития РЖ. Высокие титры антител к ядерному антигену ВЭБ были связаны с более длительной выживаемостью при раке кардии [65]. В другом ретроспективном исследовании (54 пациентов с аденокарциномой желудка), онкологический риск у пациентов, серопозитивных по IgA к капсидному белку ВЭБ и IgG к R-компоненту раннего антигена, был выше в 4 и 2 раза соответственно, по сравнению с контрольной группой. Титры антител к ВЭБ были значительно выше у лиц с выявленным впоследствии ВЭБ-ассоциированным РЖ (в сравнении с обычным РЖ) [66].
Эти данные свидетельствуют о том, что неспособность организма контролировать ВЭБ-инфекцию в долгосрочном периоде может приводить к увеличению вероятности развития злокачественных новообразований [66]. Описаны результаты исследования связи между РЖ и коинфекцией тремя патогенами H. pylori, ВПЧ и ВЭБ [67]. Установлено, что нуклеиновые кислоты H. руЫ, ВЭБ и ВПЧ выделяли из образцов РЖ в 87, 20 и 3% случаев соответственно. H. ру1оп, в основном, был представлен штаммом cagA+ (H. ру1оп-садЛ+). Ген cagA кодирует фактор вирулентности, представляющий собой онкогенный белок, способный вызывать гиперплазию желудочного эпителия и полипоз. Коинфекция H. ру1оп-садЛ+ и ВЭБ коррелировали с поздними стадиями злокачественного роста, а наличие инфекции ВЭБ коррелировало с отдаленным метастазированием [67]. Следовательно, профилактические лечебные мероприятия против H. ру1оп и ВЭБ помогут предотвратить развитие РЖ и особенно его агрессивных форм.
Ионизирующее излучение
Анализ литературы показал, что связь риска РЖ с полученными дозами ионизирующей радиацией недостаточно изучена. Радиационное излучение как природного, так и техногенного происхождения, например, аварии на объектах атомной энергетики, было способно вызывать множественные повреждения генетического аппарата и индуцировать сдвиги в глобальной экспрессии генов [68].
Развитие некоторых вторичных опухолей может, тем не менее, провоцировать лучевая терапия абдоминальной области. Кумулятивный коэффициент заболеваемости первичным РЖ в исследуемой группе (22 269 участника) составил 1,45% через 30 лет. Лица, получавшие лучевую терапию по поводу семиномы, имели почти шестикратный повышенный риск развития РЖ (ОШ = 5,9; 95% ДИ: 1,7-20,7). Риск возрастал с увеличением суммарной очаговой дозы (СОД) до 50 Гр р < 0,001), ОШ = 20,5 (3,7-114,3), по сравнению с СОД <10 Гр. Таким образом, наибольшие риски развития вторичных раков возникали при использовании СОД свыше 30 Гр [69]. Стоит заметить, что вирус Эпштейна-Барр, ассоциированный с РЖ, будучи в латентном состоянии, экспрессирует всего несколько генов. Однако при воздействии ионизирующей радиации запускается литическая форма вируса (через вовлечение транскрипционного фактора ЫР-кВ), персистирование которой является дополнительным фактором риска развития РЖ [70].
Профессиональные вредности
Среди экзогенных факторов риска развития РЖ можно выделить социальные факторы и профессиональные вредности. Так, была обнаружена связь повышенного риска развития РЖ (количественно выраженный в относительных показателях неравенства) и некоторых социальных факторов [71]: низкий уровень образования — 2,97 (95% ДИ: 1,92-4,58), занимаемая должность — 4,33 (95% ДИ: 2,57-7,29); социально-экономическое положение (СЭП) — 2,64 (95% ДИ: 1,05-6,63) и доход — 1,25 (95% ДИ: 0,93-1,68). Более явные различия риска в разных социальных группах были показаны в работе [72], в которой установлено, что риск РЖ снижался с 22,7 до 2% р < 0,001), с 12 до 0,5% (р < 0,001), с 6,5 до 0,1% р < 0,001) в группах с низким, средним и высоким СЭП. Показано также наличие значимой связи между низким СЭП с частотой возникновения и смертностью от РЖ [73]. Согласно результатам мета-анализа 25 работ (9773 случаев РЖ и 24 373 контроля), риск РЖ снижался в группах с высоким уровнем образования: ОШ и относительный показатель неравенства составили 0,60 (95% ДИ: 0,440,84) и 0,45 (95% ДИ: 0,29-0,69) соответственно [73].
Стратификация профессиональных рисков в шведской популяции показала, что социально-экономические группы различались по риску РЖ почти в два раза [74]. Так, работники физического труда (шахтеры, рабочие карьеров, рыбаки, строители, упаковщики, грузчики и складские рабочие, канцелярские работники, медсестры и почтовые работники) имели повышенные риски развития РЖ [74]. Что касается рака кардии желудка, то среди мужчин, занятых в растениеводстве, на транспорте, в химической промышленности, а также среди каменщиков наблюдалось значительное повышение стандартизированных показателей заболеваемости. Цементная и минеральная пыль являлись
основными факторами профессионального риска заболеваемости РЖ [74].
В испанской популяции статистически значимый риск РЖ был обнаружен для мужчин поваров (ОШ = 8,02), операторов деревообрабатывающих заводов (ОШ = 8,13), операторов машин для производства продуктов питания и сопутствующих товаров (ОШ = 5,40), шахтеров и карьерных рабочих (ОШ = 4,22; 95% ДИ: 0,80-22,14)) [75]. Значительный риск выявлен для мужчин и женщин, занятых в растениеводстве и химической защите растений (ОШ = 10,39; 95% ДИ: 2,51-43,02), промышленном производстве, где возможен контакт с асбестом (ОШ = 3,71; 95% ДИ: 1,40-9,83) и древесной пылью (ОШ = 3,05) [75].
Гексавалентный хром Cr(VI) является установленным канцерогенным агентом для рака легких. Авторы мета-анализа 56 когортных и 74 исследований «случай-контроль» ставили своей целью проверку гипотезы о связи паров хрома и риска РЖ у работников, занятых на производстве хромированных изделий, в кожгалантерейном производстве и имевших контакт с портландцементом [76]. Суммарный относительный риск составил 1,27 (95% ДИ: 1,18-1,38), причем по сравнению с исследованиями, выявившими повышенный риск рака легких, ОР рака желудка составил 1,41 (95% ДИ: 1,18-1,69) [76]. В целом, эти результаты позволяют охарактеризовать гексавалентный хром в качестве фактора повышенного риска РЖ.
Генетические факторы риска РЖ: наследственные опухолевые синдромы и генетический полиморфизм
1. Наследственные синдромы РЖ и семейный анамнез
Наличие РЖ в семейном анамнезе является еще одним фактором риска, который в 1,5-3,5 раза увеличивает риск возникновения заболевания (при наличии хотя бы одного члена семьи первой степени родства с РЖ) [77]. Хотя большинство случаев РЖ имеют спорадический характер, приблизительно в 10% случаев наблюдалась семейная агрегация, а 1-3% случаев были ассоциированы с опухолевыми синдромами [78, 79]. Заболеваемость РЖ возрастала при наличии родственников с диагностированным РЖ и его ранним началом (до 50 лет) [80, 81]. Число случаев РЖ было выше у пациентов, у которых члены семьи первой степени родства были больны РЖ (ОШ = 2,7; 95% ДИ: 1,7-4,3). При наличии двух или более родственников с диагнозом РЖ ОШ повышалось до 9,6 (95% ДИ: 1,2-73,4) [82]. Заболеваемость РЖ также выше у лиц, у которых члены семьи первой или второй степени родства имели в анамнезе какие-либо злокачественные новообразования, включая РЖ, рак молочной железы, рак легкого, гинекологические и гематологические раки, что следует из данных многолетних наблюдений за целевой группой (n = 44; 54,5%, р < 0,01) и контрольной группой (n = 44; 11,4%, р < 0,01) [79]. Согласно некоторым данным, у лиц с H. pylori и РЖ в семейном анамнезе была выявлена более высокая заболеваемость РЖ (ОШ = 8,2; 95% ДИ: 2,2-30,4) по сравнению с контролем (отсутствие H. pylori и РЖ среди родственников). При этом рак некардиальных отделов желудка встречался наиболее часто [83].
Наиболее значимым наследственным опухолевым синдромом, проявляющимся в виде РЖ, является наследственный диффузный рак желудка (НДРЖ). Данный синдром ассоциирован с аллельными вариантами гена CDH1, кодирующего белок клеточной адгезии E-кадгерин.
В исследовании, проведенном с участием 75 семей, кумулятивный риск РЖ у носителей патогенных вариантов CDH1 к 80 годам составлял 70% для мужчин и 56% для женщин [84]. В другом более раннем исследовании с участием 13 семей были получены противоположные оценки риска для носителей: 67% для мужчин и 83% для женщин [85]. Следует отметить, что в последнее исследование было включено три семьи маори и одна семья пакистанцев. Таким образом, при оценке кумулятивного риска развития НДРЖ следует учитывать возможность этнических различий. Кроме того, в обеих работах было показано, что у носительниц патогенных вариантов CDH1 повышен риск развития долькового рака молочной железы (кумулятивный риск 39-42% к 80 годам). Важно отметить, что патогенные варианты гена CDH1 обнаруживают лишь у 40% пациентов с клиническими признаками НДРЖ. Генетические причины НДРЖ у остальных пациентов остаются неизвестными [86].
Другим наследственным опухолевым синдромом, повышающим риск развития РЖ, является синдром Пейтца-Егерса. Для него характерен гамартомный полипоз желудочно-кишечного тракта. Отличительным признаком служит наличие пигментных меланиновых пятен на губах, слизистых оболочках рта и в других локализациях. Заболевание проявляется опухолями ЖКТ, включая РЖ. У женщин повышен риск развития рака молочной железы. Заболевание вызывают патогенные варианты гена STK11 [87]. Кумулятивный риск развития РЖ при синдроме Пейтца-Егерса оценивается в 29% (с 15 до 64 лет) [88].
Третьим синдромом, существенно повышающим риск развития РЖ, является ювенильный полипоз. Заболевание обусловлено патогенными вариантами генов SMAD4 или BMPR1A. Ювенильные полипы, как правило, возникают у детей, но могут появляться и во взрослом возрасте. Кумулятивный риск развития РЖ составляет 21% для больных с множественными полипами [89].
Помимо перечисленных трех синдромов, риск РЖ повышен при синдроме Линча, синдроме Ли-Фраумени, семейном аденоматозном полипозе, MYH-ассоциированном полипозе и синдроме аденокарциномы и проксимального полипоза желудка [86]. Существуют также свидетельства повышенного риска при атаксии телеангиэктазии, синдроме Блума, синдроме Коудена и пигментной ксеродерме [89].
Отдельно следует упомянуть синдром наследственного рака молочной железы и яичников, ассоциированный с патогенными вариантами генов BRCA1 и BRCA2. У носителей таких вариантов увеличен риск развития РЖ [90, 91]. И хотя увеличение риска невелико, если учитывать широкую распространенность синдрома, его связь с РЖ может иметь большое значение для клинической практики.
Помимо перечисленных наследственных опухолевых синдромов (см. табл.), следует учитывать, что риск развития РЖ увеличен у больных с наследственными первичными иммунодефицитами [92]. В последние годы заболеваемость РЖ у таких больных стала уменьшаться, что можно объяснить распространением эрадикационной терапии инфекции H. pylori [93].
2. Генетический полиморфизм
Вклад в риск развития РЖ могут вносить не только патогенные варианты нуклеотидной последовательности, ассоциированные с опухолевыми синдромами, но и не являющиеся патогенными популяционные генетические
полиморфизмы. Согласно одному из крупнейших исследований близнецов, проведенных в Швеции, Дании и Финляндии, РЖ в наибольшей степени по сравнению с другими нозологиями, обусловлен генетической составляющей. Риск развития РЖ для однояйцевого близнеца мужчины с РЖ в 9,9 раз превосходил риск для однояйцевого близнеца мужчины без РЖ. Конкордантность по РЖ для однояйцевых близнецов мужского пола составила 0,08, что означает 8%-ю вероятность развития РЖ у одного из близнецов, при наличии РЖ у другого [94].
Согласно данным мета-анализа 2019 г., основанного на результатах 186 исследований, наиболее сильные ассоциации были выявлены для 9 вариантов 9 генов: АРЕ1 гэ1760944, 0ЫМТ1 гв16999593, ЕЯСС5 гэ751402, ОБТТ1 нулевой генотип, МЭМ2 гэ2278744, РРАЯЭ гэ1801282, Т1_Я4 ГЭ4986790, 11_-17Р гэ763780 и САБР8 гэ3834129. Всего в мета-анализ было включен 61 вариант [95]. Наиболее сильная статистически значимая ассоциация с РЖ была показана для аллеля Э гена АРЕ1 (гэ1760944): отношение шансов составило 1,77 [95]. Имеющиеся на сегодняшний день данные об ассоциациях генетических полиморфизмов с РЖ не являются клинически значимыми и не могут быть использованы для формирования рекомендаций по скринингу. При оценке риска развития РЖ представляется целесообразным в большей степени ориентироваться на семейный анамнез.
Факторы снижения риска РЖ
Потребление овощей и фруктов
В целом, увеличение доли овощей и фруктов в рационе, особенно свежих, имело обратную связь с риском РЖ [4, 9]. Регулярное потребление овощей и фруктов снижало риск РЖ на 48-70% и 46-68% соответственно [22], что также согласовывалось с результатами другой работы (ОШ = 0,3; 95% ДИ: 0,1-1,0) [6]. И наоборот, низкое потребление овощей и фруктов способствовало увеличению риска РЖ (ОШ = 1,2; 95% ДИ: 0,74-1,96) [17]. Включение лука и чеснока в рацион оказывало протективный эффект на ЖКТ и также способствовало снижению заболеваемости РЖ [96]. Обратная связь была выявлена между риском РЖ и потреблением (часто или никогда) стеблей чеснока (ОШ = 0,30; 95% ДИ: 0,12-0,77).
Таблица. Наследственные опухолевые синдромы, ассоциированные с повышенным риском развития РЖ
В другой работе тоже было показано, что увеличение количества потребляемых луковых овощей (лук, чеснок, лук-порей, китайский чеснок, лук-шалот, стебель чеснока и валлийский лук) снижало риск развития РЖ (ОШ = 0,54; 95% ДИ: 0,43-0,65) [97]. Результаты мета-анализа 18 исследований позволили установить, что в целевой группе при потреблении чеснока > 28,8 г/нед. относительный риск колоректального рака и РЖ составил 0,69 (95% ДИ: 0,550,89) и 0,53 (95% ДИ: 0,31-0,92) в сравнении с контролем (3,5 г/нед.) соответственно [98].
Потребление пищевых волокон
Пищевые волокна представляют собой элементы пищи, которые в слабой степени перевариваются ЖКТ человека, но способны в полной мере перевариваться полезной микрофлорой кишечника. В систематическом обзоре [99] была проанализирована 21 публикация и установлено, что при высоком поступлении пищевых волокон отношение рисков составило 0,58 (95% ДИ: 0,49-0,67; р < 0,001). Более того, включение в рацион 10 г пищевых волокон было ассоциировано со снижением риска РЖ на 44% [99].
Регулярное потребление чая
Аналогично кофе, фактор регулярного потребления чая также исследовали на предмет установления связи с заболеваемостью РЖ. Экстрактивные полифенолы, обладающие антиоксидантной активностью, проявляют разные противопухолевые эффекты: подавляют реакции нитрозирования и стимулируют апоптоз клеточных линий карцином. Результаты проспективных когортных исследований по оценке влияния этого фактора разделились следующим образом: примерно в половине работ связей между потреблением зеленого чая и риском РЖ обнаружено не было, а в другой половине была установлена обратная связь [100].
Потребление каротиноидов с пищей
Потребление а-, р-каротина, ликопена и лютеина имело обратную связь с риском развития РЖ: ОШ = 0,59 (95% ДИ: 0,37-0,92); 0,52 (95% ДИ: 0,46-0,59); 0,88 (95% ДИ: 0,551,41) и 0,85 (95% ДИ: 0,56-1,30) соответственно. Значения
Синдром Гены Риск РЖ Тип наследования Источник
Наследственный диффузный РЖ CDH1 56-83% Аутосомно-доминантный [84, 85]
Синдром Пейтца-Егерса STK11 29% Аутосомно-доминантный [86]
Ювенильный полипоз SMAD4, BMPR1A 21% Аутосомно-доминантный [86]
Синдром Линча MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM 1-13% Аутосомно-доминантный [86]
Синдром Ли-Фраумени TP53 2,8% Аутосомно-доминантный [86]
Семейный аденоматозный полипоз APC 1-2% Аутосомно-доминантный [86]
Наследственный рак молочной железы и яичников BCRA1, BRCA2 Повышен Аутосомно-доминантный [86]
МУИ-ассоциированный полипоз MYH Повышен Аутосомно-рецессивный [86]
Синдром аденокарциномы и проксимального полипоза желудка Патогенный вариант промотора APC Повышен Аутосомно-доминантный [86]
Атаксия телеангиэктазия ATM Вероятно повышен Аутосомно-рецессивный [89]
Синдром Блума BLM Вероятно повышен Аутосомно-рецессивный [89]
Синдром Коудена PTEN Вероятно повышен Аутосомно-доминантный [89]
Пигментная ксеродерма DDB2, ERCC1, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, POLH, XPA, XPC Вероятно повышен Аутосомно-рецессивный [113]
относительного риска РЖ при 95%-ном доверительном интервале распределялись для этих соединений в следующем порядке: 0,72 (0,50-1,03), 0,79 (0,58-1,07), 0,80 (0,60-1,07) и 0,95 (0,77-1,18) соответственно [101 ]. Таким образом, в исследованиях «случай-контроль» была установлена обратная связь между потреблением каротиноидов с пищей и риском РЖ.
Потребление витаминов
При высоком уровне поступления в организм витаминов у целевой группы по сравнению с низким уровнем (контрольная группа) была обнаружена обратная связь с риском РЖ (относительный риск составил 0,78 (95% ДИ: 0,71-0,83)) [102]. Однако при превышении потребления суточных норм витаминов в 4 раза (9 исследований) риск РЖ несколько увеличивался (ОР = 1,20; 95% ДИ: 0,991,44) [102]. Анализ дозозависимых эффектов витамина A (1,5 мг/сут.), витамина C (100 мг/сут.) и витамина Е (10 мг/сут.) указал на снижение риска РЖ на 29%, 26% и 24% соответственно [102]. Диета с высоким содержанием фруктов (100 г/сут.), богатых витамином С, имела обратную связь с риском РЖ [9]. Интересно также заметить, что сапплементация пищевыми добавками, содержащими экстракт чеснока, витамины С, Е и селен, была ассоциирована со снижением заболеваемости и смертности от РЖ, хотя и статистически незначимым. Напротив, витаминотерапия имела статистически значимую обратную связь со смертностью от рака пищевода и РЖ (0,51; 95% ДИ: 0,30-0,87; р = 0,014) [103].
Предшественник стероидного гормона кальцитриола витамин D регулирует многие метаболические и сигнальные пути в клетках, а низкое содержание витамина D коррелировало с развитием онкологических заболеваний [104]. У пациентов с РЖ (испанская популяция) отмечали сниженную концентрацию витамина D в крови, по сравнению с контролем (отсутствие онкологических заболеваний и дефицита витамина D): ОШ = 8,8 (95% ДИ: 5-22; р < 0,0001) [105]. Исследования «случай-контроль», проведенные в США, также свидетельствовали, что как дефицит (< 20 нг/л), так и недостаток (20-29 нг/л) витамина D гораздо чаще встречались у пациентов (n = 103) с неполной кишечной метаплазией желудка, чем у здоровых людей (n = 216) с концентрацией витамина D в крови от 30 до 100 нг/л, что могло играть определенную роль в развитии аденокарциномы желудка in situ [106]. Достаточная концентрация витамина D (более 20 нг/л) в плазме крови среди взрослых корейцев была связана с высокой эффективностью эрадикации H. pylori и низким риском РЖ (ОШ = 0,57; 95% ДИ: 0,32-1,00) [107].
Недостаточно изучена связь между поступлением фолиевой кислоты (витамин B9) в организм и
заболеваемостью РЖ. Исследования, выполненные на мышиных моделях с индуцированной дисплазией желудка, показали, что добавление в пищу фолиевой кислоты замедляло гипометилирование ДНК в эпителиальных клетках и миофибробластах стромальных клеток желудка, которое, в свою очередь, коррелировало с худшей выживаемостью [108]. Кроме того, эффект присутствия фолиевой кислоты выражался также в подавлении воспалительных процессов [108]. Тем не менее эффективность фолиевой кислоты в профилактике и лечении новообразований желудка еще предстоит доказать в клинических исследованиях.
Физическая активность
Ряд систематических обзоров свидетельствует, что регулярная физическая нагрузка и спортивный досуг, как правило, имеют обратную корреляцию с возникновением и рецидивом разных типов рака. Так, снижение риска на 20-50% установлено для рака легких [109] и молочной железы [110]. В этих обзорах приведены обсуждения нескольких возможных причин, обусловливающих данный феномен: оптимизация гормонального статуса, снижение окислительного стресса в тканях вследствие кислородной сатурации и индукция иммунных механизмов. Было выявлено протективное влияние физической активности на снижение заболеваемости раком кардиального отдела (четыре исследования): ОШ = 0,80; 95% ДИ: 0,63-1,00 и некардиальных отделов желудка (пять исследований): ОШ = 0,63; 95% ДИ: 0,52-0,76, причем риск развития РЖ не дифференцировался по полу участников, качеству, дизайну исследований и географическому фактору [111].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Профилактические мероприятия в соответствии с описанными выше превалирующими факторами риска можно разделить на те, которые направлены на снижение вероятности первичного возникновения злокачественных новообразований желудка, и те, что ориентированы на прогнозирование риска РЖ на основе генотипирования панели маркерных генов, а также выявление болезни на ранней стадии. Очевидно, что оптимизация таких контролируемых факторов, как отказ от курения, снижение суточного потребления соли до менее, чем 5 г (согласно рекомендациям ВОЗ), включение в рацион питания овощей и фруктов, а также продуктов, содержащих пищевые волокна и антиоксиданты, значительно снизят риск РЖ. Большое внимание должно быть уделено выявлению и лечению H. pylori как основного инфекционного фактора развития РЖ. Лечение H. pylori после диагностики рака снижает риск метахронного рецидива РЖ почти на 50% [112].
Литература
1. Ang TL, Fock KM. Clinical epidemiology of gastric cancer. Singapore Med J. 2014; 55 (12): 621-8. DOI: 10.11622/smedj.2014174.
2. Marqués-Lespier JM, González-Pons M, Cruz-Correa M. Current Perspectives on Gastric Cancer. Gastroenterol Clin North Am. 2016; 45 (3): 413-28. DOI: 10.1016/j.gtc.2016.04.002.
3. Isobe Y, Nashimoto A, Akazawa K, et al. Gastric cancer treatment in Japan: 2008 annual report of the JGCA nationwide registry. Gastric Cancer. 2011; 14 (4): 301-16. DOI: 10.1007/s10120-011-0085-6.
4. Cai L, Zheng ZL, Zhang ZF. Risk factors for the gastric cardia cancer: a case-control study in Fujian Province. World J Gastroenterol. 2003; 9 (2): 214-8. DOI: 10.3748/wjg.v9.i2.214.
5. Zamani N, Hajifaraji M, Fazel-tabar Malekshah A, Keshtkar AA, Esmaillzadeh A, Malekzadeh R. A case-control study of the relationship between gastric cancer and meat consumption in Iran. Arch Iran Med. 2013; 16 (6): 324-9.
6. Campos F, Carrasquilla G, Koriyama C, et al. Risk factors of gastric cancer specific for tumor location and histology in Cali,
Colombia. World J Gastroenterol. 2006; 12 (36): 5772-9. DOI: 10.3748/wjg.v12.i36.5772.
7. Ferguson LR. Meat and cancer. Meat Sci. 2010; 84 (2): 308-13. DOI: 10.1016/j.meatsci.2009.06.032
8. Carr PR, Walter V, Brenner H, Hoffmeister M. Meat subtypes and their association with colorectal cancer: Systematic review and meta-analysis. Int J Cancer. 2016; 138 (2): 293-302. DOI: 10.1002/ijc.29423.
9. Fang X, Wei J, He X, et al. Landscape of dietary factors associated with risk of gastric cancer: A systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Eur J Cancer. 2015; 51 (18): 2820-32. DOI: 10.1016/j.ejca.2015.09.010.
10. Hu J, La Vecchia C, de Groh M, et al. Dietary cholesterol intake and cancer. Ann Oncol. 2012; 23 (2): 491-500. DOI: 10.1093/ annonc/mdr155.
11. D'Elia L, Rossi G, Ippolito R, Cappuccio FP, Strazzullo P. Habitual salt intake and risk of gastric cancer: a meta-analysis of prospective studies. Clin Nutr. 2012; 31 (4): 489-98. DOI: 10.1016/j.clnu.2012.01.003.
12. Peleteiro B, Lopes C, Figueiredo C, Lunet N. Salt intake and gastric cancer risk according to Helicobacter pylori infection, smoking, tumour site and histological type. Br J Cancer. 2011; 104 (1): 198-207. DOI: 10.1038/sj.bjc.6605993.
13. Parkin DM. 7. Cancers attributable to dietary factors in the UK in 2010. IV. Salt. Br J Cancer. 2011; 105 Suppl 2 (Suppl 2): S31-S33. DOI: 10.1038/bjc.2011.480.
14. Ren JS, Kamangar F, Forman D, Islami F. Pickled food and risk of gastric cancer-- a systematic review and meta-analysis of English and Chinese literature. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2012; 21 (6): 905-15. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-12-0202.
15. Cai L, Zheng ZL, Zhang ZF. Risk factors for the gastric cardia cancer: a case-control study in Fujian Province. World J Gastroenterol. 2003; 9 (2): 214-8. DOI: 10.3748/wjg.v9.i2.214.
16. Joossens JV, Hill MJ, Elliott P, et al. Dietary salt, nitrate and stomach cancer mortality in 24 countries. European Cancer Prevention (ECP) and the INTERSALT Cooperative Research Group. Int J Epidemiol. 1996; 25 (3): 494-504. DOI: 10.1093/ ije/25.3.494.
17. Suwanrungruang K, Sriamporn S, Wiangnon S, et al. Lifestyle-related risk factors for stomach cancer in northeast Thailand. Asian Pac J Cancer Prev. 2008; 9 (1): 71-75.
18. Colomer R, Menendez JA. Mediterranean diet, olive oil and cancer. Clin Transl Oncol. 2006; 8 (1): 15-21. DOI: 10.1007/ s12094-006-0090-0.
19. Laake I, Carlsen MH, Pedersen JI, et al. Intake of trans fatty acids from partially hydrogenated vegetable and fish oils and ruminant fat in relation to cancer risk. Int J Cancer. 2013; 132 (6): 13891403. DOI: 10.1002/ijc.27737.
20. Xie Y, Huang S, He T, Su Y. Coffee consumption and risk of gastric cancer: an updated meta-analysis. Asia Pac J Clin Nutr. 2016; 25 (3): 578-88. DOI: 10.6133/apjcn.092015.07.
21. Shen Z, Liu H, Cao H. Coffee consumption and risk of gastric cancer: an updated meta-analysis. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2015; 39 (2): 245-53. DOI: 10.1016/j.clinre.2014.09.005.
22. Gao Y, Hu N, Han XY, et al. Risk factors for esophageal and gastric cancers in Shanxi Province, China: a case-control study. Cancer Epidemiol. 2011; 35 (6): e91-e99. DOI: 10.1016/j. canep.2011.06.006.
23. Nemati A, Mahdavi R, Naghizadeh Baghi A. Case-control study of dietary pattern and other risk factors for gastric cancer. Health Promot Perspect. 2012; 2 (1): 20-27. DOI: 10.5681/ hpp.2012.003.
24. Sieri S, Agnoli C, Pala V, et al. Dietary glycemic index, glycemic load, and cancer risk: results from the EPIC-Italy study. Sci Rep. 2017; 7 (1): 9757. DOI: 10.1038/s41598-017-09498-2.
25. Ladeiras-Lopes R, Pereira AK, Nogueira A, et al. Smoking and gastric cancer: systematic review and meta-analysis of cohort studies. Cancer Causes Control. 2008; 19 (7): 689-701. DOI: 10.1007/s10552-008-9132-y.
26. Wang PL, Xiao FT, Gong BC, Liu FN. Alcohol drinking and gastric cancer risk: a meta-analysis of observational studies. Oncotarget. 2017; 8 (58): 99013-23. DOI: 10.18632/oncotarget.20918.
27. Everatt R, Tamosiunas A, Kuzmickiene I, et al. Alcohol consumption
and risk of gastric cancer: a cohort study of men In Kaunas, Lithuania, with up to 30 years follow-up. BMC Cancer. 2012; 12: 475. Published 2012 Oct 15. DOI: 10.1186/1471-2407-12-475.
28. Duell EJ, Travier N, Lujan-Barroso L, et al. Alcohol consumption and gastric cancer risk in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) cohort. Am J Clin Nutr. 2011; 94 (5): 1266-75. DOI: 10.3945/ajcn.111.012351.
29. Rauf A, Imran M, Butt MS, Nadeem M, Peters DG, Mubarak MS. Resveratrol as an anti-cancer agent : A review. Crit Rev Food Sci Nutr. 2018; 58 (9): 1428-47. DOI: 10.1080/10408398.2016.1263597.
30. Malekzadeh MM, Khademi H, Pourshams A, et al. Opium use and risk of mortality from digestive diseases: a prospective cohort study. Am J Gastroenterol. 2013; 108 (11): 1757-65. DOI: 10.1038/ajg.2013.336.
31. Shakeri R, Malekzadeh R, Etemadi A, et al. Opium: an emerging risk factor for gastric adenocarcinoma. Int J Cancer. 2013; 133 (2): 455-61. DOI: 10.1002/ijc.28018.
32. Chen Y, Tan F, Wei L, et al. Sleep duration and the risk of cancer: a systematic review and meta-analysis including dose-response relationship. BMC Cancer. 2018; 18 (1): 1149. DOI: 10.1186/ s12885-018-5025-y.
33. Gu F, Xiao Q, Chu LW, et al. Sleep Duration and Cancer in the NIH-AARP Diet and Health Study Cohort. PLoS One. 2016; 11 (9): e0161561. DOI: 10.1371/journal.pone.0161561.
34. Chen Y, Tan F, Wei L, et al. Sleep duration and the risk of cancer: a systematic review and meta-analysis including dose-response relationship. BMC Cancer. 2018; 18 (1): 1149. DOI: 10.1186/ s12885-018-5025-y.
35. Herszényi L, Juhász M, Mihály E, Tulassay Z. A fekélybetegség és a stressz [Peptic ulcer disease and stress]. Orv Hetil. 2015; 156 (35): 1426-9. DOI: 10.1556/650.2015.30249.
36. Hardbower DM, de Sablet T, Chaturvedi R, Wilson KT. Chronic inflammation and oxidative stress: the smoking gun for Helicobacter pylori-induced gastric cancer? Gut Microbes. 2013; 4 (6): 475-81. DOI: 10.4161/gmic.25583.
37. Zhang X, Zhang Y, He Z, et al. Chronic stress promotes gastric cancer progression and metastasis: an essential role for ADRB2. Cell Death Dis. 2019; 10 (11): 788. DOI: 10.1038/s41419-019-2030-2.
38. Xie SH, Chen R, Zhao DL, et al. Status of non-steroidal anti-inflammatory drugs use in areas with a high incidence of upper gastrointestinal cancer in China: a multi-center cross-sectional survey. Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi. 2019; 53 (11): 1098103. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2019.11.005.
39. Dai Y, Wang WH. Non-steroidal anti-inflammatory drugs in prevention of gastric cancer. World J Gastroenterol. 2006; 12 (18): 2884-9. DOI: 10.3748/wjg.v12.i18.2884.
40. Farrow DC, Vaughan TL, Hansten PD, et al. Use of aspirin and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of esophageal and gastric cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1998; 7 (2): 97-102.
41. Zaleska M, Mozenska O, Bil J. Statins use and cancer: an update. Future Oncol. 2018; 14 (15): 1497-509. DOI: 10.2217/fon-2017-0543.
42. Wu XD, Zeng K, Xue FQ, Chen JH, Chen YQ. Statins are associated with reduced risk of gastric cancer: a meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol. 2013; 69 (10): 1855-60. DOI: 10.1007/ s00228-013-1547-z.
43. Wu AH, Tseng CC, Bernstein L. Hiatal hernia, reflux symptoms, body size, and risk of esophageal and gastric adenocarcinoma. Cancer. 2003; 98 (5): 940-8. DOI: 10.1002/cncr.11568.
44. Derakhshan MH, Malekzadeh R, Watabe H, et al. Combination of gastric atrophy, reflux symptoms and histological subtype indicates two distinct aetiologies of gastric cardia cancer. Gut. 2008; 57 (3): 298-305. DOI: 10.1136/gut.2007.137364.
45. Hansen S, Vollset SE, Derakhshan MH, et al. Two distinct aetiologies of cardia cancer; evidence from premorbid serological markers of gastric atrophy and Helicobacter pylori status. Gut. 2007; 56 (7): 918-25. DOI: 10.1136/gut.2006.114504.
46. Li F, Du H, Li S, Liu J. The Association Between Metabolic Syndrome and Gastric Cancer in Chinese. Front Oncol. 2018; 8: 326. Published 2018 Aug 23. DOI: 10.3389/fonc.2018.00326.
47. Abudawood M. Diabetes and cancer: A comprehensive review. J
Res Med Sci. 2019; 24: 94. DOI: 10.4103/jrms.JRMS_242_19.
48. Miao ZF, Xu H, Xu YY, et al. Diabetes mellitus and the risk of gastric cancer: a meta-analysis of cohort studies. Oncotarget. 2017; 8 (27): 44881-92. DOI: 10.18632/oncotarget.16487.
49. Kwon HJ, Park MI, Park SJ, et al. Insulin Resistance Is Associated with Early Gastric Cancer: A Prospective Multicenter Case Control Study. Gut Liver. 2019; 13 (2): 154-60. DOI: 10.5009/gnl17556.
50. Ikeda F, DOI Y, Yonemoto K, et al. Hyperglycemia increases risk of gastric cancer posed by Helicobacter pylori infection: a population-based cohort study. Gastroenterology. 2009; 136 (4): 1234-41. DOI: 10.1053/j.gastro.2008.12.045.
51. Cheung KS, Chan EW, Chen L, Seto WK, Wong ICK, Leung WK. Diabetes Increases Risk of Gastric Cancer After Helicobacter pylori Eradication: A Territory-Wide Study With Propensity Score Analysis. Diabetes Care. 2019; 42 (9): 1769-75. DOI: 10.2337/ dc19-0437.
52. Huang YK, Kang WM, Ma ZQ, Liu YQ, Zhou L, Yu JC. Body mass index, serum total cholesterol, and risk of gastric highgrade dysplasia: A case-control study among Chinese adults. Medicine (Baltimore). 2016; 95 (35): e4730. DOI: 10.1097/ MD.0000000000004730.
53. Kim HY. Metabolic syndrome is associated with gastric dysplasia. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2011; 23 (10): 871-5. DOI: 10.1097/ MEG.0b013e328349aa18.
54. Avgerinos KI, Spyrou N, Mantzoros CS, Dalamaga M. Obesity and cancer risk: Emerging biological mechanisms and perspectives. Metabolism. 2019; 92: 121-35. DOI: 10.1016/j. metabol.2018.11.001.
55. Garai J, Uddo RB, Mohler MC, et al. At the crossroad between obesity and gastric cancer. Methods Mol Biol. 2015; 1238: 689707. DOI: 10.1007/978-1-4939-1804-1_36.
56. Li Q, Zhang J, Zhou Y, Qiao L. Obesity and gastric cancer. Front Biosci (Landmark Ed). 2012; 17: 2383-90. DOI: 10.2741/4059.
57. Du X, Hidayat K, Shi BM. Abdominal obesity and gastroesophageal cancer risk: systematic review and meta-analysis of prospective studies. Biosci Rep. 2017; 37 (3): BSR20160474. Published 2017 May 11. DOI: 10.1042/BSR20160474.
58. Song M, Latorre G, Ivanovic-Zuvic D, Camargo MC, Rabkin CS. Autoimmune Diseases and Gastric Cancer Risk: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cancer Res Treat. 2019; 51 (3): 84150. DOI: 10.4143/crt.2019.151.
59. Suzuki H, Iwasaki E, Hibi T. Helicobacter pylori and gastric cancer. Gastric Cancer. 2009; 12 (2): 79-87. DOI: 10.1007/s10120-009-0507-x.
60. Lee SA, Kang D, Shim KN, Choe JW, Hong WS, Choi H. Effect of diet and Helicobacter pylori infection to the risk of early gastric cancer. J Epidemiol. 2003; 13 (3): 162-8. DOI: 10.2188/jea.13.162.
61. Sheu MJ, Yang HB, Sheu BS, Cheng HC, Lin CY, Wu JJ. Erythrocyte Lewis (A+B-) host phenotype is a factor with familial clustering for increased risk of Helicobacter pylori-related non-cardiac gastric cancer. J Gastroenterol Hepatol. 2006; 21 (6): 1054-8. DOI: 10.1111/j.1440-1746.2005.04050.x.
62. Lee YC, Chiang TH, Chou CK, et al. Association Between Helicobacter pylori Eradication and Gastric Cancer Incidence: A Systematic Review and Meta-analysis. Gastroenterology. 2016; 150 (5): 1113-24. DOI: 10.1053/j.gastro.2016.01.028.
63. Zeng ZM, Luo FF, Zou LX, et al. Human papillomavirus as a potential risk factor for gastric cancer: a meta-analysis of 1,917 cases. Onco Targets Ther. 2016; 9: 7105-14. DOI: 10.2147/OTT. S115053.
64. Coghill AE, Hildesheim A. Epstein-Barr virus antibodies and the risk of associated malignancies: review of the literature. Am J Epidemiol. 2014; 180 (7): 687-95. DOI: 10.1093/aje/kwu176.
65. Koshiol J, Qiao YL, Mark SD, et al. Epstein-Barr virus serology and gastric cancer incidence and survival. Br J Cancer. 2007; 97 (11): 1567-9. DOI: 10.1038/sj.bjc.6604063.
66. Levine PH, Stemmermann G, Lennette ET, Hildesheim A, Shibata D, Nomura A. Elevated antibody titers to Epstein-Barr virus prior to the diagnosis of Epstein-Barr-virus-associated gastric adenocarcinoma. Int J Cancer. 1995; 60 (5): 642-4. DOI: 10.1002/ijc.2910600513.
67. de Souza CRT, Almeida MCA, Khayat AS, et al. Association between Helicobacter pylori, Epstein-Barr virus, human papillomavirus and
gastric adenocarcinomas. World J Gastroenterol. 2018; 24 (43): 4928-38. DOI: 10.3748/wjg.v24.i43.4928.
68. Zou L, Luo K, Qiao O, Xu J. Global gene expression responses to Iodine-125 radiation in three human gastric cancer cell lines. Zhonghua Wai Ke Za Zhi. 2014; 52 (8): 612-6.
69. Hauptmann M, Fossa SD, Stovall M, et al. Increased stomach cancer risk following radiotherapy for testicular cancer. Br J Cancer. 2015; 112 (1): 44-51. DOI: 10.1038/bjc.2014.552.
70. Nandakumar A, Uwatoko F, Yamamoto M, et al. Radiation-induced Epstein-Barr virus reactivation in gastric cancer cells with latent EBV infection. Tumour Biol. 2017; 39 (7): 1010428317717718. DOI: 10.1177/1010428317717718.
71. Uthman OA, Jadidi E, Moradi T. Socioeconomic position and incidence of gastric cancer: a systematic review and meta-analysis. J Epidemiol Community Health. 2013; 67 (10): 854-60. DOI: 10.1136/jech-2012-201108.
72. Mendoza D, Herrera P, Gilman RH, et al. Variation in the prevalence of gastric cancer in Perú. Int J Cancer. 2008; 123 (2): 414-20. DOI: 10.1002/ijc.23420.
73. Rota M, Alicandro G, Pelucchi C, et al. Education and gastric cancer risk-An individual participant data meta-analysis in the StoP project consortium [published correction appears in Int J Cancer. 2020 Jun 1 ;146(11):E6]. Int J Cancer. 2020; 146 (3): 671-81. DOI: 10.1002/ijc.32298.
74. Ji J, Hemminki K. Socio-economic and occupational risk factors for gastric cancer: a cohort study in Sweden. Eur J Cancer Prev. 2006; 15 (5): 391-7. DOI: 10.1097/00008469-200610000-00003.
75. Santibañez M, Alguacil J, de la Hera MG, et al. Occupational exposures and risk of stomach cancer by histological type. Occup Environ Med. 2012; 69 (4): 268-75. DOI: 10.1136/ oemed-2011-100071.
76. Welling R, Beaumont JJ, Petersen SJ, Alexeeff GV, Steinmaus C. Chromium VI and stomach cancer: a meta-analysis of the current epidemiological evidence. Occup Environ Med. 2015; 72 (2): 151-9. DOI: 10.1136/oemed-2014-102178.
77. Choi YJ, Kim N. Gastric cancer and family history. Korean J Intern Med. 2016; 31 (6): 1042-53. DOI: 10.3904/kjim.2016.147.
78. Oliveira C, Pinheiro H, Figueiredo J, Seruca R, Carneiro F. Familial gastric cancer: genetic susceptibility, pathology, and implications for management. Lancet Oncol. 2015; 16 (2): e60-e70. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)71016-2.
79. Yaghoobi M, Bijarchi R, Narod SA. Family history and the risk of gastric cancer. Br J Cancer. 2010; 102 (2): 237-42. DOI: 10.1038/ sj.bjc.6605380.
80. La Vecchia C, Negri E, Franceschi S, Gentile A. Family history and the risk of stomach and colorectal cancer. Cancer. 1992; 70 (1): 50-55. DOI: 10.1002/1097-0142(19920701)70.
81. Kokkola A, Sipponen P. Gastric carcinoma in young adults. Hepatogastroenterology. 2001; 48 (42): 1552-1555.
82. Shin CM, Kim N, Yang HJ, et al. Stomach cancer risk in gastric cancer relatives: interaction between Helicobacter pylori infection and family history of gastric cancer for the risk of stomach cancer. J Clin Gastroenterol. 2010; 44 (2): e34-e39. DOI: 10.1097/ MCG.0b013e3181a159c4.
83. Brenner H, Arndt V, Stürmer T, Stegmaier C, Ziegler H, Dhom G. Individual and joint contribution of family history and Helicobacter pylori infection to the risk of gastric carcinoma. Cancer. 2000; 88 (2): 274-9.
84. Hansford S, Kaurah P, Li-Chang H, et al. Hereditary Diffuse Gastric Cancer Syndrome: CDH1 Mutations and Beyond. JAMA Oncol. 2015; 1 (1): 23-32. DOI: 10.1001/jamaoncol.2014.168.
85. Pharoah PD, Guilford P, Caldas C; International Gastric Cancer Linkage Consortium. Incidence of gastric cancer and breast cancer in CDH1 (E-cadherin) mutation carriers from hereditary diffuse gastric cancer families. Gastroenterology. 2001; 121 (6): 1348-53. DOI: 10.1053/gast.2001.29611.
86. Petrovchich I, Ford JM. Genetic predisposition to gastric cancer. Semin Oncol. 2016; 43 (5): 554-9. DOI: 10.1053/j. seminoncol.2016.08.006.
87. Hearle N, Schumacher V, Menko FH, et al. Frequency and spectrum of cancers in the Peutz-Jeghers syndrome. Clin Cancer Res. 2006; 12 (10): 3209-15. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-06-0083.
88. Giardiello FM, Brensinger JD, Tersmette AC, et al. Very high risk of cancer in familial Peutz-Jeghers syndrome. Gastroenterology. 2000; 119 (6): 1447-53. DOI: 10.1053/gast.2000.20228.
89. Gupta S, Provenzale D, Llor X, et al. NCCN Guidelines Insights: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal, Version 2.2019. J Natl Compr Canc Netw. 2019; 17 (9): 1032-41. DOI: 10.6004/jnccn.2019.0044.
90. Jakubowska A, Nej K, Huzarski T, Scott RJ, Lubinski J. BRCA2 gene mutations in families with aggregations of breast and stomach cancers. Br J Cancer. 2002; 87 (8): 888-91. DOI: 10.1038/sj.bjc.6600562.
91. Moiseyenko VM, Volkov NM, Suspistin EN, et al. Evidence for predictive role of BRCA1 and bTUBIII in gastric cancer. Med Oncol. 2013; 30 (2): 545. DOI: 10.1007/s12032-013-0545-4.
92. Mayor PC, Eng KH, Singel KL, et al. Cancer in primary immunodeficiency diseases: Cancer incidence in the United States Immune Deficiency Network Registry. J Allergy Clin Immunol. 2018; 141 (3): 1028-035. DOI: 10.1016/j.jaci.2017.05.024.
93. Resnick ES, Moshier EL, Godbold JH, Cunningham-Rundles C. Morbidity and mortality in common variable immune deficiency over 4 decades. Blood. 2012; 119 (7): 1650-7. DOI: 10.1182/ blood-2011-09-377945.
94. Lichtenstein P, Holm NV, Verkasalo PK, et al. Environmental and heritable factors in the causation of cancer-analyses of cohorts of twins from Sweden, Denmark, and Finland. N Engl J Med. 2000; 343 (2): 78-85. DOI: 10.1056/NEJM200007133430201
95. Tian J, Liu G, Zuo C, Liu C, He W, Chen H. Genetic polymorphisms and gastric cancer risk: a comprehensive review synopsis from meta-analysis and genome-wide association studies. Cancer Biol Med. 2019; 16 (2): 361-89. DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2018.0290.
96. Setiawan VW, Yu GP, Lu QY, et al. Allium vegetables and stomach cancer risk in China. Asian Pac J Cancer Prev. 2005; 6 (3): 387-95.
97. Zhou Y, Zhuang W, Hu W, Liu GJ, Wu TX, Wu XT. Consumption of large amounts of Allium vegetables reduces risk for gastric cancer in a meta-analysis. Gastroenterology. 2011; 141 (1): 80-89. DOI: 10.1053/j.gastro.2011.03.057.
98. Fleischauer AT, Poole C, Arab L. Garlic consumption and cancer prevention: meta-analyses of colorectal and stomach cancers. Am J Clin Nutr. 2000; 72 (4): 1047-52. DOI: 10.1093/ajcn/72.4.1047.
99. Zhang Z, Xu G, Ma M, Yang J, Liu X. Dietary fiber intake reduces risk for gastric cancer: a meta-analysis. Gastroenterology. 2013; 145 (1): 113-20. DOI: 10.1053/j.gastro.2013.04.001.
100. Hou IC, Amarnani S, Chong MT, Bishayee A. Green tea and the risk of gastric cancer: epidemiological evidence. World J Gastroenterol. 2013; 19 (24): 3713-22. DOI: 10.3748/wjg.v19. i24.3713.
101. Zhou Y, Wang T, Meng Q, Zhai S. Association of carotenoids with
risk of gastric cancer: A meta-analysis. Clin Nutr. 2016; 35 (1): 109-16. DOI: 10.1016/j.clnu.2015.02.003.
102. Kong P, Cai Q, Geng Q, et al. Vitamin intake reduce the risk of gastric cancer: meta-analysis and systematic review of randomized and observational studies. PLoS One. 2014; 9 (12): e116060. DOI: 10.1371/journal.pone.0116060.
103. Ma JL, Zhang L, Brown LM, et al. Fifteen-year effects of Helicobacter pylori, garlic, and vitamin treatments on gastric cancer incidence and mortality. J Natl Cancer Inst. 2012; 104 (6): 488-92. DOI: 10.1093/jnci/djs003.
104. Mahendra A, Karishma, Choudhury BK, et al. Vitamin D and gastrointestinal cancer. J Lab Physicians. 2018; 10 (1): 1-5. DOI: 10.4103/JLP.JLP_49_17.
105. Vyas N, Companioni RC, Tiba M, et al. Association between serum vitamin D levels and gastric cancer: A retrospective chart analysis. World J Gastrointest Oncol. 2016; 8 (9): 688-94. DOI: 10.4251/wjgo.v8.i9.688.
106. Singh K, Gandhi S, Batool R. A Case-Control Study of the Association between Vitamin D Levels and Gastric Incomplete Intestinal Metaplasia. Nutrients. 2018; 10 (5): 629. DOI: 10.3390/ nu10050629.
107. Kurtzke JF, Hyllested K. Validity of the epidemics of multiple sclerosis in the Faroe Islands. Neuroepidemiology. 1988; 7 (4): 190-227. DOI: 10.1159/000110154.
108. Gonda TA, Kim YI, Salas MC, et al. Folic acid increases global DNA methylation and reduces inflammation to prevent Helicobacter-associated gastric cancer in mice. Gastroenterology. 2012; 142 (4): 824-33.e7. DOI: 10.1053/j.gastro.2011.12.058.
109. Brenner DR, Yannitsos DH, Farris MS, Johansson M, Friedenreich CM. Leisure-time physical activity and lung cancer risk: A systematic review and meta-analysis. Lung Cancer. 2016; 95: 17-27. DOI: 10.1016/j.lungcan.2016.01.021.
110. de Boer MC, Wörner EA, Verlaan D, van Leeuwen PAM. The Mechanisms and Effects of Physical Activity on Breast Cancer. Clin Breast Cancer. 2017; 17 (4): 272-8. DOI: 10.1016/j. clbc.2017.01.006
111. Singh S, Edakkanambeth Varayil J, Devanna S, Murad MH, Iyer PG. Physical activity is associated with reduced risk of gastric cancer: a systematic review and meta-analysis. Cancer Prev Res (Phila). 2014; 7 (1): 12-22. DOI: 10.1158/1940-6207.CAPR-13-0282.
112. Bae SE, Jung HY, Kang J, et al. Effect of Helicobacter pylori eradication on metachronous recurrence after endoscopic resection of gastric neoplasm. Am J Gastroenterol. 2014; 109 (1): 60-67. DOI: 10.1038/ajg.2013.404.
113. Hamid RN, Akkurt ZM. Hereditary Tumor Syndromes with Skin Involvement. Dermatol Clin. 2019; 37 (4): 607-13. DOI: 10.1016/j. det.2019.05.016.
References
1. Ang TL, Fock KM. Clinical epidemiology of gastric cancer. Singapore Med J. 2014; 55 (12): 621-8. DOI: 10.11622/smedj.2014174.
2. Marqués-Lespier JM, González-Pons M, Cruz-Correa M. Current Perspectives on Gastric Cancer. Gastroenterol Clin North Am. 2016; 45 (3): 413-28. DOI: 10.1016/j.gtc.2016.04.002.
3. Isobe Y, Nashimoto A, Akazawa K, et al. Gastric cancer treatment in Japan: 2008 annual report of the JGCA nationwide registry. Gastric Cancer. 2011; 14 (4): 301-16. DOI: 10.1007/s10120-011-0085-6.
4. Cai L, Zheng ZL, Zhang ZF. Risk factors for the gastric cardia cancer: a case-control study in Fujian Province. World J Gastroenterol. 2003; 9 (2): 214-8. DOI: 10.3748/wjg.v9.i2.214.
5. Zamani N, Hajifaraji M, Fazel-tabar Malekshah A, Keshtkar AA, Esmaillzadeh A, Malekzadeh R. A case-control study of the relationship between gastric cancer and meat consumption in Iran. Arch Iran Med. 2013; 16 (6): 324-9.
6. Campos F, Carrasquilla G, Koriyama C, et al. Risk factors of gastric cancer specific for tumor location and histology in Cali, Colombia. World J Gastroenterol. 2006; 12 (36): 5772-9. DOI: 10.3748/wjg.v12.i36.5772.
7. Ferguson LR. Meat and cancer. Meat Sci. 2010; 84 (2): 308-13. DOI: 10.1016/j.meatsci.2009.06.032
8. Carr PR, Walter V, Brenner H, Hoffmeister M. Meat subtypes and their association with colorectal cancer: Systematic review and meta-analysis. Int J Cancer. 2016; 138 (2): 293-302. DOI: 10.1002/ijc.29423.
9. Fang X, Wei J, He X, et al. Landscape of dietary factors associated with risk of gastric cancer: A systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Eur J Cancer. 2015; 51 (18): 2820-32. DOI: 10.1016/j.ejca.2015.09.010.
10. Hu J, La Vecchia C, de Groh M, et al. Dietary cholesterol intake and cancer. Ann Oncol. 2012; 23 (2): 491-500. DOI: 10.1093/ annonc/mdr155.
11. D'Elia L, Rossi G, Ippolito R, Cappuccio FP, Strazzullo P. Habitual salt intake and risk of gastric cancer: a meta-analysis of prospective studies. Clin Nutr. 2012; 31 (4): 489-98. DOI: 10.1016/j.clnu.2012.01.003.
12. Peleteiro B, Lopes C, Figueiredo C, Lunet N. Salt intake and gastric cancer risk according to Helicobacter pylori infection, smoking, tumour site and histological type. Br J Cancer. 2011;
104 (1): 198-207. DOI: 10.1038/sj.bjc.6605993.
13. Parkin DM. 7. Cancers attributable to dietary factors In the UK In 2010. IV. Salt. Br J Cancer. 2011; 105 Suppl 2 (Suppl 2): S31-S33. DOI: 10.1038/bjc.2011.480.
14. Ren JS, Kamangar F, Forman D, Islami F. Pickled food and risk of gastric cancer--a systematic review and meta-analysis of English and Chinese literature. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2012; 21 (6): 905-15. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-12-0202.
15. Cai L, Zheng ZL, Zhang ZF. Risk factors for the gastric cardia cancer: a case-control study in Fujian Province. World J Gastroenterol. 2003; 9 (2): 214-8. DOI: 10.3748/wjg.v9.i2.214.
16. Joossens JV, Hill MJ, Elliott P, et al. Dietary salt, nitrate and stomach cancer mortality in 24 countries. European Cancer Prevention (ECP) and the INTERSALT Cooperative Research Group. Int J Epidemiol. 1996; 25 (3): 494-504. DOI: 10.1093/ ije/25.3.494.
17. Suwanrungruang K, Sriamporn S, Wiangnon S, et al. Lifestyle-related risk factors for stomach cancer in northeast Thailand. Asian Pac J Cancer Prev. 2008; 9 (1): 71-75.
18. Colomer R, Menéndez JA. Mediterranean diet, olive oil and cancer. Clin Transl Oncol. 2006; 8 (1): 15-21. DOI: 10.1007/ s12094-006-0090-0.
19. Laake I, Carlsen MH, Pedersen JI, et al. Intake of trans fatty acids from partially hydrogenated vegetable and fish oils and ruminant fat in relation to cancer risk. Int J Cancer. 2013; 132 (6): 13891403. DOI: 10.1002/ijc.27737.
20. Xie Y, Huang S, He T, Su Y. Coffee consumption and risk of gastric cancer: an updated meta-analysis. Asia Pac J Clin Nutr. 2016; 25 (3): 578-88. DOI: 10.6133/apjcn.092015.07.
21. Shen Z, Liu H, Cao H. Coffee consumption and risk of gastric cancer: an updated meta-analysis. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2015; 39 (2): 245-53. DOI: 10.1016/j.clinre.2014.09.005.
22. Gao Y, Hu N, Han XY, et al. Risk factors for esophageal and gastric cancers in Shanxi Province, China: a case-control study. Cancer Epidemiol. 2011; 35 (6): e91-e99. DOI: 10.1016/j. canep.2011.06.006.
23. Nemati A, Mahdavi R, Naghizadeh Baghi A. Case-control study of dietary pattern and other risk factors for gastric cancer. Health Promot Perspect. 2012; 2 (1): 20-27. DOI: 10.5681/ hpp.2012.003.
24. Sieri S, Agnoli C, Pala V, et al. Dietary glycemic index, glycemic load, and cancer risk: results from the EPIC-Italy study. Sci Rep. 2017; 7 (1): 9757. DOI: 10.1038/s41598-017-09498-2.
25. Ladeiras-Lopes R, Pereira AK, Nogueira A, et al. Smoking and gastric cancer: systematic review and meta-analysis of cohort studies. Cancer Causes Control. 2008; 19 (7): 689-701. DOI: 10.1007/s10552-008-9132-y.
26. Wang PL, Xiao FT, Gong BC, Liu FN. Alcohol drinking and gastric cancer risk: a meta-analysis of observational studies. Oncotarget. 2017; 8 (58): 99013-23. DOI: 10.18632/oncotarget.20918.
27. Everatt R, Tamosiunas A, Kuzmickiene I, et al. Alcohol consumption and risk of gastric cancer: a cohort study of men in Kaunas, Lithuania, with up to 30 years follow-up. BMC Cancer. 2012; 12: 475. Published 2012 Oct 15. DOI: 10.1186/1471-2407-12-475.
28. Duell EJ, Travier N, Lujan-Barroso L, et al. Alcohol consumption and gastric cancer risk in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) cohort. Am J Clin Nutr. 2011; 94 (5): 1266-75. DOI: 10.3945/ajcn.111.012351.
29. Rauf A, Imran M, Butt MS, Nadeem M, Peters DG, Mubarak MS. Resveratrol as an anti-cancer agent : A review. Crit Rev Food Sci Nutr. 2018; 58 (9): 1428-47. DOI: 10.1080/10408398.2016.1263597.
30. Malekzadeh MM, Khademi H, Pourshams A, et al. Opium use and risk of mortality from digestive diseases: a prospective cohort study. Am J Gastroenterol. 2013; 108 (11): 1757-65. DOI: 10.1038/ajg.2013.336.
31. Shakeri R, Malekzadeh R, Etemadi A, et al. Opium: an emerging risk factor for gastric adenocarcinoma. Int J Cancer. 2013; 133 (2): 455-61. DOI: 10.1002/ijc.28018.
32. Chen Y, Tan F, Wei L, et al. Sleep duration and the risk of cancer: a systematic review and meta-analysis including dose-response relationship. BMC Cancer. 2018; 18 (1): 1149. DOI: 10.1186/ s12885-018-5025-y.
33. Gu F, Xiao Q, Chu LW, et al. Sleep Duration and Cancer in the
NIH-AARP Diet and Health Study Cohort. PLoS One. 2016; 11 (9): e0161561. DOI: 10.1371/journal.pone.0161561.
34. Chen Y, Tan F, Wei L, et al. Sleep duration and the risk of cancer: a systematic review and meta-analysis including dose-response relationship. BMC Cancer. 2018; 18 (1): 1149. DOI: 10.1186/ s12885-018-5025-y.
35. Herszényi L, Juhâsz M, Mihâly E, Tulassay Z. A fekélybetegség és a stressz [Peptic ulcer disease and stress]. Orv Hetil. 2015; 156 (35): 1426-9. DOI: 10.1556/650.2015.30249.
36. Hardbower DM, de Sablet T, Chaturvedi R, Wilson KT. Chronic inflammation and oxidative stress: the smoking gun for Helicobacter pylori-induced gastric cancer? Gut Microbes. 2013; 4 (6): 475-81. DOI: 10.4161/gmic.25583.
37. Zhang X, Zhang Y, He Z, et al. Chronic stress promotes gastric cancer progression and metastasis: an essential role for ADRB2. Cell Death Dis. 2019; 10 (11): 788. DOI: 10.1038/s41419-019-2030-2.
38. Xie SH, Chen R, Zhao DL, et al. Status of non-steroidal anti-inflammatory drugs use in areas with a high incidence of upper gastrointestinal cancer in China: a multi-center cross-sectional survey. Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi. 2019; 53 (11): 1098103. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2019.11.005.
39. Dai Y, Wang WH. Non-steroidal anti-inflammatory drugs in prevention of gastric cancer. World J Gastroenterol. 2006; 12 (18): 2884-9. DOI: 10.3748/wjg.v12.i18.2884.
40. Farrow DC, Vaughan TL, Hansten PD, et al. Use of aspirin and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of esophageal and gastric cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1998; 7 (2): 97-102.
41. Zaleska M, Mozenska O, Bil J. Statins use and cancer: an update. Future Oncol. 2018; 14 (15): 1497-509. DOI: 10.2217/fon-2017-0543.
42. Wu XD, Zeng K, Xue FQ, Chen JH, Chen YQ. Statins are associated with reduced risk of gastric cancer: a meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol. 2013; 69 (10): 1855-60. DOI: 10.1007/ s00228-013-1547-z.
43. Wu AH, Tseng CC, Bernstein L. Hiatal hernia, reflux symptoms, body size, and risk of esophageal and gastric adenocarcinoma. Cancer. 2003; 98 (5): 940-8. DOI: 10.1002/cncr.11568.
44. Derakhshan MH, Malekzadeh R, Watabe H, et al. Combination of gastric atrophy, reflux symptoms and histological subtype indicates two distinct aetiologies of gastric cardia cancer. Gut. 2008; 57 (3): 298-305. DOI: 10.1136/gut.2007.137364.
45. Hansen S, Vollset SE, Derakhshan MH, et al. Two distinct aetiologies of cardia cancer; evidence from premorbid serological markers of gastric atrophy and Helicobacter pylori status. Gut. 2007; 56 (7): 918-25. DOI: 10.1136/gut.2006.114504.
46. Li F, Du H, Li S, Liu J. The Association Between Metabolic Syndrome and Gastric Cancer in Chinese. Front Oncol. 2018; 8: 326. Published 2018 Aug 23. DOI: 10.3389/fonc.2018.00326.
47. Abudawood M. Diabetes and cancer: A comprehensive review. J Res Med Sci. 2019; 24: 94. DOI: 10.4103/jrms.JRMS_242_19.
48. Miao ZF, Xu H, Xu YY, et al. Diabetes mellitus and the risk of gastric cancer: a meta-analysis of cohort studies. Oncotarget. 2017; 8 (27): 44881-92. DOI: 10.18632/oncotarget.16487.
49. Kwon HJ, Park MI, Park SJ, et al. Insulin Resistance Is Associated with Early Gastric Cancer: A Prospective Multicenter Case Control Study. Gut Liver. 2019; 13 (2): 154-60. DOI: 10.5009/gnl17556.
50. Ikeda F, DOI Y, Yonemoto K, et al. Hyperglycemia increases risk of gastric cancer posed by Helicobacter pylori infection: a population-based cohort study. Gastroenterology. 2009; 136 (4): 1234-41. DOI: 10.1053/j.gastro.2008.12.045.
51. Cheung KS, Chan EW, Chen L, Seto WK, Wong ICK, Leung WK. Diabetes Increases Risk of Gastric Cancer After Helicobacter pylori Eradication: A Territory-Wide Study With Propensity Score Analysis. Diabetes Care. 2019; 42 (9): 1769-75. DOI: 10.2337/ dc19-0437.
52. Huang YK, Kang WM, Ma ZQ, Liu YQ, Zhou L, Yu JC. Body mass index, serum total cholesterol, and risk of gastric highgrade dysplasia: A case-control study among Chinese adults. Medicine (Baltimore). 2016; 95 (35): e4730. DOI: 10.1097/ MD.0000000000004730.
53. Kim HY. Metabolic syndrome is associated with gastric dysplasia.
Eur J Gastroenterol Hepatol. 2011; 23 (10): 871-5. DOI: 10.1097/ MEG.0b013e328349aa18.
54. Avgerinos KI, Spyrou N, Mantzoros CS, Dalamaga M. Obesity and cancer risk: Emerging biological mechanisms and perspectives. Metabolism. 2019; 92: 121-35. DOI: 10.1016/j. metabol.2018.11.001.
55. Garai J, Uddo RB, Mohler MC, et al. At the crossroad between obesity and gastric cancer. Methods Mol Biol. 2015; 1238: 689707. DOI: 10.1007/978-1-4939-1804-1_36.
56. Li Q, Zhang J, Zhou Y, Qiao L. Obesity and gastric cancer. Front Biosci (Landmark Ed). 2012; 17: 2383-90. DOI: 10.2741/4059.
57. Du X, Hidayat K, Shi BM. Abdominal obesity and gastroesophageal cancer risk: systematic review and meta-analysis of prospective studies. Biosci Rep. 2017; 37 (3): BSR20160474. Published 2017 May 11. DOI: 10.1042/BSR20160474.
58. Song M, Latorre G, Ivanovic-Zuvic D, Camargo MC, Rabkin CS. Autoimmune Diseases and Gastric Cancer Risk: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cancer Res Treat. 2019; 51 (3): 84150. DOI: 10.4143/crt.2019.151.
59. Suzuki H, Iwasaki E, Hibi T. Helicobacter pylori and gastric cancer. Gastric Cancer. 2009; 12 (2): 79-87. DOI: 10.1007/s10120-009-0507-x.
60. Lee SA, Kang D, Shim KN, Choe JW, Hong WS, Choi H. Effect of diet and Helicobacter pylori infection to the risk of early gastric cancer. J Epidemiol. 2003; 13 (3): 162-8. DOI: 10.2188/jea.13.162.
61. Sheu MJ, Yang HB, Sheu BS, Cheng HC, Lin CY, Wu JJ. Erythrocyte Lewis (A+B-) host phenotype is a factor with familial clustering for increased risk of Helicobacter pylori-related non-cardiac gastric cancer. J Gastroenterol Hepatol. 2006; 21 (6): 1054-8. DOI: 10.1111/j.1440-1746.2005.04050.x.
62. Lee YC, Chiang TH, Chou CK, et al. Association Between Helicobacter pylori Eradication and Gastric Cancer Incidence: A Systematic Review and Meta-analysis. Gastroenterology. 2016; 150 (5): 1113-24. DOI: 10.1053/j.gastro.2016.01.028.
63. Zeng ZM, Luo FF, Zou LX, et al. Human papillomavirus as a potential risk factor for gastric cancer: a meta-analysis of 1,917 cases. Onco Targets Ther. 2016; 9: 7105-14. DOI: 10.2147/OTT. S115053.
64. Coghill AE, Hildesheim A. Epstein-Barr virus antibodies and the risk of associated malignancies: review of the literature. Am J Epidemiol. 2014; 180 (7): 687-95. DOI: 10.1093/aje/kwu176.
65. Koshiol J, Qiao YL, Mark SD, et al. Epstein-Barr virus serology and gastric cancer incidence and survival. Br J Cancer. 2007; 97 (11): 1567-9. DOI: 10.1038/sj.bjc.6604063.
66. Levine PH, Stemmermann G, Lennette ET, Hildesheim A, Shibata D, Nomura A. Elevated antibody titers to Epstein-Barr virus prior to the diagnosis of Epstein-Barr-virus-associated gastric adenocarcinoma. Int J Cancer. 1995; 60 (5): 642-4. DOI: 10.1002/ijc.2910600513.
67. de Souza CRT, Almeida MCA, Khayat AS, et al. Association between Helicobacter pylori, Epstein-Barr virus, human papillomavirus and gastric adenocarcinomas. World J Gastroenterol. 2018; 24 (43): 4928-38. DOI: 10.3748/wjg.v24.i43.4928.
68. Zou L, Luo K, Qiao O, Xu J. Global gene expression responses to Iodine-125 radiation in three human gastric cancer cell lines. Zhonghua Wai Ke Za Zhi. 2014; 52 (8): 612-6.
69. Hauptmann M, Fossa SD, Stovall M, et al. Increased stomach cancer risk following radiotherapy for testicular cancer. Br J Cancer. 2015; 112 (1): 44-51. DOI: 10.1038/bjc.2014.552.
70. Nandakumar A, Uwatoko F, Yamamoto M, et al. Radiation-induced Epstein-Barr virus reactivation in gastric cancer cells with latent EBV infection. Tumour Biol. 2017; 39 (7): 1010428317717718. DOI: 10.1177/1010428317717718.
71. Uthman OA, Jadidi E, Moradi T. Socioeconomic position and incidence of gastric cancer: a systematic review and meta-analysis. J Epidemiol Community Health. 2013; 67 (10): 854-60. DOI: 10.1136/jech-2012-201108.
72. Mendoza D, Herrera P, Gilman RH, et al. Variation in the prevalence of gastric cancer in Perú. Int J Cancer. 2008; 123 (2): 414-20. DOI: 10.1002/ijc.23420.
73. Rota M, Alicandro G, Pelucchi C, et al. Education and gastric cancer risk-An individual participant data meta-analysis in the StoP project consortium [published correction appears in Int J
Cancer. 2020 Jun 1 ;146(11):E6]. Int J Cancer. 2020; 146 (3): 671-81. DOI: 10.1002/ijc.32298.
74. Ji J, Hemminki K. Socio-economic and occupational risk factors for gastric cancer: a cohort study in Sweden. Eur J Cancer Prev. 2006; 15 (5): 391-7. DOI: 10.1097/00008469-200610000-00003.
75. Santibanez M, Alguacil J, de la Hera MG, et al. Occupational exposures and risk of stomach cancer by histological type. Occup Environ Med. 2012; 69 (4): 268-75. DOI: 10.1136/ oemed-2011-100071.
76. Welling R, Beaumont JJ, Petersen SJ, Alexeeff GV, Steinmaus C. Chromium VI and stomach cancer: a meta-analysis of the current epidemiological evidence. Occup Environ Med. 2015; 72 (2): 151-9. DOI: 10.1136/oemed-2014-102178.
77. Choi YJ, Kim N. Gastric cancer and family history. Korean J Intern Med. 2016; 31 (6): 1042-53. DOI: 10.3904/kjim.2016.147.
78. Oliveira C, Pinheiro H, Figueiredo J, Seruca R, Carneiro F. Familial gastric cancer: genetic susceptibility, pathology, and implications for management. Lancet Oncol. 2015; 16 (2): e60-e70. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)71016-2.
79. Yaghoobi M, Bijarchi R, Narod SA. Family history and the risk of gastric cancer. Br J Cancer. 2010; 102 (2): 237-42. DOI: 10.1038/ sj.bjc.6605380.
80. La Vecchia C, Negri E, Franceschi S, Gentile A. Family history and the risk of stomach and colorectal cancer. Cancer. 1992; 70 (1): 50-55. DOI: 10.1002/1097-0142(19920701)70.
81. Kokkola A, Sipponen P. Gastric carcinoma in young adults. Hepatogastroenterology. 2001; 48 (42): 1552-1555.
82. Shin CM, Kim N, Yang HJ, et al. Stomach cancer risk in gastric cancer relatives: interaction between Helicobacter pylori infection and family history of gastric cancer for the risk of stomach cancer. J Clin Gastroenterol. 2010; 44 (2): e34-e39. DOI: 10.1097/ MCG.0b013e3181a159c4.
83. Brenner H, Arndt V, Stürmer T, Stegmaier C, Ziegler H, Dhom G. Individual and joint contribution of family history and Helicobacter pylori infection to the risk of gastric carcinoma. Cancer. 2000; 88 (2): 274-9.
84. Hansford S, Kaurah P, Li-Chang H, et al. Hereditary Diffuse Gastric Cancer Syndrome: CDH1 Mutations and Beyond. JAMA Oncol. 2015; 1 (1): 23-32. DOI: 10.1001/jamaoncol.2014.168.
85. Pharoah PD, Guilford P, Caldas C; International Gastric Cancer Linkage Consortium. Incidence of gastric cancer and breast cancer in CDH1 (E-cadherin) mutation carriers from hereditary diffuse gastric cancer families. Gastroenterology. 2001; 121 (6): 1348-53. DOI: 10.1053/gast.2001.29611.
86. Petrovchich I, Ford JM. Genetic predisposition to gastric cancer. Semin Oncol. 2016; 43 (5): 554-9. DOI: 10.1053/j. seminoncol.2016.08.006.
87. Hearle N, Schumacher V, Menko FH, et al. Frequency and spectrum of cancers in the Peutz-Jeghers syndrome. Clin Cancer Res. 2006; 12 (10): 3209-15. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-06-0083.
88. Giardiello FM, Brensinger JD, Tersmette AC, et al. Very high risk of cancer in familial Peutz-Jeghers syndrome. Gastroenterology. 2000; 119 (6): 1447-53. DOI: 10.1053/gast.2000.20228.
89. Gupta S, Provenzale D, Llor X, et al. NCCN Guidelines Insights: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal, Version 2.2019. J Natl Compr Canc Netw. 2019; 17 (9): 1032-41. DOI: 10.6004/jnccn.2019.0044.
90. Jakubowska A, Nej K, Huzarski T, Scott RJ, Lubinski J. BRCA2 gene mutations in families with aggregations of breast and stomach cancers. Br J Cancer. 2002; 87 (8): 888-91. DOI: 10.1038/sj.bjc.6600562.
91. Moiseyenko VM, Volkov NM, Suspistin EN, et al. Evidence for predictive role of BRCA1 and bTUBIII in gastric cancer. Med Oncol. 2013; 30 (2): 545. DOI: 10.1007/s12032-013-0545-4.
92. Mayor PC, Eng KH, Singel KL, et al. Cancer in primary immunodeficiency diseases: Cancer incidence in the United States Immune Deficiency Network Registry. J Allergy Clin Immunol. 2018; 141 (3): 1028-035. DOI: 10.1016/j.jaci.2017.05.024.
93. Resnick ES, Moshier EL, Godbold JH, Cunningham-Rundles C. Morbidity and mortality in common variable immune deficiency over 4 decades. Blood. 2012; 119 (7): 1650-7. DOI: 10.1182/ blood-2011-09-377945.
94. Lichtenstein P, Holm NV, Verkasalo PK, et al. Environmental and heritable factors in the causation of cancer-analyses of cohorts of twins from Sweden, Denmark, and Finland. N Engl J Med. 2000; 343 (2): 78-85. DOI: 10.1056/NEJM200007133430201
95. Tian J, Liu G, Zuo C, Liu C, He W, Chen H. Genetic polymorphisms and gastric cancer risk: a comprehensive review synopsis from meta-analysis and genome-wide association studies. Cancer Biol Med. 2019; 16 (2): 361-89. DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2018.0290.
96. Setiawan VW, Yu GP, Lu QY, et al. Allium vegetables and stomach cancer risk in China. Asian Pac J Cancer Prev. 2005; 6 (3): 387-95.
97. Zhou Y, Zhuang W, Hu W, Liu GJ, Wu TX, Wu XT. Consumption of large amounts of Allium vegetables reduces risk for gastric cancer in a meta-analysis. Gastroenterology. 2011; 141 (1): 80-89. DOI: 10.1053/j.gastro.2011.03.057.
98. Fleischauer AT, Poole C, Arab L. Garlic consumption and cancer prevention: meta-analyses of colorectal and stomach cancers. Am J Clin Nutr. 2000; 72 (4): 1047-52. DOI: 10.1093/ajcn/72.4.1047.
99. Zhang Z, Xu G, Ma M, Yang J, Liu X. Dietary fiber intake reduces risk for gastric cancer: a meta-analysis. Gastroenterology. 2013; 145 (1): 113-20. DOI: 10.1053/j.gastro.2013.04.001.
100. Hou IC, Amarnani S, Chong MT, Bishayee A. Green tea and the risk of gastric cancer: epidemiological evidence. World J Gastroenterol. 2013; 19 (24): 3713-22. DOI: 10.3748/wjg.v19. i24.3713.
101. Zhou Y, Wang T, Meng Q, Zhai S. Association of carotenoids with risk of gastric cancer: A meta-analysis. Clin Nutr. 2016; 35 (1): 109-16. DOI: 10.1016/j.clnu.2015.02.003.
102. Kong P, Cai Q, Geng Q, et al. Vitamin intake reduce the risk of gastric cancer: meta-analysis and systematic review of randomized and observational studies. PLoS One. 2014; 9 (12): e116060. DOI: 10.1371/journal.pone.0116060.
103. Ma JL, Zhang L, Brown LM, et al. Fifteen-year effects of Helicobacter pylori, garlic, and vitamin treatments on gastric cancer incidence and mortality. J Natl Cancer Inst. 2012; 104 (6): 488-92. DOI: 10.1093/jnci/djs003.
104. Mahendra A, Karishma, Choudhury BK, et al. Vitamin D and
gastrointestinal cancer. J Lab Physicians. 2018; 10 (1): 1-5. DOI: 10.4103/JLP.JLP_49_17.
105. Vyas N, Companioni RC, Tiba M, et al. Association between serum vitamin D levels and gastric cancer: A retrospective chart analysis. World J Gastrointest Oncol. 2016; 8 (9): 688-94. DOI: 10.4251/wjgo.v8.i9.688.
106. Singh K, Gandhi S, Batool R. A Case-Control Study of the Association between Vitamin D Levels and Gastric Incomplete Intestinal Metaplasia. Nutrients. 2018; 10 (5): 629. DOI: 10.3390/ nu10050629.
107. Kurtzke JF, Hyllested K. Validity of the epidemics of multiple sclerosis in the Faroe Islands. Neuroepidemiology. 1988; 7 (4): 190-227. DOI: 10.1159/000110154.
108. Gonda TA, Kim YI, Salas MC, et al. Folic acid increases global DNA methylation and reduces inflammation to prevent Helicobacter-associated gastric cancer in mice. Gastroenterology. 2012; 142 (4): 824-33.e7. DOI: 10.1053/j.gastro.2011.12.058.
109. Brenner DR, Yannitsos DH, Farris MS, Johansson M, Friedenreich CM. Leisure-time physical activity and lung cancer risk: A systematic review and meta-analysis. Lung Cancer. 2016; 95: 17-27. DOI: 10.1016/j.lungcan.2016.01.021.
110. de Boer MC, Wörner EA, Verlaan D, van Leeuwen PAM. The Mechanisms and Effects of Physical Activity on Breast Cancer. Clin Breast Cancer. 2017; 17 (4): 272-8. DOI: 10.1016/j. clbc.2017.01.006
111. Singh S, Edakkanambeth Varayil J, Devanna S, Murad MH, Iyer PG. Physical activity is associated with reduced risk of gastric cancer: a systematic review and meta-analysis. Cancer Prev Res (Phila). 2014; 7 (1): 12-22. DOI: 10.1158/1940-6207.CAPR-13-0282.
112. Bae SE, Jung HY, Kang J, et al. Effect of Helicobacter pylori eradication on metachronous recurrence after endoscopic resection of gastric neoplasm. Am J Gastroenterol. 2014; 109 (1): 60-67. DOI: 10.1038/ajg.2013.404.
113. Hamid RN, Akkurt ZM. Hereditary Tumor Syndromes with Skin Involvement. Dermatol Clin. 2019; 37 (4): 607-13. DOI: 10.1016/j. det.2019.05.016.
