CC BY
12
7. Микробиологическая диагностика дисбакте-риозов: Метод. рекомендации. - К., 1986. - 27 с.
8. Руководство по инфекционному контролю в стационаре Пер. с англ.; Под ред. Р. Венцеля и др. -Смоленск: МАКМАХ, 2003. - 272с.
9. Рыженко С.А. Новый пробиотик А-бактерин. -Днепропетровск: Пороги, 2001. - 252 с.
10. Сальмонелла, обладающая резистентностью к противомикробным препаратам // Международная сеть органов по безопасности пищевых продуктов (ИНФОСАН). - Информационная записка. N. 3. -2005. Електронний ресурс: http://www.who.int/ foodsafety/ fs_management/ No_03_ Salmonella_ Apr05_ru.pdf
11. Antimicrobial-Resistant Nontyphoidal Salmonella is Associated with Excess Bloodstream Infections and Hospitalizations / Varma J.K., Molbak K., Barret T.J. et al. // J. Infect. Dis. - 2005. - Vol. 191. - P. 554-561.
12. Hasman H., Villadsenm A.G., Aarestrup F.M. Diversity and stability of plasmids from glycopeptide-
resistant Enterococcus faecium (GRE) isolated from pigs in Denmark // Microb. Drug Resist. - 2005. - N 11. - P. 178-184.
13. Helms M., Simonsen J., Molbak K. Quinolone resistance is associated with increased risk of invasive illness or death during infection with Salmonella serotype Typhimurium // J. Infect. Dis. - 2004. - Vol. 190. - P. 1652-1654.
14. High-level aminoglycoside resistant enterococci isolated from swine / Jackson C.R., Fedorka-Cray P.J., Barrett J.B., Ladely S.R. // Epidemiol. Infect. - 2005. -Vol. 133. - P. 367-371.
15. Performance, diarrhea incidence, and occurrence of Escherichia coli virulence genes during long-term administration of a probiotic Enterococcus faecium strain to sows and piglets / Taras D., Vahjen W., Macha M., Simon O. // J. Anim. Sci. - 2006. - Vol. 84. - P. 608-617.
16. WHO Fact Sheet N. 194, January 2002 (revised). Електронний ресурс: http://www.who.int/ mediacentre/ factsheets/fs 194/en/index.html
♦
УДК 615.252.349.7:547.461.2 О.Н. Литвинова
ВИВЧЕННЯ ЦУКРОЗНИЖУВАЛЬНО1 АКТИВНОСТ1 НОВИХ ПОХ1ДНИХ ОКСАМ1НОВИХ КИСЛОТ
Нацюнальний фармацевтичний унгверситет м. Хартв
Ключовi слова: дикарбоновi кислоти, noxidm оксамтових кислот, цукрознижувальна активтсть
Key words: dicarbonic acids, oxaminic acids derivatives, hypoglycemic activity
Резюме. Проведены скрининговые исследования производных оксами-новых кислот и изучено их влияние на углеводный обмен у кроликов. Установлено, что исследуемые соединения обладают сахароснижаю-щей активностью. В результате эксперимента выявлены вещества, которые по сахароснижающему действию превосходят препараты сравнения бутамид и букарбан. Замещенные оксаминовые кислоты являются биологически активными веществами и могут быть использованы для дальнейшего углубленного изучения с целью создания на их основе лекарственных средств с гипогликемическими свойствами. Summary. The was conducted and studied the screening research of oxaminic acids derivates and their influence on the rabbit's carbohydrates metabolism. It was estimated, that examined compounds have hypoglycemic activity. As the result of the experiment, there were detected substances that regarding their hypoglycemic activity exceed drugs of comparison: butamid and bucarban. Oxaminic acids derivates are the biologically active substances and may be used for the further extend study aimed at development of new drugs with the hypoglycemic activity on their basis.
Протягом останшх роюв у Нацюнальному фармацевтичному ушверситет проводиться цше-спрямований синтез бюлопчно активних речо-вин у рядi похщних дикарбонових кислот [5]. Багаторiчнi синтетичш й бюлопчш дослщження
дозволили копичити великий матерiал зi струк-турно-морфолопчних властивостей похщних дикарбонових кислот. Ц дослщження були покладеш в основу пошуку нових субстанцш з метою створення нових лшарських препара^в,
що перевищують активнiсть широко застосо-вуваних у медицинi еталонних препаратiв [4].
З метою оптимiзацil фармакологiчного скри-нiнгу в ряду похiдних дикарбонових кислот проведений комп'ютерний прогноз вцщв 1хньо1 бюлопчно1 активностi за допомогою комплекс-них програм «ОРАКУЛ» й «НАТАР». Аналiз результатiв прогнозу показав, що похщш дикарбонових кислот мають дiуретичнi, протизапальнi й анальгетичш властивостi [2].
Серед похщних дикарбонових кислот знай-деш субстанци iз просудомною, психотропною, антимшробною, гiпосенсибiлiзуючою, седатив-ною, мембраностабiлiзуючою, антиоксидантною та iншими видами активностi [1, 10, 11, 12].
Сила та спрямованють фармаколопчно! ди синтезованих речовин залежить вiд впливу замiсникiв в амщному ланцюгу фрагментiв оксамшових, оксанiлових, сукцинанiлових кислот, а також вщ характеру катiонiв та анюшв орга-нiчних сполук [8, 9].
Поеднання сульфамiдного фрагмента iз за-лишками двох дикарбонових кислот (щавлевою i бурштиновою), а також присутнють в амiднiй частинi молекули пдрофобного адамантильного радикалу визначили пошук речовин, що мають гiпоглiкемiчну, антивiрусну та гепатозахисну дда [4, 7].
Продовжуеться вивчення властивостей похщних дикарбонових кислот - глюульфазиду i дiакамфу, що володiють високою цукрознижу-вальною активнiстю [7].
Пошук нових високоефективних органiчних сполук серед похщних дикарбонових кислот, що мають гiпоглiкемiчну дiю, е актуальною проблемою сучасно! фармакологи.
Метою цього дослщження е вивчення впливу замiщених оксамшових кислот на вуглеводний обмiн у кролiв.
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛЩЖЕНЬ
Для рiшення поставленого завдання як об'ект дослщження були взятi 15 нових хiмiчних речовин у ряду похщних оксамшових кислот, як вперше синтезованi на кафедрi фармацевтичного аналiзу i фармакогнози Нацiонального фармацевтичного ушверситету пiд керiвництвом доктора фармацевтичних наук, професора 1.П. Банного.
Структура похщних оксамшових кислот шд-тверджена за допомогою сучасних фiзико-хiмiчних методiв елементного аналiзу, УФ-, 1К-, ПМР- i мас-спектрометри, зустрiчним синтезом, а чистота синтезованих речовин контролювалася методом тонкошарово1 хроматографа.
Дослiджуванi сполуки являють собою бш кристалiчнi речовини основного характеру, без запаху, iз чггкою температурою плавлення, роз-чинш в полярних органiчних розчинниках, роз-чинах щких луг, мiнеральних кислотах . Дослщ-жуванi синтетичнi похщш вводилися лабора-торним тваринам у виглядi водних розчинiв або 3-5% тонкодисперсно1 водно1 суспензи, стабш-зовано1 твiном-80, що е продуктом окшетилю-вання моноолеату сорбiтану (ВФС-42-167-72).
Дослщження впливу похiдних оксамiнових кислот на вмют глюкози в кровi проводили за загальноприйнятою методикою на кролях породи «Шиншила» вагою 2,1-3,5 кг з використанням апарату «Ексан-Г» [3].
Дослщжуваш речовини вводили тваринам внутршньошлунково в дозi 0,01 вщ ЛД50, контролем були крол^ що не одержували даних речовин. Кров для аналiзу брали з вушно1 вени кролiв через 2, 4, 8 й 24 години шсля однократного введення похщних оксамшових кислот. Вмют цукру в кровi контрольних груп тварин визначали через тi ж промiжки часу, що й у дослщних групах. Для порiвняння гшогл> кемiчноl активностi застосовували лiкарськi препарати букарбан та бутамiд. Кожна речовина вивчалася на 5 тваринах. Оцшку гiпоглiкемiчноl активностi проведено в порiвняннi з вихiдними значеннями цукру в кровi тварин до введення дослщжуваних речовин, якi приймали за 100%.
Результати експерименту оброблялися методом математично1 статистки з використанням критерда Стьюдента [3, 6].
РЕЗУЛЬТАТИ ТА IX ОБГОВОРЕННЯ
Результати отриманих експериментальних даних наведет в таблиц та на рисунку.
При вивченш антидiабетичних властивостей, як видно iз даних, що наведет в таблищ, бшьшють дослiджуваних речовин продемонстру-вали помiрну гiпоглiкемiчну активнють.
Високу цукрознижувальну активнiсть вияви-ли аренсульфамщи 1- адамантшоксамшово1 кис-лоти (спол. 1-9), яю знижують вмют цукру в кровi на 14,3-38,1%. Найбшьш активна сполука 8, яка мютить у четвертому положеннi атом хлору i викликае зниження цукру в кровi через 4 години на 31,7%, через 6 годин - на 38,1%, а через 8 годин - на 37,4%. Перемщення атома хлору в 2-ге положення (спол. 9) приводить до зниження гiпоглiкемiчноl активность Так, через 4 години вмют цукру в кровi зменшився на 27,7%, через 6 годин - на 32,8%, а через 8 годин -30,5%.
08/ Том XIII/ 3
9
Вплив зампщених оксамшових кислот на вуглеводний обмш у крол1в
Сполука № Доза мг/кг Зниження тлькосп цукру в кров1 щодо вихвдного р1вня, в % через ... ... годин
2 4 6 8 10 24
1 33,5 10,6 14,8 16,3* 17,7* 9,6 1,2
2 32,1 26,5* 30,7* 32,4* 30,5* 24,1* 10,6
3 31,4 16,5* 23,4* 28,7* 27,6* 19,2* 7,8
4 32,3 14,3 20,5* 24,4* 26,9* 16,8* 2,6
5 37,8 18,8* 21,9* 27,6* 26,4* 21,3* 4,8
6 31,1 20,5* 23,6* 28,5* 21,4* 10,6 2,4
7 31,7 16,6* 24,7* 27,8* 26,5* 11,8 4,7
8 30,7 26,7* 31,7* 38,1* 37,4* 27,6 14,5
9 30,3 20,4* 27,7* 32,8* 30,5* 19,4 6,8
10 22,8 2,3 6,6 11,4 7,2 4,3 0
11 15,4 0,9 9,5 12,2 10,6 2,4 0
12 17,8 2,5 10,1 11,4 12,7 3,6 0
13 21,4 14,7 19,2* 16,6* 17,4* 12,5 7,8
14 17,0 7,4 16,5 18,2* 17,9* 14,1 2,8
15 18,4 2,0 12,2 14,3 12,7 10,6 1,0
Букарбан 50,0 20,4* 25,8* 23,9* 23,8* 15,3 4,7
Бутамвд 50,0 18,3* 25,9* 28,7* 30,2* 19,5* 4,5
Примiтка: «*» - вiрогiднiсть розходжень iз контролем (р<0,05).
Введения в молекулу дослщжуваних сполук в четверте положения метильного радикала (спол. 2) також трохи зменшуе цукрознижувальну актившсть: через 4 години вмют глюкози кров1 зменшився на 30,7%, через 6 годин - на 32,4%, через 8 годин - на 30,5%.
Перемщення метильного радикала з четвертого положення в 3 й 2 положення (спол. 4 та 3) ще бшьше знижуе актившсть цих речовин: через 4 години вщбуваеться зниження цукру кров1 на 23,4 й 20,5%; через 6 годин - на 28,7 й 24,4%; через 8 годин на 27,6 й 26,9% вщповщно. Вве-дення в молекулу речовин атома водню (спол. 1) { атома брому (спол. 6 та 7) викликае зниження гшогл1кем1чно1 активност цих сполук: через 8 годин - на 17,7; 21,4 та 26,5% вщповщно.
Етилов1 еф1ри Р-К-ацил-К-ариламшоетилок-самшово! кислоти (спол. 10-15) проявляють значно меншу ппогл1кем1чну актившсть, шж
аренсульфамщи 1-адамантилоксамшово! кислоти, викликаючи зменшення цукру в кров1 на 7,217,9%. Найбшьш активна сполука 14 мютить у сво!й структур1 4-метильний та хлорметильний радикали. Ця речовина в доз1 17 мг/кг знижуе р1вень цукру в кров1 через 6 годин на 18,2%, а через 8 годин - на 17,9%. Введення замють хлорметильного (спол. 14) фенольного (спол. 12) радикалу приводить до зменшення гшогакем1ч-но! активность
Мш1мальна цукрознижувальна д1я виявлена у сполуки 10, що мютить у сво!й структур1 атом водню 1 метильний радикал.
Таким чином, введення в молекулу похщних аренсульфамщв 1- адамантшоксамшово! кислоти атома хлору сприяе виявленню найбшьш вираженого цукрознижувального ефекту серед ус1х вивчених сполук.
40 35 30 25 20 15 10 5 0
2 часа 4 часа 6 часов 8 часов 10 часов 24 часа
□ Букарбан ШБутамщ ВСпол. 9 ШСпол. 8
Зниження piiiiiu цукру в кров1 вiдносно вих1дного рiвня , в %
ВИСНОВКИ
1. Похщш оксамiнових кислот мають антид> абетичнi властивостi при одноразовому введенш. Сполуки 8 та 9 продемонстрували найбiльшу цукрознижувальну активнiсть, яка перевищила дiю препаратiв порiвняння - букарбану i бута-мiду.
2. Замщеш оксамiновi кислоти е перспек-тивними речовинами для подальшого фармако-лопчного вивчення з метою створення на 1хнш основi лiкарських засобiв i3 гiпоглiкемiчними властивостями.
СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ
1. Антимикробная активность производных N-(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-3 -ил)сукцинаминовой кислоты / И.Л. Дикий, Н.И. Филимонова, П.С. Ар-зуманов и др. // Вюник фармацп. - 2007. - №5.- С. 5861.
2. Георпянц В.А., Перехода Л.О., Плис С.В. Синтез та дослщження 1-бензил-1,2,3-тр1азол(1Н)-4,5-дикарбонових кислот // Вюник фармацп. - 2005. -№2.- С. 3-6.
3. Доклшчш дослщження лшарських засоб1в: Метод. рекомендаци / За ред. О.В. Стефанова. - К.: Авщенна, 2001. - 528 с.
4. Експериментальне вивчення гшогл1кем1чних властивостей Е-карбоксиамшамщу 4-(Ы-бутилурещо-сульфонш)-оксаншово1 кислоти на модел1 алоксаш-шндукованого цукрового д1абету у щур1в / Г.О. Бойко, 1.П. Банний, О.Г. Ситник та ш. // Клш1ч. фармащя. - 2008. - Т. 8, №2.- С. 38-42.
5. 4'-Карбетоксиметиллазолш-2-амщи 1-Я-2-ок-со-4-гидроксихшолш-3-карбонових кислот. Синтез, ф1зико-х1м1чш та бюлопчш властивосп / 1.В. Ук-рашець, Л.О. Петрушова, О.В. Горохова та ш. // Вю-ник фармацп. - 2003. - №3.- С. 24-28.
6. Лапач С.Н., Чубенко А.В., Бабич П.Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excel.- K.: МОРИОН, 2000.-320 с.
7. Мерзликин С.И., Бутенко А.К. Обоснование создания новых комбинированных антидиабети-
ческих средств по итогам клинической апробации диакамфа // Лекарства-человеку: Междунар. сб. науч. трудов IV науч.-практ. конф. по созданию и апробации новых лекарственных средств. - Харьков, 2008.
- С. 318-324.
8. Пат. 56-19343 Япония, МКИЗ С 07 С 103/147. Получение оксамидов / Х. Танака, С. Фурубаси, С. Иокояма (Япония). - 9с.
9. Пошук оптимально! технологи синтезу та дослщження властивостей натрieвоl солi 4-ацетил-сукцинаншово! кислоти / В.П. Черних, 1.С. Гриценко, Л.1. Боряк та ш. // Вюник фармаци.-1994. - №1-2.- С. 96-99.
10. Синтез и биологические свойства 4'- гидро-ксианилидов 1-Я-4-гидрокси-2-оксохинолин-3 кар-боновых кислот / И.В. Украинец, Е.А. Таран, Л.Н. Воронина, О.И. Набока // Фармац. журнал.- 2002. -№6. - С. 48-51.
11. Ханжин В.В., Гладченко О.М., Деримед-ведь Л.В. Влияние производных 2-гидразинхинолина и илиденгидразидов хинолин-2-тиокарбоновых кислот на функциональную активность центральной нервной системы // Експерим. i клшч. медицина. - 2006.
- № 2. - С. 45-49.
12. Pat. 4054661 USA, ICI3 C 07 D 213/36, A 61 K 31/44. Pyridyl oxamic acid derivative and in the prevention of allergie reactions / J.H. Sellstedt, G.H. Guinosso, A.J. Begany: American Home Products Corp. (USA). - 6p.
08/ Том XIII/ 3
11
