#/
ВИРУСЫ ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА 6 И 11 ТИПОВ: РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, ПАТОГЕННОСТЬ И ОНКОГЕННОСТЬ
с.В. Винокурова
национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. н.н. Блохина
Адрес для переписки:
Винокурова Светлана Владимировна, s.vinokurova@ ronc.ru
Для цитирования:
Винокурова С.В. Вирусы папилломы человека 6 и 11 типов: распространенность, патогенность и онкогенность. Вопросы практической кольпоскопии. Генитальные инфекции. 2022; (4): 6-16.
Ключевые слова:
вирус папилломы человека, папилломатоз гортани, аногенитальные кондиломы, четырехвалентная
DOI 10.46393/27826392_2022_4_6
вакцина против ВПЧ Аннотация
Вирусы папилломы человека (ВПЧ) 6-го и 11-го типов относятся к ВПЧ низкого онкогенного риска, что отражает вероятность малигнизации инфицированного эпителия шейки матки по сравнению с ВПЧ высокого канцерогенного риска, такими как ВПЧ 16-го и 18-го типов. Тем не менее ВПЧ низкого канцерогенного риска (ВПЧ 6 и 11) этиологически связаны с образованием около 2% аногенитальных злокачественных опухолей. Кроме того, широко распространенные доброкачественные поражения, ассоциированные с ВПЧ 6-го и 11-го типов, такие как экзофитные аногенитальные кондиломы (АК) и папилломатоз гортани (ПГ), при длительном рецидивирующем течении заболевания обладают потенциалом злокачественной трансформации. В группе людей с повышенным риском вирус-ассоциированных поражений частота злокачественной трансформации многократно повышается даже при инфекции ВПЧ 6-го и 11-го типов. К таким группам риска можно отнести людей с различными видами генетической предрасположенности, с первичными и вторичными иммунодефицитными состояниями.
Инфекция ВПЧ 6-го и 11-го типов чрезвычайно распространена среди молодых мужчин и женщин. Инфицируя слизистые оболочки аногенитальной области и верхних дыхательных путей, ВПЧ 6-го и 11-го типов вызывают главным образом доброкачественные поражения, такие как АК и ПГ. По данным многочисленных исследований, ВПЧ 6 или ВПЧ 11 обнаруживаются в АК и ПГ практически в 100% случаев.
Папилломатоз гортани - одно из наиболее распространенных опухолевых заболеваний верхних отделов дыхательных путей, встречающихся как у детей, так и взрослых. Ювенильный респираторный папилломатоз представляет актуальную проблему детской оториноларингологии. Передача вируса новорожденному возможна как при родах, так и транс-плацентарно, что является причиной развития фарингеального папилломатоза и/или АК у новорожденных и детей. Респираторные папилломы в основном располагаются в гортани, но примерно у 17% пациентов наблюдается поражение трахеи, а у 5% - вовлечение легких. Особенностью клинического течения ПГ у детей является его склонность к рециди-вированию, требующему многократных хирургических процедур. В самых тяжелых случаях ПГ проводится хирургическое вмешательство под общей анестезией для поддержания проходимости дыхательных путей - не реже чем раз в три недели. Респираторный папилломатоз характеризуется высоким риском злокачественной трансформации. Проблема лечения респираторного папилломатоза у детей и взрослых до настоящего времени остается во многом неразрешенной. Кроме того, папилломавирусная инфекция, спровоцированная в том числе и ВПЧ низкого онкогенного риска, осложняет течение беременности, способствуя развитию угрозы ее прерывания, формированию фетоплацентарной недостаточности, что неблагоприятно сказывается на состоянии плода, является фактором риска передачи ВПЧ от матери новорожденному и приводит к манифестации внутриутробной инфекции и повреждению центральной нервной системы у новорожденного.
Таким образом, инфекция ВПЧ 6-го и 11-го типов является тяжелым бременем для пациентов и здравоохранения в целом ввиду рецидивирующего характера этих поражений и отсутствия эффективных методов лечения. На сегодняшний день одним из эффективных методов борьбы с папилломавирусной инфекцией является вакцинопро-филактика. В связи с этим, наряду с высокоонкогенными ВПЧ, в состав вакцины включены компоненты против ВПЧ 6-го и 11-го типов. Существующая на сегодняшний день квадривалентная вакцина (против ВПЧ 6, 11, 16, 18-го типов) получила широкое распространение в качестве средства профилактики ВПЧ-ассоциированных злокачественных поражений и АК как у женщин, так и у мужчин.
HUMAN PAPILLOMAVIRUS TYPES 6 AND 11: PREVALENCE, PATHOGENICITY AND ONCOGENICITY
S.V. Vinokurova
N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology
For correspondence:
Svetlana V. Vinokurova, s.vinokurova@ ronc.ru
Key words:
human papillomavirus, laryngeal papillomatosis, anogenital warts, quadrivalent HPV vaccine
For citation:
Vinokurova S.V. Human papillomavirus types 6 and 11: prevalence, pathogenicity and oncogenicity. Issues of Practical Colposcopy & Genital Infections. 2022; (4): 6-16.
DOI 10.46393/27826392_2022_4_6
Summary
Human papillomaviruses (HPV) types 6 and 11 are HPVs of low oncogenic risk, which reflects the likelihood of malignancy of the infected cervical epithelium compared to high carcinogenic risk HPVs, such as HPV types 16 and 18. However, low carcinogenic risk HPVs (HPV 6 and 11) are etiologically associated with about 2% of anogenital malignancies. In addition, widespread benign lesions associated with HPV types 6 and 11, such as exophytic anogenital warts (AK) and laryngeal papillomatosis (PG), have the potential for malignant transformation in the long-term relapsing course of the disease. In the group of people with an increased risk of virus-associated lesions, the frequency of malignant transformation increases many times even with HPV types 6 and 11 infection. Such risk groups include people with various types of genetic predisposition, with primary and secondary immunodeficiency states. HPV types 6 and 11 are extremely common among young men and women. By infecting the mucous membranes of the anogenital region and the upper respiratory tract, HPV types 6 and 11 cause mainly benign lesions such as AK and PG. According to numerous studies, HPV 6 or HPV 11 are found in AK and PG in almost 100% of cases.
Laryngeal papillomatosis is one of the most common tumor diseases of the upper respiratory tract, occurring in both children and adults. Juvenile respiratory papillomatosis is an actual problem of pediatric otorhinolaryngology. Transmission of the virus to a newborn is possible both during childbirth and transplacental, which is the cause of the development of pharyngeal papillomatosis and/or AK in newborns and children. Respiratory papillomas are mainly located in the larynx, but approximately 17% of patients have tracheal involvement and 5% have lung involvement. A feature of the clinical course of PH in children is its tendency to relapse, requiring multiple surgical procedures. In the most severe cases of PH, surgery is performed under general anesthesia to maintain airway patency at least once every three weeks. Respiratory papillomatosis is characterized by a high risk of malignant transformation. The problem of treatment of respiratory papillomatosis in children and adults still remains largely unresolved. In addition, papillomavirus infection, provoked, among other things, by HPV of low oncogenic risk, complicates the course of pregnancy, contributing to the development of the threat of its termination, the formation of fetoplacental insufficiency, which adversely affects the condition of the fetus, is a risk factor for HPV transmission from mother to newborn and leads to the manifestation of intrauterine infection and damage to the central nervous system in the newborn.
Thus, infection with HPV types 6 and 11 is a heavy burden for patients and health care in general due to the recurrent nature of these lesions and the lack of effective treatments.
To date, one of the effective methods of combating papillomavirus infection is vaccination. In this regard, along with highly oncogenic HPV, the vaccine contains components against HPV types 6 and 11. The currently existing quadrivalent vaccine (against HPV types 6, 11, 16, 18) is widely used as a means of preventing HPV-associated malignant lesions and AK in both women and men.
Введение
Вирусы папиллом относятся к семейству РарШаша-утйае, являются эпителиотропными вирусами и представляют собой одну из наиболее гетерогенных групп, которые инфицируют как человека, так и животных. В настоящее время известно более 400 типов вирусов папиллом, из них более 200 относятся к вирусам папилломы человека (ВПЧ) [1]. ВПЧ инфицируют базальные клетки плоскоклеточного эпителия кожных или слизистых покровов ротовой и генитальной областей. В связи с этим их подразделяют на кожные и мукозальные. Из 200 типов ВПЧ около 45
инфицируют слизистый эпителий аногенитального тракта [1]. По степени риска развития онкологических заболеваний их подразделяют на две основные группы: высокого и низкого канцерогенного риска. К ВПЧ высокого канцерогенного риска относят ВПЧ 16, 18, 31, 33, 34, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 и 70-го типов, низкого канцерогенного риска - ВПЧ 6, 11, 42, 43 и 44-го типов [2]. Пристальное внимание исследователей к ВПЧ связано с ВПЧ-ассо-циированными опухолями, наиболее распространенными из которых являются рак шейки матки, опухоли аногени-тальной области и ротоглотки [3-5]. Однако ВПЧ низко-
го онкогенного риска (особенно 6-го и 11-го типов) могут вызывать эпителиальные поражения, имеющие прогрессирующий характер с возможностью развития снижающих качество и угрожающих жизни осложнений. Кроме того, деление на ВПЧ высокого и низкого канцерогенного риска носит условный характер и относится только к группе здоровых людей. Даже в этом случае злокачественная трансформация ВПЧ-6- и ВПЧ-11-ассоциированных поражений может происходить в 1-3% случаев [3, 6]. В группе людей с повышенным риском вирус-ассоциированных поражений частота злокачественной трансформации повышается в том числе и при инфицировании ВПЧ 6-го и 11-го типов. К таким группам риска можно отнести людей с различными видами генетической предрасположенности, с первичными и вторичными иммунодефицитными состояниями, метаболическим синдромом.
Существуют различные пути передачи ВПЧ:
• контактно-бытовой - вирусы передаются при тесном контакте с пораженными участками кожи и слизистых оболочек (при микротравмах кожного и слизистого эпителия);
• половой путь передачи инфекции, характерный для ВПЧ аногенитальной группы. ВПЧ-инфекция относится к наиболее распространенным инфекциям, передаваемым половым путем (ИППП);
• инфицирование новорожденных детей может происходить от матери к ребенку как трансплацентар-но, так и во время родов.
Наиболее частые проявления инфекции, вызванные ВПЧ, поражающие кожный эпителий, - бородавки и папилломы [4, 5]. К доброкачественным поражениям слизистого эпителия генитальной области относятся остроконечные кондиломы, которые вызываются ВПЧ низкого канцерогенного риска, такими как ВПЧ 6-го и 11-го типов. Однако и другие типы ВПЧ, включая ВПЧ 2, 16 и 18-го типов, в редких случаях могут вызывать образование гени-тальных кондилом. Особым случаем является гигантская остроконечная кондилома - опухоль Бушке-Левенштайна, вызываемая ВПЧ 6-го и 11-го типов. Несмотря на редкое метастазирование, опухоли Бушке-Левенштайна имеют высокий - до 50% - риск злокачественного преобразования в сквамозоклеточный рак.
Папилломатоз гортани (ПГ) является одним из наиболее распространенных опухолевых заболеваний верхних отделов дыхательных путей, встречающихся как у детей, так и взрослых. В настоящее время главная роль в этиопатогенезе ПГ отводится ВПЧ 6-го и 11-го типов. Выделяют две принципиально различные формы ПГ: ювенильный ПГ детей и папилломатоз взрослых. Ювенильный ПГ развивается у детей первых лет жизни (в возрасте 1-5 лет). В этом случае возможными способами инфицирования являются передача вируса от матери ребенку (трансплацентарно; во время родов, в том числе путем кесарева сечения; через слюну или грудное молоко и т.д.), а также не исключается контактно-бытовой путь. Злокачественное перерождение папилломатоза гортани встречается в 2-10% случаев [3, 6].
Распространенность ВПЧ высокого и низкого онкогенного риска в Российской Федерации
Масштабные исследования распространенности ВПЧ высокого и низкого онкогенного риска на территории Российской Федерации показывают идентичную с мировой структуру носительства вируса в популяции.
Проведено лабораторное обследование 12 945 пациентов, обратившихся в медицинские центры различных регионов РФ по поводу подозрения на ВПЧ-инфекцию в течение 2019 г., по результатам которого ДНК ВПЧ выявлена у 5013 (38,7%) человек. Анализ возрастной структуры обследованных пациентов показал, что положительные тесты наиболее часто встречаются у самой мобильной, работоспособной и сексуально активной группы населения - лиц 20-29 и 30-39 лет, затем в возрастной группе 40-49 лет, что согласуется со знаниями об эпидемиологии ВПЧ-инфекции. Встречались положительные тесты и среди детей в возрасте 0-14 лет, а также пожилого населения 60 лет и старше, однако их удельный вес значительно меньше - 0,1 и 1,3% соответственно. Установлено, что среди женского населения частота обращения к врачу с ВПЧ-ин-фекцией в 8,5 раза выше (п = 4488), чем среди мужского населения (п = 525). Распределение выявленных штаммов ВПЧ по типам показало, что самые высокие ранговые значения по удельному весу занимают ВПЧ 16 - 13,8%, ВПЧ 6 - 10,6%, ВПЧ 51 и 44 - 6,8%, ВПЧ 53 - 6,3%, доля которых в общей структуре составляет 44,3%. Анализ тестов ВПЧ среди мужского и женского населения показал, что ведущими типами так же, как и в когорте обследованных пациентов в целом, являются ВПЧ 16, 6, 51, 44, 53-го типов. В то же время имеются и некоторые различия. Так, например, у мужчин наибольший удельный вес составляет вариант ВПЧ 6, на долю которого приходится 17,4%, тогда как у женщин превалирует вариант ВПЧ 16 - 14,1% (13,4-14,9), в то время как удельный вес положительных тестов ВПЧ 11 ниже в 2,7 раза, чем у мужчин [7].
Клинические образцы на исследование поступали из шести федеральных округов РФ, в которых проживает 94% населения страны, что позволило составить практически полную картину распространенности ВПЧ на территории РФ. Распределение типов ВПЧ по разным федеральным округам в целом имело схожий характер: доминирующими типами были ВПЧ 16, 6, 51, 44, 53 [7].
Папилломавирусы низкого канцерогенного риска. Возможность злокачественной трансформации
Среди ВПЧ низкого риска особое внимание уделяется ВПЧ 6-го и 11-го типов, которые чрезвычайно распространены в слизистых оболочках аногенитальной области и верхних дыхательных путей (гортань), вызывая главным образом доброкачественные поражения, такие как аногенитальные кондиломы (АК) и папилломатоз гортани. Распространенность этих типов ВПЧ зависит от типа поражения. ВПЧ 6 чаще выявляется в АК, тогда как ВПЧ 6-го и 11-го типов встречаются с одинаковой частотой при ПГ [8-10]. ВПЧ 6-го и 11-го типов редко обнаруживаются в ВПЧ-ассоциированных злокачественных новообразова-
ниях, поэтому их относят к ВПЧ низкого онкогенного риска, где риск подразумевает возможность злокачественной трансформации [5].
Однако, вопреки их биологическому описанию как ВПЧ низкого риска или неканцерогенных ВПЧ, ВПЧ 6 и 11 выявляются при раке шейки матки, карциномах аногенитальной области и ротоглотки, хотя и с более низкой частотой, чем ВПЧ высокого канцерогенного риска. Распространенность ВПЧ низкого риска снижается с увеличением тяжести поражения, что отражает более низкий онкогенный потенциал и более частую регрессию вирус-ассоциированных поражений. ВПЧ 6 и 11 низкого риска выявляются при плоскоклеточных интраэпители-альных поражениях низкой степени тяжести (LSIL - low-grade squamous intraepithelial lesions) в 6,2 и 2,9% случаев, а при плоскоклеточных интраэпителиальных поражениях высокой степени тяжести (HSIL - high-grade squamous intraepithelial lesions) - в 2 и 1,3% случаев соответственно1. Проведенные в РФ исследования показывают идентичную структуру носительства ВПЧ у пациенток репродуктивного возраста с цервикальной интраэпителиальной неоплазией легкой степени (ЦИН 1). Ретроспективный анализ 396 пациенток с морфологически верифицированной ЦИН 1 показал, что среди ВПЧ высокого канцерогенного риска преобладали 16-й тип (47,5%), 18-й тип (22,5%), 31-й тип (16,7%) и 51-й тип (16,9%), а среди низкоонкогенных - 6-й тип (8,3%) и 11-й тип (6,1%) [11]. Однако ВПЧ низкого канцерогенного риска (6, 11 и др.) были обнаружены в 1,7% злокачественных опухолей шейки матки в виде одиночных или множественных инфекций (0,27 и 1,4% соответственно) [12].
Крупные международные эпидемиологические исследования, в которые были включены образцы 13 328 пациентов со злокачественными карциномами, ассоциированными с ВПЧ, различных локализаций, таких как шейка матки, влагалище, вульва, анальный канал и пенис, послужили основой для изучения частоты встречаемости ВПЧ низкого риска в злокачественных карциномах. Так, в 57 случаях была выявлена единичная и множественная инфекция ВПЧ низкого риска [8]. ДНК ВПЧ низкого риска (ВПЧ 6 и 11) была детектирована как единичная инфекция в опухолевых клетках в 56% случаев (32/57). Все аногени-тальные опухоли с подтвержденными ВПЧ 6-го и 11-го типов имели папиллярную, хорошо дифференцированную, сквамозную или переходную гистологию. Эти данные подтверждают этиологическую роль ВПЧ низкого канцерогенного риска в канцерогенезе около 2% аногенитальных злокачественных опухолей [8].
Существует риск малигнизации доброкачественных опухолей - аногенитальных кондилом и папиллома-тоза гортани. По данным многочисленных исследований, АК и ПГ, являющиеся экзофитными поражениями, возникают в результате продуктивной вирусной инфекции ВПЧ 6-го или 11-го типа практически в 100% случаев [8, 9]. Риск злокачественной трансформации папилломатоза гортани составляет 2-10% [3, 6]. Развитие такого рака тесно связа-
но с длительным анамнезом, частыми рецидивами заболевания, в том числе с вовлечением паренхимы легких. ДНК ВПЧ 11 встраивается/интегрирует в клеточный геном, что приводит к сверхэкспрессии вирусных генов Е6/Е7 с последующим накоплением дополнительных генетических и эпигенетических модификаций и нарушением клеточных сигнальных опухоль-промотирующих путей, как это наблюдается для типов ВПЧ с высоким трансформирующим потенциалом [5]. По данным многочисленных исследований, проведенных в РФ, респираторный папилломатоз взрослых характеризуется высоким риском злокачественной трансформации ларингеального эпителия в инвазивный рак. Частота встречаемости папилломатоза гортани в популяции варьирует в пределах 8-20%, а вероятность малигнизации составляет 25-38% в сроки от 10 лет и более [9, 10, 13, 14].
Редким вариантом АК является пограничная злокачественная опухоль, называемая гигантской кондиломой, или опухолью Бушке-Левенштайна. Гигантская кондилома индуцируется ВПЧ 6-го и 11-го типов и вызывает местную деструкцию без метастатического распространения. Кондиломы этого типа имеют высокий - до 50% - риск злокачественного преобразования в сквамозоклеточный рак [15-17].
Таким образом, деление на ВПЧ высокого и низкого онкогенного риска носит условный характер. ВПЧ низкого канцерогенного риска этиологически связаны с образованием около 2% аногенитальных злокачественных опухолей. Кроме того, широко распространенные доброкачественные поражения, ассоциированные с ВПЧ 6-го и 11-го типов, такие как аногенитальные кондиломы и папилломатоз гортани, при длительном рецидивирующем течении заболевания обладают потенциалом злокачественной трансформации.
Аногенитальные кондиломы и папилломатоз гортани
Экзофитные аногенитальные кондиломы - проявление клинической формы папилломавирусной инфекции. Кондиломы вызываются ВПЧ низкого онкогенного риска - в 93% случаев 6-м и 11-м типами [18, 19], а также нередко 40, 42, 43, 44, 54, 55, 59, 61, 72, 81-м типами. В 65-70% случаев экзофитные кондиломы выявляются одновременно у обоих половых партнеров [20, 21]. Клеточный иммунитет, оказывая блокирующее воздействие на персистенцию вируса, в 30-40% случаев способствует спонтанному регрессу кондилом, который может произойти через 6-8 месяцев от момента заражения [22]. По данным метаанализа 43 исследований (5247 человек с остроконечными кондиломами, 436 человек - группа контроля), ВПЧ выявлялся у 84,2% пациентов с остроконечными кондиломами и у 4,6% в группе контроля. Частота встречаемости низкоонкогенных типов ВПЧ при остроконечных кондиломах составила: 6-й тип - 54,9%, 11-й тип - 41,1%, 40-й тип - 2,7%, 42-й тип - 2%. Таким образом, по данным исследований, в 96% всех случаев причиной возникновения остроконечных кондилом являются ВПЧ 6-го и 11-го типов [23].
1 https://hpvcentre.net.
Результаты исследования, проведенного в Национальном медицинском исследовательском центре акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова, показали, что у пациенток с аногенитальными кондиломами встречаемость ВПЧ в эпителии шейки матки и анальной области практически одинаковая (42,8 и 40% соответственно). У пациенток с морфологически верифицированным диагнозом ЦИН различной степени тяжести выявлены сопутствующие ВПЧ-ассоциированные заболевания анальной области, которые остаются вне поля зрения как проктолога, так и гинеколога. Так, интраанальные кондиломы встречались у 56% пациенток с ЦИН и 42% - без ЦИН. Наличие остроконечных кондилом аногенитальной области также связывают с низкоонкогенными типами ВПЧ - 6-м и 11-м [24].
Аногенитальные кондиломы относят к доброкачественным поражениям, однако в редких случаях длительная инфекция ВПЧ может перейти в злокачественную опухоль. АК обычно воспринимаются инфицированным человеком как некрасивые и обезображивающие, а также ассоциируются с психологической болезненностью и чувством стыда [25]. Поэтому многие люди с АК обращаются за лечением поражений неохотно, лечение обычно происходит в различных медицинских и неспециализированных учреждениях. Это приводит к тому, что в условиях нестан-дартизированной и малоэффективной практики лечения после трех месяцев терапии и последующего наблюдения 44% мужчин и 38% женщин все еще имеют поражения [26].
К традиционным методам лечения экзофитных кондилом относятся крио-, электро-, радио- и лазерная деструкция, аргоноплазменная абляция, обработка очагов поражения химическими и цитотоксическими лекарственными препаратами, вызывающими цитолиз и некроз пораженной ткани [27-32]. Как и любые манипуляции, данные методы имеют свои недостатки - местные реакции, высокую частоту рецидивов, необходимость многократного повторения процедур. Естественный ход развития нелеченых АК недостаточно изучен, поскольку такие исследования были бы неэтичными. Некоторые случаи АК спонтанно регрессируют, и известно, что это связано с активацией кле-точно-опосредованного иммунного ответа [33]. Но даже при использовании современных методов лечения средняя продолжительность эпизода АК составляет около трех месяцев, с большим разбросом вокруг среднего значения [34].
Гигантская кондилома, индуцируемая ВПЧ 6-го и 11-го типов, вызывает местную деструкцию без метастатического распространения. Химиорадиотера-пия может быть лучшим вариантом лечения [35].
Неэффективное лечение и высокая частота рецидивов АК представляют огромную проблему для пациентов и в целом создают высокую нагрузку на систему здравоохранения. По одной из оценок, проведенной в Австралии, ежегодные затраты на здравоохранение в связи с АК составляют 14 млн австралийских долларов в год [36].
Папилломатоз гортани - доброкачественное новообразование, развивающееся из клеток плоского или переходного эпителия гортани. Этиологическим фак-
тором развития ПГ являются ВПЧ 6-го и 11-го типов. В 1979 г. Ь. С188шапп выделил ВПЧ 6 из папилломатозной ткани гортани, а в 1981 г. - ВПЧ 11 из ювенильных папиллом гортани человека. Так, ВПЧ 6-го и 11-го типов сейчас признаны основным этиологическим фактором папиллом [37]. Папилломатоз гортани подразделяют на две группы: папилломатоз у детей первых лет жизни (ювенильный ПГ) и папилломатоз взрослых. ВПЧ 6 и 11 ответственны за более чем 90% случаев ПГ в общей популяции, причем ин-фицированность ВПЧ 11 ассоциирована с достоверно более высоким риском обструкции верхних дыхательных путей, требующей трахеостомии для лечения [38-40], а ВПЧ 16 и 18 встречаются реже, преимущественно у детей, и ассоциированы с более тяжелым течением заболевания [41].
Имеющиеся к настоящему моменту данные о распространенности и заболеваемости респираторным па-пилломатозом свидетельствуют о его относительной редкости. Так, в США регистрируют от 1500 до 2500 вновь заболевших ежегодно [41]. Данные о заболеваемости па-пилломатозом гортани в довакцинальную эру скудны, но демонстрируют большие различия между странами. Уровень распространенности ПГ среди детей оценивают в 4,3 на 100 тыс., среди взрослых - в 1,8 на 100 тыс. населения. Данные регистров заболеваемости Дании несколько отличаются: 3,62 на 100 тыс. детей и 3,94 на 100 тыс. взрослых [42-44]. Заболевание с ювенильным началом обычно проявляется в возрасте от 1 года до 4 лет и в равной степени распространено среди детей обоих полов. Пик заболеваемости у взрослых приходится на возраст от 20 до 40 лет, при этом соотношение мужчин и женщин составляет 2:1 [45]. В других странах, включая РФ, респираторный папилломатоз не подлежит обязательному учету, эпидемиологические данные о распространенности ПГ в РФ отсутствуют. При этом данная информация представляет научный интерес и имеет практическое значение в связи с наблюдающимся в последнее время ростом заболеваемости ПГ как у детей, так и у взрослых [46].
Ретроспективный анализ заболевания, проведенный с 2005 по 2014 г. по всем округам Московской области, показал, что распространенность ПГ у детей в Московской области составила 2,3 на 100 тыс. детей и 1,95 на 100 тыс. взрослых [47].
Среди 199 обследованных пациентов с ПГ был 131 (65,82%) ребенок возрасте от 1 года до 18 лет. У подавляющего большинства пациентов (86%) начало заболевания пришлось на раннее детство (средний возраст - от 2,5 до 4 лет). За период анализа летальность у детей, больных ПГ, составила 0,76% [46].
В случае ювенильных папиллом гортани инфицирование новорожденных детей может происходить от матери к ребенку как трансплацентарно, так и во время родов. Респираторный папилломатоз у взрослых возникает как результат заражения через слюну и как реактивация врожденной ВПЧ-инфекции под действием различных факторов.
Характер течения заболевания весьма вариабелен: от спонтанной долгосрочной ремиссии до часто рецидивирующего. Рецидивирующий ПГ может сохра-
няться в течение многих лет, перемежаться короткими или длительными периодами ремиссии или даже приводить к летальному исходу. В среднем с момента появления первых симптомов до установления клинического диагноза у детей проходит около года [48, 49]. Детский возраст, инфицирование ВПЧ 11 ассоциируются с увеличением тяжести заболевания, измеряемой количеством необходимых хирургических процедур, выраженностью охриплости или обструкции [50, 51]. В самых тяжелых случаях ПГ требуется хирургическое вмешательство под общей анестезией для поддержания проходимости дыхательных путей - не реже чем раз в три недели. Респираторные папилломы в основном располагаются в гортани, но примерно у 17% пациентов наблюдается поражение трахеи, а у 5% - вовлечение легких. Респираторный папилломатоз характеризуется высоким риском злокачественной трансформации [8-10, 13]. Прогрессирующий характер заболевания с возможностью развития угрожающих жизни и снижающих ее качество осложнений обусловливает необходимость лечения папилломатоза дыхательных путей. К настоящему моменту известно множество различных методов лечения, ни один из которых не гарантирует излечения.
Отечественные и зарубежные ученые постоянно предпринимают попытки поиска новых методов лечения ПГ и их комбинаций, которые можно разделить на три основных направления: 1) разработка новых и усовершенствование уже существующих методик хирургического лечения; 2) поиск эффективных терапевтических средств (адъювантная терапия, противовирусные препараты, им-муномодуляторы); 3) предотвращение и лечение заболевания путем вакцинации от ВПЧ [52-58].
Факторы риска возникновения аногенитальных кондилом и папилломатоза гортани
Экзофитные аногенитальные кондиломы довольно часто сочетаются с другими ИППП. Исследования демографических и географических факторов риска АК и их взаимосвязи с другими ИППП показали, что молодой возраст (15-24 года), этническая принадлежность и социальная депривация были независимыми факторами риска для всех ИППП. Наблюдались статистически значимые корреляции в географическом распределении показателей заболеваемости ИППП - АК и хламидиоз имели самое широкое географическое распределение [33].
Основным фактором риска развития ювенильного папилломатоза гортани является наличие у матери в анамнезе АК во время беременности, что связано с увеличением риска для младенца в 200 раз [45]. У детей возможны три способа инфицирования: от матери к ребенку (транспла-центарно; во время родов, в том числе путем кесарева сечения; через слюну или грудное молоко и т.д.), посредством передачи вируса воздушно-капельным или контактным путем или через различные предметы [34].
Риск развития папилломатоза гортани у взрослых связан с количеством сексуальных партнеров в течение жизни и орально-генитальным сексом [59].
В группе людей с повышенным риском вирус-ассо-циированных поражений частота злокачественной трансформации многократно повышается, в том числе при инфицировании низкоонкогенными ВПЧ 6-го и 11-го типов. К таким группам риска можно отнести людей с различными видами генетической предрасположенности, первичными и вторичными иммунодефицитными состояниями.
Много данных о повышенной чувствительности к ВПЧ имеется в отношении вторичных иммунодефицитов, особенно у пациентов с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекцией) и у пациентов с посттрансплантационной иммуносупрессией. Риск развития злокачественных опухолей, в том числе ВПЧ-ассоциированных, у таких людей более чем в два раза выше, чем в общей популяции [60-62]. Более того, рак у этих пациентов имеет тенденцию быть более агрессивным, и ассоциированные с иммуносупрессией солидные опухоли являются основной причиной смерти в этой группе пациентов [61]. У пациентов с ВИЧ более чем в шесть раз возрастает риск развития рака шейки матки, в то же время наличие ВПЧ-инфекции увеличивает риск инфицирования ВИЧ в два раза, по данным исследований [63].
О распространенности генитальных ВПЧ у пациентов с первичными иммунодефицитами (ПИД) известно мало. ПИД - это обширная и разнородная группа заболеваний, связанных с врожденными нарушениями иммунитета. Они проявляются повышенной восприимчивостью к инфекциям, их тяжелым течением, частыми рецидивами и устойчивостью к лечению. Вопреки распространенному мнению, ПИД не являются редкостью. Предположительно, в мире от первичных иммунодефицитов страдают более 6 млн человек, но в 70-90% случаев заболевание остается невыявленным [64]. Так, мутации в генах EVER1, EVER2, GATA2, CXCR4, и DOCK8 обычно связаны с повышенной чувствительностью к ВПЧ-инфекциям, в то время как некоторые другие первичные иммунные дефекты приводят к тяжелым ВПЧ-индуцированным поражениям гораздо реже [62]. WHIM-синдром, связанный с мутациями в гене CXCR4, - комбинированное первичное иммунодефи-цитное состояние, симптомокомплекс которого отражен в названии: бородавки (warts), гипогаммаглобулинемия (hypogammaglobulinemia), инфекции (infections) и мие-локатексис (myelokathexis). Инфекция, вызванная ВПЧ, приводит к широкому спектру симптомов у пациентов с WHIM: от бородавок и доброкачественной гиперплазии слизистых до дисплазии и озлокачествления [65]. При этом частота малигнизации АК, вызванных ВПЧ низкого онко-генного риска (ВПЧ 6), выше, чем у здоровых людей (более 12%) [66], что обусловлено нарушением сигнального пути CXCL12/CXCR4, являющегося фактором восприимчивости в патогенезе ВПЧ [67].
Отдельно стоит рассмотреть группу пациентов с метаболическим синдромом (МС), поскольку в Российской Федерации МС широко распространен и встречается у 40,3-50,5% популяции [68]. Метаболический синдром сочетает в себе совокупность факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2-го типа, в основе которых лежат гиперинсулинемия, атерогенная
дислипидемия и провоспалительное состояние. Мужчины и женщины с МС могут иметь нарушенный иммунологический ответ, приводящий к повышенному риску заражения ВПЧ. Так, было установлено, что при наличии МС возрастает риск персистирования ВПЧ 6, 11, 16, 18-го типов и развития ВПЧ-ассоциированных заболеваний, в том числе рака (РЯ = 1,26, 95% ДИ 1,03-1,48) [69].
Таким образом, деление на ВПЧ высокого и низкого канцерогенного риска носит условный характер и относится только к группе здоровых людей. Факторами риска в группе здоровых людей являются сексуальная активность, наличие других ИППП, молодой возраст. Для новорожденных детей и детей первых лет жизни это наличие ВПЧ-инфекции у матери. В группе людей с повышенным риском вирус-ассоциированных поражений (первичные и вторичные иммунодефицитные состояния) увеличивается частота ВПЧ-ассоциированных злокачественных поражений, даже в случае инфекции ВПЧ низкого канцерогенного риска, таких как ВПЧ 6-го и 11-го типов.
Влияние папилломавирусной инфекции матери на состояние здоровья новорожденного
Влияние инфицирования ВПЧ на организм беременной является одной из основных проблем акушерства и гинекологии. При широком распространении и высокой контагиозности ВПЧ наблюдается рост инфицированности женщин репродуктивного возраста, в том числе беременных [70]. Данные о распространении ВПЧ у беременных неоднородны. Некоторые исследователи отмечают, что у беременных частота инфицированности ВПЧ составляет 30-65%, а инфицированность только генотипами высокого онкоген-ного риска - 20-30%; кроме того, отмечается более высокая инфицированность беременных женщин по сравнению с небеременными [71, 72]. По данным зарубежных авторов, частота обнаружения ВПЧ у беременных составляет 45% [73]. Наличие ВПЧ, особенно высокого канцерогенного риска, у беременных приводит к нарушениям местного иммунитета и развитию воспалительного процесса, что способствует росту числа заболеваний шейки матки [74]. Вирус обнаруживается в различных клетках как женской, так и мужской репродуктивной системы [75], в трофобластах [76]. В настоящее время доказана возможность вертикального пути передачи ВПЧ от инфицированной матери плоду [77-79] с преобладанием восходящего пути передачи вируса при условии нарушения целостности плодных оболочек, а также трансплацен-тарно через межворсинчатое пространство [80]. Следствием ВПЧ-инфекции во время беременности являются самопроизвольные выкидыши и неразвивающиеся беременности, частота которых составляет от 16 до 60%, а также преждевременные роды в 20-27% случаев [81]. У инфицированных ВПЧ беременных нередко наблюдается нарушение развития нервной трубки плода, что в 10-12 раз увеличивает частоту функциональных нарушений нервной системы у детей [82].
Проведенные исследования указывают на различную частоту инфицирования новорожденных ВПЧ. При клинической картине ВПЧ-инфекции шанс инфицирования колеблется от 5 до 85% [83, 84]. Отечественные авто-
ры [85] указывают, что 14,8% новорожденных рождаются инфицированными от матерей с ВПЧ. Установлена возможность перинатальной передачи ВПЧ младенцам от инфицированных матерей во время родов за счет аспирации цервикального и вагинального содержимого, причем пер-систенция папилломавирусов в течение нескольких лет в клетках слизистой оболочки верхних дыхательных путей ребенка может стать причиной папилломатоза гортани. Установлено, что наличие генитальных кондилом у женщины во время беременности повышает риск развития респираторного папилломатоза у ребенка в 200 раз [86].
В исследовании, проведенном в Московском областном научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии, представлены особенности течения беременности и родов у 51 беременной с папилломавирусной инфекцией, а также результаты обследования их 51 новорожденного в раннем неонатальном периоде. С наибольшей частотой у беременных выделялись такие высокоонкоген-ные типы ВПЧ, как 51, 16 и 56-й, а также низкоонкогенные типы 6-й и 11-й, что является фактором риска развития он-копатологии у матери и рецидивирующего респираторного папилломатоза у детей.
Высокая частота цервиковагинальных поражений у ВПЧ-позитивных беременных является фактором риска формирования патологии плода и новорожденного. Частота передачи ВПЧ от матери новорожденному составила 17,6%. Папилломавирусная инфекция у матери приводит к развитию внутриутробной инфекции (35,3%) и повреждению центральной нервной системы (23,5%) у новорожденного.
Таким образом, папилломавирусная инфекция осложняет течение беременности, способствуя развитию угрозы ее прерывания, формированию фетоплацентарной недостаточности, что неблагоприятно сказывается на состоянии плода, является фактором риска передачи ВПЧ от матери новорожденному и приводит к манифестации внутриутробной инфекции и повреждению центральной нервной системы у новорожденного [87].
Эффективность профилактической вакцины против генитальных кондилом и папилломатоза гортани
Аногенитальные кондиломы и рецидивирующий паппиломатоз гортани были значительной проблемой общественного здравоохранения во всем мире до введения вакцинации против ВПЧ [88].
После лицензирования FDA (Food and Drug Administration, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, США) в 2006 г. четырехвалентной вакцины для профилактики заболеваний, вызванных вирусом папилломы человека 6, 11, 16 и 18-го типов, последовал ряд ключевых публикаций, включая работу Гарланда и соавт., в которой была продемонстрирована 100%-ная эффективность вакцины против ВПЧ 6/11/16/18 в популяции против всех экзофит-ных аногенитальных и вагинальных поражений и всех поражений, ассоциированных с ВПЧ 6/11 [47]. Эти данные послужили толчком к широкому внедрению четырехвалентной вакцины для профилактики ВПЧ во всем мире.
С 2007 г. во многих странах началось лицензирование вакцин против ВПЧ. Экономическое моделирование внедрения четырехвалентных вакцин против ВПЧ подтвердило их экономическую эффективность [89]. Австралия была одной из первых стран, которая в 2007 г. ввела национальную программу вакцинации против ВПЧ, финансируемую государством. По оценкам, в 2007-2009 гг. 83% австралийских женщин в возрасте 12-17 лет получили по крайней мере одну дозу четырехвалентной вакцины против ВПЧ, а 70% завершили трехдозовый курс вакцинации [54], и с тех пор эта степень охвата сохраняется.
В качестве дозорного показателя эффективности вакцинации против ВПЧ-инфекции на популяционном уровне могут выступать аногенитальные кондиломы, так как их патогенез характеризуется наиболее коротким инкубационным периодом ВПЧ-инфекции. Так, B. Donovan и соавт. показали, что в клиниках сексуального здоровья в Австралии частота диагностики АК у молодых женщин снизилась на 59% за период 2007-2009 гг. [90].
Эти предварительные данные о снижении заболеваемости ВПЧ 6/11 были окончательно подтверждены в ходе метаанализа, проведенного M. Drolet и соавт. [91, 92]. Они представили данные 20 исследований, проведенных в девяти странах с высоким уровнем дохода, что составило 140 млн наблюдений. В странах с охватом женской вакцинации в 50% частота обнаружения АК снизилась на 61%, а у мальчиков - на 34% благодаря коллективному иммунитету. В 2013 г. Австралия расширила вакцинацию четырехвалентной вакциной против ВПЧ на мальчиков. Последние австралийские данные подтверждают постоянное снижение заболеваемости АК, с 74%-ным снижением у всех женщин и 65%-ным снижением у всех мужчин [93]. Другие страны с меньшей степенью охвата населения вакцинацией против ВПЧ также сообщают о продолжающемся снижении частоты АК [94, 95].
В Австралии эпиднадзор за ПГ в ювенильном возрасте был введен в 2012 г., и за период с 2012 по 2016 г. было установлено, что среднегодовые показатели заболеваемости значительно снизились - с 0,16 в 2012 г. до 0,02 в 2016 г. Из всех случаев заболевания ни одна мать не была вакцинирована до беременности, 20% матерей имели в анамнезе АК. Это первое сообщение о снижении заболеваемости па-пилломатозом гортани у детей после внедрения программы вакцинации против ВПЧ [96]. Аналогичная программа наблюдения за ювенильным ПГ на национальном уровне была создана в Канаде в 2007 г., и последние данные показывают, что с тех пор произошло снижение заболеваемости на 65% по сравнению с периодом 1992-2016 гг. [97].
Следует отметить, что вакцинировать нужно не только наивных пациентов с отрицательным тестом на ВПЧ, но и пациентов, уже столкнувшихся с ВПЧ-инфекцией с последующей аутосанацией вируса. ВПЧ-инфекция, приобретенная естественным путем, не обеспечивает стойкой защиты от повторного заражения тем же типом вируса. Только у 50-70% женщин после перенесенной ВПЧ-инфек-ции определяются антитела к ВПЧ, однако их уровень очень низкий и недостаточный для эффективной защиты при
последующем столкновении с этим же типом вируса [98, 99]. В связи с этим вакцинацией должны быть охвачены не только группы девочек и мальчиков до полового дебюта, но и лица старшего возраста. Так, подтверждена эффективность четырехвалентной вакцины на уровне 91% у женщин в возрасте 24-45 лет в отношении формирования защиты от повторного заражения вакцинными типами папиллома-вируса, а также в предупреждении заболеваний, связанных с ВПЧ, входящими в состав четырехвалентной вакцины. По результатам клинических исследований, эффективность четырехвалентной вакцины против ВПЧ у изначально неин-фицированных женщин в возрасте от 16 до 26 лет составляет 98-100% в отношении профилактики рака и диспласти-ческих состояний шейки матки, вульвы, влагалища, а также АК. Эффективность в отношении профилактики персисти-рующей инфекции, ЦИН любой степени или аногениталь-ных поражений, вызванных вакцинными штаммами, для женщин в возрасте от 24 до 45 лет составляет 88,7%. У лиц мужского пола четырехвалентная вакцина против ВПЧ предотвращает наружные генитальные поражения, АК и пе-ринеальную, перианальную внутриэпителиальную неопла-зию, внутриэпителиальную неоплазию пениса I-III степени в 90,6% случаев, а также внутриэпителиальную неоплазию анального канала I-III степени в 77,5% случаев [100].
Заключение
Аногенитальные кондиломы и папилломатоз гортани, вызываемые почти исключительно ВПЧ 6-го и 11-го типов, являются одной из актуальных проблем здравоохранения. Во многих странах наблюдается отчетливый рост заболеваемости и распространенности ВПЧ-6/11-ассоци-ированных заболеваний.
Эффективность вакцины против ВПЧ 6/11, отмеченная в клинических исследованиях III фазы, привела к широкому использованию во многих развитых странах мира квадривалентной вакцины, содержащей в том числе компоненты против ВПЧ 6/11. В настоящее время можно констатировать, что внедрение этой вакцины начиная с 2007 г. привело к значительному снижению ВПЧ-ассоциированных заболеваний, в том числе аногенитальных кондилом, в странах с эффективной программой вакцинации. Эти данные убедительно свидетельствуют о том, что по мере расширения внедрения вакцин против ВПЧ с максимальным покрытием типов в течение следующих 50 лет ВПЧ-ассоциированные заболевания будут становиться все более редкими.
Литература
1. Bernard H.U., Burk R.D., Chen Z. et al. Classification of papillomaviruses (PVs) based on 189 PV types and proposal of tax-onomic amendments. Virology. 2010; 401 (1): 70-79.
2. Munoz N., Bosch F.X., de Sanjose S. et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N. Engl. J. Med. 2003; 348 (6): 518-527.
3. Gerein V, Rastorguev E., Gerein J. et al. Incidence, age at onset, and potential reasons of malignant transformation in recurrent respiratory papillomatosis patients: 20 years experience. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2005; 132 (3): 392-394.
10.
11.
4. Doorbar J., Egawa N., Griffin H. et al. Human papillomavirus 20. molecular biology and disease association. Rev. Med. Virol.
2015; 25 (Suppl. 1): 2-23.
5. Egawa N., Doorbar J. The low-risk papillomaviruses. Virus. 21. Res. 2017; 231: 119-127.
6. Bowles P.F., Liu A., Harries M.L. CO2 laser «Ablation Suction» 22. technique for treatment of laryngeal recurrent respiratory papillomatosis. Clin. Otolaryngol. 2019; 44 (5): 884-885.
7. Файзулоев Е.Б., Узбеков Т.Р., Поромов А.А. и др. Распро- 23. страненность папилломавирусов человека высокого
и низкого онкогенного риска на территории Российской Федерации. Молекулярная генетика, микробиология 24.
и вирусология. 2021; 39 (4): 39-47.
8. Guimera N., Lloveras B., Lindeman J. et al. The occasional role of low-risk human papillomaviruses 6, 11, 42, 44, and 70 in anogenital carcinoma defined by laser capture microdis-section/PCR methodology: results from a global study. Am. 25. J. Surg. Pathol. 2013; 37 (9): 1299-1310.
9. Барышев В.В., Андреев В.Г., Попучиев В.В., Ежов С.В. Современные аспекты изучения респираторного папилло- 26. матоза. Этиология, патогенез, диагностика. Сибирский онкологический журнал. 2009; 5 (35): 67-72.
Романова Ж.Г., Малец Е.Л. Эпидемиологические аспекты 27.
папилломатоза гортани у взрослых. Вестник оториноларингологии. 2013; 1: 22-25.
Ткаченко Л.В., Шишиморова С.Г. Анализ структуры но-сительства вируса папилломы человека у пациенток 28.
с цервикальной интраэпителиальной неоплазией легкой степени. Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2020; 1 (73): 116-119. 29.
12. De Sanjose S., Quint W.G., Alemany L. et al. Human papil-lomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: a retrospective cross-sectional worldwide study. Lancet Oncol.
2010; 11 (11): 1048-1056. 30.
13. Папилломатоз гортани как критерий формирования группы риска по раку гортани. Актуальные проблемы медицины. 2022: 204-207.
14. Черемисина О.В., Чойнзонов Е.Л., Панкова О.В. Папиллома- 31. тоз как критерий формирования группы риска по раку гортани. Вестник оториноларингологии. 2015; 80 (1): 39-43.
15. Safi F., Bekdache O., Al-Salam S. et al. Management of perianal giant condyloma acuminatum - a case report and litera- 32. ture review. Asian J. Surg. 2013; 36 (1): 43-52.
16. Kim H.G., Kesey J.E., Griswold J.A. Giant anorectal condyloma acuminatum of Buschke-Lowenstein presents difficult man- 33. agement decisions. J. Surg. Case Rep. 2018; 2018 (4): rjy058.
17. Creasman C., Haas P.A., Fox T.A. Jr., Balazset M. Malignant transformation of anorectal giant condyloma acuminatum (Buschke-Loewenstein tumor). Dis. Colon. Rectum. 1989; 32 34. (6): 481-487.
18. Fleider L.A., Tatti S.A., Suzuki A.V. et al. Human papillomavirus types involved in external genital warts in a group of argen- 35. tinian women in Buenos Aires. J. Low Genit. Tract Dis. 2016;
20 (4): 365-366.
19. Wiley D.J., Douglas J., Beutner K. et al. External genital warts: 36. diagnosis, treatment, and prevention. Clin. Infect. Dis. 2002; 35
(Suppl. 2): S210-S224.
Weaver B.A. Epidemiology and natural history of genital human papillomavirus infection. J. Am. Osteopath. Assoc. 2006; 106 (3 Suppl. 1): S2-S8.
Trottier H., Franco E.L. The epidemiology of genital human papillomavirus infection. Vaccine. 2006; 24 (Suppl. 1): S1-S15. Gilson R., Nugent D., Werner R.N. et al. 2019 IUSTI-Europe guideline for the management of anogenital warts. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2020; 34 (8): 1644-1653. Wang H., Qiao Y.L. Human papillomavirus type-distribution in condylomata acuminata of mainland China: a meta-analysis. Int. J. STD AIDS. 2008; 19 (10): 680-684. Назарова Н.М., Гусаков К.И., Прилепская В.Н. и др. ВПЧ-ассоциированные аногенитальные кондиломы: эти-опатогенетические и клинические аспекты диагностики, лечения и профилактики. Opinion Leader. 2018; Suppl. 1: 34-38.
Maw R.D., Reitano M., Roy M. An international survey of patients with genital warts: perceptions regarding treatment and impact on lifestyle. Int. J. STD AIDS. 1998; 9 (10): 571-578. Reynolds M., Murphy M., Waugh M.A., Lacey C.J. An audit of treatment of genital warts: opening the feedback loop. Int. J. STD AIDS. 1993; 4 (4): 226-231.
Bertolotti A., Dupin N., Bouscarat F. et al. Cryotherapy to treat anogenital warts in nonimmunocompromised adults: systematic review and meta-analysis. J. Am. Acad. Dermatol. 2017; 77 (3): 518-526.
Grillo-Ardila C.F., Angel-Müller E., Salazar-Díaz L.C. et al. Im-iquimod for anogenital warts in non-immunocompromised adults. Cochrane Database Syst. Rev. 2014; 11: CD010389. Sharma N., Sharma S., Singhal C. A comparative study of liquid nitrogen cryotherapy as monotherapy versus in combination with Podophyllin in the treatment of condyloma acuminata. J. Clin. Diagn. Res. 2017; 11 (3): WC01-WC05. Jiamton S., Chanyachailert P., Nanchaipruek Y. et al. Efficacy and safety of Clinacanthus nutans Lindau Cream vs. Podo-phyllin for the treatment of adults with condyloma acuminata. Evid. Based Complement. Alternat. Med. 2022; 2022: 1577716. Romero M.P., Jibaja I., Bucheli J. et al. Clinical study of ano-genital condyloma acuminata treatment with photodynamic therapy including immunocompromised conditions. Photodi-agnosis. Photodyn. Ther. 2022; 37: 102735. Celayir M.F., Kartal K., Mihmanli M. A comparative study of two techniques in the treatment of condyloma acuminata. Ann. Ital. Chir. 2018; 89: 455-460.
Monteiro E.F., Lacey C.J., Merrick D. The interrelation of demographic and geospatial risk factors between four common sexually transmitted diseases. Sex. Transm. Infect. 2005; 81 (1): 41-46.
Колесникова О.М. Ассоциация тяжелого течения респираторного папилломатоза с определенными HLA-DQ аллелями. Вестник оториноларингологии. 2016; 81 (4): 31-33. Armstrong N., Foley G., Wilson J. et al. Successful treatment of a large Buschke-Lowenstein tumour with chemo-radiother-apy. Int. J. STD AIDS. 2009; 20 (10): 732-734. Pirotta M., Stein A.N., Conway E.L. et al. Genital warts incidence and healthcare resource utilisation in Australia. Sex. Transm. Infect. 2010; 86 (3): 181-186.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
Gissmann L., deVilliers E.M., zur Hausen H. Analysis of human genital warts (condylomata acuminata) and other genital tumors for human papillomavirus type 6 DNA. Int. J. Cancer. 1982; 29 (2): 143-146. Izadi F., Hamkar R., Ghanbari H. et al. The role ofhuman papilloma virus (HPV) genotyping in recurrent respiratory papillomatosis in Rasoul Akram Hospital. Med. J. Islam Repub. Iran. 2012; 26 (2): 90-93.
Donne A.J., Hampson L., Homer J.J., Hampson I.N. The role of HPV type in recurrent respiratory papillomatosis. Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2010; 74 (1): 7-14. Kashima H., Mounts P., Leventhal B., Hruban R.H. Sites ofpre-dilection in recurrent respiratory papillomatosis. Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 1993; 102 (8 Pt. 1): 580-583. Carvalho C.M., Huot L., Charlois A.-L. et al. Prognostic factors of recurrent respiratory papillomatosis from a registry of 72 patients. Acta Otolaryngol. 2009; 129 (4): 462-470. Lindeberg H., Elbrond O. Laryngeal papillomas: the epidemiology in a Danish subpopulation 1965-1984. Clin. Otolaryngol. Allied. Sci. 1990; 15 (2): 125-131.
Derkay C.S. Task force on recurrent respiratory papillomas. A preliminary report. Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 1995; 121 (12): 1386-1391.
Campisi P., Hawkes M., Simpson K. et al. The epidemiology of juvenile onset recurrent respiratory papillomatosis derived from a population level national database. Laryngoscope. 2010; 120 (6): 1233-1245.
Gillison M.L., Alemany L., Snijders P.J.F. et al. Human papillomavirus and diseases of the upper airway: head and neck cancer and respiratory papillomatosis. Vaccine. 2012; 30 (Suppl. 5): F34-F54. Егоров В.И., Мустафаев Д.М., Кочнева А.О. Папиллома-тоз гортани у детей: современное состояние проблемы. Вестник оториноларингологии. 2018; 83 (5): 84-90. Кочнева А.О., Егоров В.И. Современные возможности и перспективы в лечении папилломатоза гортани. Современная наука: актуальные проблемы теории и практики. 2020; 5: 179-184.
Forster G., Boltze C., Seidel J. et al. Juvenile laryngeal papillo-matosis - immunisation with the polyvalent vaccine gardasil. Laryngorhinootologie. 2008; 87 (11): 796-799. Hermann J.S., Pontes P., Weckx L.L.M. et al. Laryngeal sequelae of recurrent respiratory papillomatosis surgery in children. Rev. Assoc. Med. Bras. 2012; 58 (2): 204-208. Wiatrak B.J., Wiatrak D.W., Broker T.R., Lewiset L. Recurrent respiratory papillomatosis: a longitudinal study comparing severity associated with human papilloma viral types 6 and 11 and other risk factors in a large pediatric population. Laryngoscope. 2004; 114 (11 Pt. 2 Suppl. 104): 1-23. Seedat R.Y., Thukane M., Jansen A.C. et al. HPV types causing juvenile recurrent laryngeal papillomatosis in South Africa. Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2010; 74 (3): 255-259. Молодцова В.П., Акопов А.Л. Диагностика и лечение рецидивирующего папилломатоза трахеи, бронхов и легких у взрослых. Folia Otorhinolaryngologiae et Pathologiae Respiratoriae. 2020; 26 (4): 38-49.
Гребень Н.И., Малец Е.Л., Романова Ж.Г., Журневич В.И. Хирургическое лечение респираторного папилломатоза. Медицинские новости. 2020; 12 (315): 11-13.
55.
56.
54. Гусейнов И.Г., Магомедова К.М., Давудова Б.Х. и др. Современные аспекты лечения папилломатоза гортани. В кн.: Новый опыт в диагностике и лечении заболеваний уха, горла и носа. Общество оториноларингологов Республики Дагестан, 2021: 42-46.
Шайдоев С.С., Рахматуллоев Р.Р., Полвонов Ш.Б. и др. К вопросу о комбинированном противорецидивном лечении папилломатоза гортани у детей. Здравоохранение Таджикистана. 2020; 3: 69-73.
Ablanedo-Terrazas Y., Estrada-Camacho O., Alvarado-de la Barrera C. et al. Efficacy of cidofovir versus bevacizumab in recurrent respiratory papillomatosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. Acta Otorrinolarin-gol. Esp. (Engl. Ed.). 2021; S0001-6519(21)00030-3.
57. Ahn J., Bishop J.A., Roden R.B.S. et al. The PD-1 and PD-L1 pathway in recurrent respiratory papillomatosis. Laryngoscope. 2018; 128 (1): E27-E32.
58. Armbruster C. Novel treatments for recurrent respiratory papillomatosis. Expert. Opin. Investig. Drugs. 2002; 11 (8): 1139-1148.
59. Kashima H.K., Shah F., Lyles A. et al. A comparison of risk factors in juvenile-onset and adult-onset recurrent respiratory papillomatosis. Laryngoscope. 1992; 102 (1): 9-13.
60. Wieland U., Kreuter A., Pfister H. Human papillomavirus and immunosuppression. Curr. Probl. Dermatol. 2014; 45: 154-165.
61. Reusser N.M., Downing C., Guidry J., Tyring S.K. HPV carcinomas in immunocompromised patients. J. Clin. Med. 2015; 4 (2): 260-281.
62. Leiding J.W., Holland S.M. Warts and all: human papillomavirus in primary immunodeficiencies. J. Allergy Clin. Immunol. 2012; 130 (5): 1030-1048.
63. Houlihan C.F., Larke N.L., Watson-Jones D. et al. Human papillomavirus infection and increased risk of HIV acquisition. A systematic review and meta-analysis. AIDS. 2012; 26 (17): 2211-2222.
64. Meyts I., Bousfiha A., Duff C. et al. Primary immunodeficiencies: a decade of progress and a promising future. Front. Immunol. 2020; 11: 625753.
65. Pastrana D.V., Peretti A., Welch N.L. et al. Metagenomic discovery of 83 new human papillomavirus types in patients with immunodeficiency. mSphere. 2018; 3 (6): e00645-e00718.
66. Cohen S.B., Fenneteau O., Plouvier E. et al. Description and outcome of a cohort of 8 patients with WHIM syndrome from the French Severe Chronic Neutropenia Registry. Or-phanet J. Rare. Dis. 2012; 7: 71.
67. Meuris F., Carthagena L., Jaracz-Ros A. et al. The CXCL12/ CXCR4 signaling pathway: a new susceptibility factor in human papillomavirus pathogenesis. PLoS Pathog. 2016; 12 (12): e1006039.
68. Ведение больных с метаболическим синдромом. Клинические рекомендации. М., 2013. 43 с.
69. Molokwu J.C., Penaranda E., Lopez D.S. et al. Association of metabolic syndrome and human papillomavirus infection in men and women residing in the United States. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2017; 26 (8): 1321-1327.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
Краснопольский В.И., Зароченцева Н.В., Микаелян А.В. и др. Роль папилломавирусной инфекции в патологии беременности и исходе для новорожденного (современные представления). Российский вестник акушера-гинеколога. 2016; 12 (2): 30-36.
Uribarren-Berrueta O., Sánchez-Corona J., Montoya-Fuentes H. et al. Presence of HPV DNA in placenta and cervix of pregnant Mexican women. Arch. Gynecol. Obstet. 2012; 285 (1): 55-60. Liu P., Xu L., Sun Y., Wang Z. The prevalence and risk of human papillomavirus infection in pregnant women. Epidemiol. Infect. 2014; 142 (8): 1567-1578.
Trottier H., Mayrand M.-H., Coutlée F. et al. Human papillo-mavirus (HPV) perinatal transmission and risk of HPV persistence among children: design, methods and preliminary results of the HERITAGE study. Papillomavirus Res. 2016; 2: 145-152.
Зароченцева Н.В., Серова О.Ф., Торшина З.В. и др. Особенности местного иммунитета у беременных с папилло-мавирусной инфекцией. Российский вестник акушера-гинеколога. 2012; 12 (4): 8-12.
Foresta C., Patassini C., Bertoldo A. et al. Mechanism of human papillomavirus binding to human spermatozoa and fertilizing ability of infected spermatozoa. PLoS One. 2011; 6 (3): e15036.
You H., Liu Y., Agrawal N. et al. Infection, replication, and cy-topathology of human papillomavirus type 31 in trophoblasts. Virology. 2003; 316 (2): 281-289.
Balbi G., Schiattarella A., Fasulo D. et al. Vertical transmission of Human papillomavirus: experience from a center of south Italy. Minerva Obstet. Gynecol. 2022. doi: 10.23736/S2724-606X.22.04956-9. Online ahead of print. Chatzistamatiou K., Sotiriadis A., Agorastos T. Effect of mode of delivery on vertical human papillomavirus transmission -a meta-analysis. J. Obstet. Gynaecol. 2016; 36 (1): 10-14. Hahn H.S., Kee M.K., Kim H.J. et al. Distribution of maternal and infant human papillomavirus: risk factors associated with vertical transmission. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2013; 169 (2): 202-206.
Милованов А.П., Малиновская В.В., Зароченцева Н.В. и др. Папилломавирусная инфекция в системе мать-плацента-плод и у новорожденного. Клиническая и экспериментальная морфология. 2015; 3: 52-58. Cho G., Min K.-J., Hong H.-R. et al. High-risk human papillomavirus infection is associated with premature rupture of membranes. BMC Pregnancy Childbirth. 2013; 13: 173. Полетаев А.Б. Вирусы папилломы человека и нарушения развития ЦНС в раннем онтогенезе: к вопросу об этиологии некоторых форм врожденной патологии нервной системы. Нейроиммунология. 2003; 1 (4): 14-17. Rombaldi R.L., Serafini E.P., Mandelli J. et al. Perinatal transmission of human papilomavirus DNA. Virol. J. 2009; 6: 83.
Koskimaa H.M., Waterboer T., Pawlita M. et al. Human papillomavirus genotypes present in the oral mucosa of newborns and their concordance with maternal cervical human papillomavirus genotypes. J. Pediatr. 2012; 160 (5): 837-843.
85.
86. 87.
88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.
98.
99.
100.
Воробцова И.Н., Тапильская Н.И., Гайдуков С.Н. Результаты обследования новорожденных, рожденных от матерей с различными формами папилломавирусной инфекции. Педиатр. 2011; 2 (4): 72-75. Gillison, 2012. #1279.
Бочарова И.И., Зароченцева Н.В., Власова В.А. и др. Влияние папилломавирусной инфекции матери на состояние здоровья новорожденного. Российский вестник акушера-гинеколога. 2020; 20 (4): 82-87.
Forman D., de Martel C., Lacey C.J. et al. Global burden of human papillomavirus and related diseases. Vaccine. 2012; 30 (Suppl. 5): F12-F23.
Jit M., Choi Y.H., Edmunds W.J. Economic evaluation of human papillomavirus vaccination in the United Kingdom. BMJ. 2008; 337: a769.
Donovan B., Franklin N., Guy R. et al. Quadrivalent human papillomavirus vaccination and trends in genital warts in Australia: analysis of national sentinel surveillance data. Lancet Infect. Dis. 2011; 11 (1): 39-44.
Drolet M., Bénard É., Pérez N. et al. Population-level impact and herd effects following the introduction of human papillo-mavirus vaccination programmes: updated systematic review and meta-analysis. Lancet. 2019; 394 (10197): 497-509. Drolet M., Bénard É., Boily M.-C. et al. Population-level impact and herd effects following human papillomavirus vaccination programmes: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect. Dis. 2015; 15 (5): 565-580. Chow E.P.F., Carter A., Vickers T. et al. Effect on genital warts in Australian female and heterosexual male individuals after introduction of the national human papillomavirus gender-neutral vaccination programme: an analysis of national sentinel surveillance data from 2004-18. Lancet Infect. Dis. 2021; 21 (12): 1747-1756.
Flagg E.W., Torrone E.A. Declines in anogenital warts among age groups most likely to be impacted by human papilloma-virus vaccination, United States, 2006-2014. Am. J. Public Health. 2018; 108 (1): 112-119.
Herweijer E., Ploner A., Sparen P. Substantially reduced incidence of genital warts in women and men six years after HPV vaccine availability in Sweden. Vaccine. 2018; 36 (15): 1917-1920. Novakovic D., Cheng A.T.L., Zurynski Y. et al. A prospective study of the incidence of juvenile-onset recurrent respiratory papillomatosis after implementation of a national HPV vaccination program. J. Infect. Dis. 2018; 217 (2): 208-212. Should we be screening for oral HPV-related diseases? IPVC 2018 Sydney, 2018.
Moscicki A.-B., Schiffman M., Burchell A., et al. Updating the natural history of human papillomavirus and anogenital cancers. Vaccine. 2012; 30 (Suppl. 5) (0 5): F24-F33. Einstein M.H. Acquired immune response to oncogenic human papillomavirus associated with prophylactic cervical cancer vaccines. Cancer Immunol. Immunother. 2008; 57 (4): 443-451.
Аполихин О.И., Баранов А.А., Барчук А.А. и др. Вакци-нопрофилактика заболеваний, вызванных вирусом папилломы. Методические рекомендации для педиатров. М.: ПедиатрЪ, 2021. 72 с.