CC BY
3Оригинальные исследования
Вирус гепатита С и криоглобулинемия: особенности течения в крымской популяции
И.Л. Кляритская, Е.И. Стилиди, Е.В. Максимова, Ю.А. Мошко, И.А. Иськова, Е.И. Григоренко
Hepatitis C virus and cryoglobulinemia: features of the course in the Crimean population
I.L. Kliaritskaia, E.I. Stilidi, E.V. Maksimova, Y.A. Moshko, I.A. Iskova, E.I. Grigorenko
ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского», г. Симферополь
Ключевые слова: хронический гепатит С, криоглобулинемия, внепеченочные заболевания
Резюме
Вирус гепатита С и криоглобулинемия: особенности течения в крымской популяции
И.Л. Кляритская, Е.И. Стилиди, Е.В. Максимова, Ю.А. Мошко, И.А. Иськова, Е.И. Григоренко
Цель исследования: изучить частоту встречаемости криоглобулинемии при хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита С (ВГ^инфекции) и проанализировать особенности хронической ВГ^инфекции с наличием криоглобулинемии в исследуемой популяции пациентов Республики Крым.
Материал и методы. Проведено исследование в выборке из 60 пациентов, имеющих хроническую ВГ^инфекцию.
В исследование включались лица, обратившиеся за медицинской помощью обоих полов в возрасте от 19 до 85 лет с хроническим гепатитом C и циррозом печени, в крови которых имелись антитела к HCV (анти^^) и РНК HCV. Все пациенты проходили тестирование крови на наличие криоглобу-линов.
Результаты исследования. Из 60 пациентов с хронической ВГ^инфекцией положительный тест на наличие в крови криоглобулинов был у 35% (п=21), отрицательный — у 65% (п=39). В группе
Кляритская Ирина Львовна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского». кЬт3@ yandex.ru, 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
Стилиди Елена Игоревна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского». aleandreeva1@gmail. сот, 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
Максимова Елена Владимировна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «Крымский федеральныйуниверситет имени В.И. Вернадского», Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского». HelenMaksimovatt@ mail.ru, 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
Мошко Юрий Александрович, кандидат медицинских наук, доцент ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского», кафедра терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейноймедицины), доцент, кандидат медицинских наук E-maihcrimtj@mail.ru
Иськова Ирина Александровна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского». Irinasimf@yandex.ru, 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
Григоренко Елена Ивановна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского», e-mail: egrigorenko@ yandex.ru, 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
-Крымский терапевтический журнал-
с криоглобулинемией чаще были выявлены пациенты с синдромами гепатомегалии (р<0,001), спленомегалии (р<0,05), асцита (р<0,05), а также отмечались более низкие показатели тромбоцитов (р<0,001) и более высокие показатели АсАТ (р< 0,01), ГГТП (р<0,01), билирубина (р< 0,05), СОЭ (р<0,01) и ревматоидного фактора (р<0,001), что свидетельствует о тяжести заболевания. Выводы. В ходе проведения исследования выявлена высокая частота встречаемости криоглобули-немии (35%) в исследуемой популяции пациентов Республики Крым и показано, что хроническая ВГС-инфекция с наличием криоглобулинемии отличается полиморфизмом и тяжестью клинических проявлений. Полученные результаты согласуются с данными литературы. Ключевые слова: хронический гепатит С, криоглобулинемия, внепеченочные заболевания
Abstract
Hepatitis C virus and cryoglobulinemia: features of the course in the Crimean population
I.L. Kliaritskaia, E.I. Stilidi E.V. Maksimova, Y.A. Moshko, I.A. Iskova, E.I. Grigorenko
Study Objective: To study the incidence of cryoglobulinemia in chronic hepatitis C infection (HCV infection) and to analyze the characteristics of chronic hepatitis C infection with cryoglobulinemia in the study population of patients in the Republic of Crimea.
Materials and methods. A study was conducted in a sample of 60 patients with chronic HCV infection. The study included persons who applied for medical care of both sexes aged 19 to 85 years with chronic hepatitis C and hepatic cirrhosis, in whose blood there were anti-hepatitis C antibodies (anti-HCV) and HCV RNA. All patients underwent blood testing for the presence of cryoglobulins.
Study Results. Positive test of cryoglobulins in the blood was in 35% (n=21), negative - in 65% (n= 39) of 60 patients with chronic HCV infection. In the group with cryoglobulinemia, patients with hepatomegaly (p<0.001), splenomegaly (р<0.05), ascites (p < 0.05) syndromes were more often identified, and there were also lower platelet counts (p<0.001) and more high levels of AST (p<0.01), GGTP (p<0.01), bilirubin (p<0.05), ESR (р<0.01) and rheumatoid factor (p < 0.001), which indicates the severity of the disease. Conclusions. The study revealed a high incidence of cryoglobulinemia (35%) in the study population of patients of the Republic of Crimea and showed that chronic HCV infection with cryoglobulinemia is characterized by polymorphism and severity of clinical manifestations. The results obtained are consistent with the literature data.
Keywords: chronic hepatitis C, cryoglobulinemia, extrahepatic diseases
Введение
Хронический гепатит С (ХГС) является одной из распространенных хронических вирусных инфекций. По оценочным данным (WHO Global hepatitis report) в мире у 1% населения (порядка 71 млн человек) выявляются антитела к вирусу гепатита C (anti-HCV), среди которых 2/3 хронически инфицированы, и 1/3 выздоровели самостоятельно или вследствие излечения. Заболевание шире распространено в Африке и Азии (почти 3% населения), в то время как в Америке и Европе оно выявляется у 1,5-2,0%. Достоверная распространенность ХГС в Российской Федерации остается неизвестной, расчетное число пациентов может достигать 4,9 млн.
ХГС наряду с ВИЧ-инфекцией, туберкулезом, гепатитом В и рядом других инфекционных болезней является глобальной медико-социальной проблемой. Хроническая инфекция, вызванная вирусом гепатита C (ВГС-инфекция), широко распространена в мире, что наряду с прогрессирующим течением патологии и разнообразием иммунных реакций, включая смешанную криоглобулинемию (КГЕ), делает ее одной из наиболее важных не только в гепа-тологии, но и во внутренней медицине в целом [1].
Несмотря на достигнутые успехи в изучении биологических свойств вируса, закономерностей клинического течения заболевания, разработке ме-
тодов лабораторной диагностики и мер профилактики многие особенности эпидемического процесса гепатита С в России остаются неизученными.
Установлено, что ВГС может проявлять ге-патотропные и лимфотропные свойства с преимущественным вовлечением В-лимфоцитов. Результирующим действием взаимодействия антигенов вируса со специфическими рецепторами на поверхности В-лимфоцитов является поли-, олиго-или моноклональная пролиферация В-лимфоцитов с образованием иммунных комплексов, в том числе смешанных криоглобулинов (КГ), что создает субстрат иммунопатологических реакций [2, 3]. У некоторых (8-10%) пациентов длительный период активации В-лимфоцитов с накоплением генетических мутаций ведет к трансформации В-лимфоцитарной пролиферации в злокачественную В-клеточную лимфому [4].
Существуют данные о многочисленных внепече-ночных проявлениях и синдромах, которые связаны с ВГС и КГЕ и протекают с вовлечением одного или нескольких органов и систем [5].
Следует отметить, что несмотря на большой интерес к проблеме КГЕ при хронической ВГС-инфекции, некоторые ее аспекты, включая демографические, клинические, лабораторные, эпидемиологические, у пациентов крымской популяции остаются недо-
статочно изученными. Так, не ясна частота встречаемости КГЕ при хронической ВГС-инфекции, спектр внепеченочных заболеваний (ВПЗ) и синдромов.
Все вышеизложенное определяет целесообразность проведения исследований по изучению современных проявлений эпидемического процесса гепатита С в России для дальнейшего совершенствования системы эпидемиологического надзора.
Цель исследования
Изучить частоту встречаемости КГЕ при хронической ВГС-инфекции и проанализировать особенности хронической ВГС-инфекции с наличием крио-глобулинемии в исследуемой популяции пациентов Республики Крым.
Материалы и методы
Проведено исследование в выборке из 60 пациентов, имеющих хроническую ВГС-инфекцию.
В исследование включались лица, обратившиеся за медицинской помощью обоих полов в возрасте от 19 до 85 лет с хроническим гепатитом С и циррозом печени, в крови которых имелись антитела к Н^ (анти-НСУ) и РНК НСУ. Все пациенты проходили тестирование крови на наличие КГ.
Критерии невключения в исследование:
• вирусный гепатит В
• аутоиммунный гепатит
• сопутствующие ВИЧ-инфекция
• трансплантация печени и почек в анамнезе
• получение противовирусного лечения
• отказ от тестирования на наличие КГ.
Все включенные в исследование пациенты прошли полный объем запланированных процедур. Были собраны демографические и эпидемиологические данные, включающие сведения о возрасте, поле, данные предполагаемой продолжительности инфекционного процесса (более 20 лет или менее 20 лет), способах заражения. Продолжительность ВГС-инфекции была оценена только у лиц с установленным эпидемиологическим анамнезом, исчисляясь с даты переливания крови либо с даты первоначального контакта с другими потенциальными парентеральными источниками.
Стандартные диагностические тесты включали в себя биохимический анализ крови с определением уровней общего билирубина, АлАТ, АсАт, щелочной фосфатазы, ГГТП, ревматоидного фактора, а также общий анализ крови и мочи. У всех пациентов проводились анализ крови на КГ, рентгенография органов грудной клетки и УЗИ органов брюшной полости и почек.
Стадия фиброза печени была определена с помощью ультразвуковой эластографии. Диагноз цирроза печени устанавливался на основании результатов комплексного клинического, лабораторного и инструментального исследования, рассчитывались
баллы по шкале MELD-Na (англ. Model for End-stage Liver Disease — Модель терминальной стадии заболевания печени) [6], шкале Чайлда — Пью [7, 8].
Наличие патологий, в литературе классифицируемых как внепеченочные, устанавливалось по анализу амбулаторных карт [9]. При первичном обнаружении у пациентов внепеченочных проявлений проводились консультации и дополнительные обследования у узких специалистов с целью установления окончательного клинического диагноза. Данные внепеченочные проявления классифицировались по МКБ-10 и в последующем именовались как внепеченочные заболевания (ВПЗ).
Описательные статистики в исследуемой популяции для количественных переменных были представлены медианой (Me), для качественных переменных — частотой и долей в процентах. Сравнение групп по количественным переменным выполнялось с помощью критерия Манна — Уитни. Результаты анализа считали статистически значимыми при р<0,05. Расчеты проводили в статистическом пакете R (версия 3.6).
Результаты исследования
Из 60 пациентов с хронической ВГС-инфекцией положительный тест на наличие в крови КГ был у 35% (n=21), отрицательный — у 65% (n=39).
Группы с наличием и отсутствием КГ были сопоставимы по полу (р>0,05), ИМТ (р>0,05) и длительности инфицирования (р>0,05). В группе с КГЕ чаще встречались пациенты в возрасте старше 60 лет. Данные представлены в таблице 1.
Анализ факторов риска заражения, представленный в таблице 2, показал, что в группе с наличием КГЕ статистически значимо чаще были выявлены пациенты, в анамнезе у которых есть указания на проведенные ранее хирургические вмешательства (р<0,001).
При систематизации клинических данных в группе ВГС-инфекции с наличием КГЕ в сравнении с группой без КГЕ обнаружена большая частота встречаемости пациентов с циррозом печени (р<0,001). Данная взаимосвязь косвенно может указывать на существующую взаимосвязь между наличием КГ у пациента и циррозом печени.
Кроме того, в группе с КГЕ чаще были выявлены пациенты с синдромами гепатомегалии (р<0,001), спленомегалии (р< 0,05), асцита (р<0,05), а также отмечались более низкие показатели тромбоцитов (р< 0,001) и более высокие показатели АсАТ (р<0,01), ГГТП (р<0,01), билирубина (р<0,05), СОЭ (р<0,01) и ревматоидного фактора (р<0,001), что свидетельствует о тяжести заболевания. Данные представлены в таблице 3.
Проведение анализа жалоб пациентов при поступлении в стационар или в ходе амбулаторных консультаций позволило объединить их в три основных синдрома (табл. 4). Более 50% пациентов предъявляли жалобы, которые характерны для астенове-
Табл. 1
Демографические данные и длительность инфицирования пациентов с хронической ВГ&инфекцией (п = 60)
Показатели КГ не выявлены (п = 39) КГ выявлены (п = 21) Р
Возраст, лет 53±3,5 57±2,8 0,022
Пол, п (%): женщины мужчины 23 (59 %) 16 (41 %) 11 (52 %) 10 (48 %) 0,102
ИМТ, кг/м2 27,5 27,8 0,910
Длительность заболевания > 20 лет (у пациентов с установленным эпиданамнезом), п (%) 17/ 25 (68%) 13/ 18 (72%) 0,472
Табл. 2
Возможные факторы риска инфицирования пациентов с ВГ&инфекцией согласно опросу (п = 60)
Факторы риска инфицирования КГ не выявлены (п = 39) КГ выявлены (п = 21) Р
п % п %
Парентеральное введение психотропных веществ 1 2,6 1 4,7 0,552
Хирургические вмешательства 21 53,8 14 66,7 <0,001
Гемотрансфузии 8 20,5 4 19,0 0,359
Диализ 1 2,6 0 0
Татуировки, пирсинг 3 7,7 0 0
Посещение стоматолога 3 7,7 1 4,8 0,983
Медицинская деятельность, сопряженная с риском профессионального инфицирования 2 5,1 1 4,8 0,972
Табл. 3
Клинические и лабораторные данные пациентов с хронической ВГ&инфекцией (п = 60)
Клинические и лабораторные КГ не выявлены КГ выявлены Р
данные (п = 39) (п = 21)
Клинический диагноз, п (%): - хронический гепатит С - цирроз печени 29 (74,4) 10 (25,6) 10 (47,6) 11 (52,4) < 0,001
Гепатомегалия, п (%) 7 (18,0) 10 (47,6) < 0,001
Спленомегалия, п (%) 14 (35,9) 10 (47,6) < 0,05
Асцит, п (%) 6 (15,4) 5 (23,8) < 0,05
Тромбоциты, х 109/л, Ме 165 139 < 0,001
Лейкоциты, х 109/л, Ме 5,2 5,0 < 0,05
СОЭ, мм/ч, Ме 10 12 < 0,01
Билирубин, мкмоль/л, Ме 16,5 18,6 < 0,05
АлАТ, ЕД/л, Ме 60,1 70,8 < 0,05
АсАТ, ЕД/л, Ме 54,6 72,0 < 0,001
Щелочная фосфатаза, ЕД/л, Ме 98 103 < 0,05
ГГТП, ЕД/л, Ме 45 52,3 < 0,01
Ревматоидный фактор, МЕ/мл, Ме 32,3 67,2 < 0,001
Табл. 4
Частота встречаемости основных клинических синдромов у пациентов с ВГС-инфекцией (п = 60)
Клинические синдромы КГ не выявлены (п = 39) КГ выявлены (п = 21) Р
п % п %
Астеновегетативный синдром 28 71,7 18 85,7 < 0,001
Артралгический синдром 10 25,6 10 47,6 < 0,001
Диспепсический синдром 21 53,8 15 71,4 < 0,001
Табл. 5
Частота встречаемости внепеченочных заболеваний у пациентов с хронической ВГС-инфекцией (п = 60)
Внепеченочные заболевания и синдромы Частота встречаемости
п %
Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани, а также отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм
Криоглобулинемический васкулит ф89.1) 11 18,3
Ревматоидный артрит (М05, М06) 5 8,3
Анкилозирующий спондилит (М45) 2 3,3
Системная красная волчанка (М32) 1 1,6
Антифосфолипидный синдром ф68.6) 2 3,3
Дерматомиозит (М33.1) 1 1,6
Болезни эндокринной системы: аутоиммунный тиреоидит (Е06.3) 9 15
Болезни кожи и подкожной клетчатки, саркоидоз кожи
Псориаз ^40) 4 6,6
Витилиго ^80) 2 3,3
Склеродермия ^94) 1 1,6
Эритема узловатая ^52) 2 3,3
Сетчатое ливедо ^95) 3 5
Красный плоский лишай ^43) 2 3,3
Табл. 6
Распространенность внепеченочных заболеваний при хронической ВГС-инфекции в группах пациентов с КГ и без КГ (п = 60))
Клинические синдромы КГ не выявлены (п = 39) КГ выявлены (п = 21) Р
п % п %
Нет внепеченочных заболеваний 34 87,2 2 9,5 < 0,001
Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани, а также отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм 3 7,6 19 90,5 < 0,001
Болезни эндокринной системы: аутоиммунный тиреоидит 1 2,6 8 38,1 < 0,001
Болезни кожи и подкожной клетчатки, саркоидоз кожи 1 2,6 13 61,9 < 0,001
гетативного и диспепсического синдромов, менее 50% имели проявления, характерные для артралги-ческого синдрома. При изучении частоты встречаемости синдромов в группах исследования установлено, что при хронической ВГС-инфекции с наличием КГЕ каждый из них встречался статистически значимо чаще (р<0,001).
Вместе с обнаруженными изменениями в клинических и лабораторных показателях, которые характеризуют вовлечение в патологический процесс печени, у пациентов с ВГС-инфекцией обращает на себя внимание наличие различных ВПЗ, классифицируемых в литературе как внепеченочные проявления вирусного гепатита С [10-12]. Обзор данных представлен в таблице 5.
Анализ внепеченочных заболеваний показал, что при ВГС-инфекции с различной частотой были выявлены болезни следующих групп: 1) болезни кост-но-мышечной системы и соединительной ткани, а также отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм; 2) болезни эндокринной системы (аутоиммунный тиреоидит); 3) болезни кожи и подкожной клетчатки и саркоидоз кожи. Данный аспект характеризовал системность проявления заболевания.
В ходе сравнительного анализа, представленного в таблице 6, выявлено, что при ВГС-инфекции с наличием КГЕ доля пациентов с ВПЗ первой, второй и третьей групп была статистически значимо выше, чем при отсутствии КГЕ (р < 0,05).
Обсуждение
В развитии внепеченочных заболеваний при ВГС-инфекции основное значение имеют иммунные реакции, которые возникают в ответ на репликацию вируса в печени, в тканях лимфоидного и нелимфоидного происхождения. Наряду с иммунными нарушениями, для возникновения системного поражения имеет значение наличие прямого цитопатического действия ВГС, при этом часто ВПЗ служат единственным проявлением инфекционного процесса и может определять прогноз и тактику терапии [11].
Для патогенеза хронической ВГС-инфекции характерно развитие внепеченочных проявлений преимущественно иммунокомплексного генеза, зачастую обусловленных формированием КГЕ. Частота обнаружения КГ у лиц с хроническим вирусным гепатитом С в различных популяциях варьирует от 19% до 66% [10, 12]. Частота ВПЗ при смешанной КГЕ составляет от 40% до 74% [3]. В качестве главных причин такой неоднородности обсуждаются различия в методологических особенностях исследований и географические различия в выборках. Касаемо первого фактора, то, поскольку методы выявления КГ являются одинаковыми почти во всех исследованиях, представляется маловероятным, что методологические особенности могли существенно повлиять на полученные авторами
результаты. Географические же различия являются важными и требуют дополнительного прицельного изучения в каждой конкретной стране. Учитывая этот факт, нами был проведен статистический анализ встречаемости КГЕ и ВПЗ при хронической ВГС-инфекции в Республике Крым.
В одном из клинических исследований установлено, что главными переменными, связанными с наличием ВПЗ или КГЕ у пациентов с ВГС-инфекцией, являются женский пол, более старший возраст и продвинутый фиброз печени [10]. В исследованиях других авторов определена связь КГЕ с женским полом, низкой вирусной нагрузкой и низким уровнем тромбоцитов [13], длительностью ВГС-инфекции [14], циррозом печени [15].
Выводы
В ходе проведения исследования выявлена высокая частота встречаемости криоглобулине-мии (35%) в исследуемой популяции пациентов Республики Крым и показано, что хроническая ВГС-инфекция с наличием КГЕ отличается полиморфизмом и тяжестью клинических проявлений. Полученные результаты согласуются с данными литературы.
Литература
1. Asrani S.K., Devarbhavi H., Eaton J., Kamath P.S. Burden of liver diseases in the world. J. Hepatol. 2019; 70(1): 151-71. DOI: 10.1016/j. jhep.2018.09.014
2. Kolopp-Sarda M.N., Miossec P. Contribution of Hepatitis C Infection to a Large Cohort of Cryoglobulin-Positive Patients: Detection and Characteristics. Front. Immunol 2020; 11: 1183. DOI: 10.3389/ fimmu.2020.01183
3. Игнатова Т.М., Козловская Л.В., Голдовская Н.Б., Чернова ОА., Милованова С.Ю., Новиков П.И. и др. Криоглобулинемический васку-лит, ассоциированный с вирусом гепатита С: 20-летний опыт лечения. Терапевтический архив. 2017; 89(5): 46-52. [Ignatova T.M., Kozlovskaya L.V., Gordovskaya N.B., Chernova OA., Mibvanova S.Y., Novikov
P.I. et al. Hepatitis C virus-associated cryoglobulinemic vasculitis: A 20-year experience with treatment. Terapevticheskii arkhiv. 2017; 89(5): 46-52. (in Russian)]. DOI: 10.17116/terarkh201789546-52
4. Zhu X., Jing L, Li X. Hepatitis C virus infection is a risk factor for non-Hodgkin lymphoma: A MOOSE-compliant meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2019; 98(11): e14755. DOI: 10.1097/ MD.0000000000014755
5. Aydeniz A., Namiduru M., Karaoglan I., Altindag O., Yagiz E., Gur-soy S. Rheumatic manifestations of hepatitis B and C and their association with viral load and fibrosis of the liver. Rheumatol. Int. 2010; 30(4): 515-7. DOI: 10.1007/s00296-009-1010-8
6. Kamath P.S., Kim W.R.; Advanced Liver Disease Study Group. The model for end-stage liver disease (MELD). Hepatology. 2007; 45(3): 797805. DOI: 10.1002/hep.21563
7. Pugh R.N., Murray-Lyon I.M., Dawson J.L., PietroniM.C., Williams R. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. Br. J. Surg. 1973; 60(8)): 646-9. DOI: 10.1002/bjs.1800600817
8. Child C.G, Turcotte J.G. Surgery andportalhypertension. 1964; 1: 1-85.
9. Милованова С.Ю., Козловская Л.В., Гордовская Н.Б. Полиморфизм клинических проявлений криоглобулинемического васкулита, ассоциированного с хроническим гепатитом С. Альманах клинической медицины. 2014; 30: 46-51. [Milovanova S.Yu, Ko^lovskaya L.V., Gordovskaya N.B. Polymorphism of clinical manifestations of cryoglobulinemia-related vasculitis associated with chronic hepatitis с virus infection. Almanac of Clinical Medicine. 2014; (30): 46-51. (in Russian)]. DOI:10.18786/2072-0505-2014-30-46-51
10. Cacoub P., Poynard T., Ghillani P., Charlotte F., Olivi M., Piette J.C. et al. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C. MULTIVIRC Group. Multidepartment Virus C. Arthritis Rheum. 1999; 42(10): 2204-12. DOI: 10.1002/1529-0131(199910)42:10<2204:AID-AN-R24>3.0.CO;2-D
11. Байкова ТА.., Лопаткина Т.Н. Многообразие внепеченочных проявлений хронических вирусных гепатитов В и С, общие принципы лечения.
(in Russian)].
12. Galossi A., Guarisco R., Bellis L., Puoti C. Extrahepatic manifestations of chronic HCV infection. J. Gastrointestin. Liver Dis. 2007; 16(1): 65-73.
13. Batsaikhan B, Huang Ch.-I, Yeh M.-L., Huang C.-F, Liang P.C., Hsieh M.-Y. et al. Association between cryoglobulinemia and liver fibrosis in chronic hepatitis C patients. J. Gastroenterol. Hepatol. 2018; 33(11): 1897903. DOI: 10.1111/jgh.14275
14. Lunel F., Musset L, Cacoub P., Frangeul L., Cresta P., Perrin M. et al. Cryoglobulinemia in chronic liver diseases: role of hepatitis C virus and liver damage. Gastroenterology. 1994; 106(5): 1291-300. DOI: 10.1016/0016-5085(94)90022-1
15. Saadoun D., Asselah T., Resche-Rigon M, Charlotte F., Bedossa P., Valla D. et al. Cryoglobulinemia is associated with steatosis and fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology. 2006; 43(6): 1337-45. DOI: 10.1002/ hep.21190
