CC BY
286
т
dc;
Вильпрафен Солютаб®: современный подход к лечению внебольничной пневмонии
М.А. Мухина, Ю.Б. Белоусов
Кафедра клинической фармакологиии ГОУ
ВПО РГМУ
Ключевые слова: макролиды, джозамицин, вне-больничная пневмония, солютаб.
Внебольничная пневмония (ВП), по прежнему, остаётся одним из наиболее распространённых острых инфекционно-воспалительных заболеваний с высокими показателями заболеваемости и летальности. По некоторым оценочным данным, в России число пациентов с ВП достигает 1,5 млн в год, а уровень летальности при ВП находится в интервале 15,5-52,2 на 100 000 населения [1]. ВП является одной из наиболее частых причин обращения к врачу [1].
Выбор стартового антибиотика для лечения ВП зависит от множества факторов, но в большинстве случаев антибактериальная терапия предполагает использование препаратов, активных в отношении пневмококка, являющегося основным возбудителем ВП во всех возрастных группах и при разной степени тяжести заболевания, а также внутриклеточных респираторных патогенов (M. pneumoniae, C. pneumoniae), которые имеют наибольшее клиническое значение у лиц молодого и среднего возраста. Нередко у взрослых пациентов, переносящих ВП, выявляется смешанная или ко-инфекция. Так, например, едва ли не у каждого второго больного с пневмококковой этиологией заболевания одновременно удаётся обнаружить серологические признаки активной микоплазменной или хламидийной инфекции [2]. При наличии у пациентов ряда хронических сопутствующих заболеваний (ХОБЛ, сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность), а также в пожилом возрасте необходимо учитывать активность препаратов в отношении
S. aureus и грамотрицательных энтеробактерий [3]. Рекомендации по режимам антибактериальной терапии ВП у взрослых приведены в таблице 1.
Макролиды сохраняют ключевую роль в лечении ВП [4-8]. Достоинством этой группы препаратов является стабильная активность в отношении атипичных микроорганизмов с внутриклеточной локализацией наряду с высокой антипневмококковой активностью. Антибиотики группы макро-лидов в монотерапии предусмотрены для лечения нетяжёлой ВП преимущественно у пациентов молодого и среднего возраста без серьёзной сопутствующей патологии [9]. У госпитализированных пациентов макролиды могут применяться в комбинации с р-лактамными антибиотиками [8]. Как показывают исследования, комбинированная АБТ, включающая р-лактам и макролид, способствует улучшению клинических исходов заболевания и сокращению продолжительности пребывания пациентов в стационаре, чему, возможно, способствуют их иммуномодулирующий, мукорегулиру-ющий и противовоспалительный эффекты [10-12].
Таблица 1. Антибактериальная терапия ВП у взрослых
Группа пациентов Основные возбудители Основные препараты Альтернативные препараты
Амбулаторные пациенты
Нетяжёлая ВП у пациентов до 60 лет без сопутствующей патологии S. pneumoniae M. pneumoniae C. pneumoniae H. influenzae Амоксициллин или макролиды внутрь Респираторные фторхинолоны внутрь
Нетяжёлая ВП у пациентов старше 60 лет и/или с сопутствующей патологией S. pneumoniae C. pneumoniae H. influenzae S. aureus Enterobacteriaceae Амоксициллин/ клавуланат внутрь Респираторные фторхинолоны внутрь
Госпитализированные пациенты
Бета-лактамы (бензилпеницил- лин или ампициллин, амоксициллин/ клавуланат или цефотаксим или цефтриаксон или цефуроским парентерально)± макролид внутрь
Нетяжёлая пневмония S. pneumoniae C. pneumoniae H. influenzae S. aureus Enterobacteriaceae Респираторые фторхинолоны в/в
Тяжёлая пневмония S. pneumoniae L. pneumophila S. aureus Enterobacteriaceae Амоксициллин/ клавуланат или цефотаксим или цефтриаксон + макролид в/в Респираторые фторхинолоны в/в + цефалоспорины III
о о
OJ
о
I—
о
J
го
Ж
о
I—
о
J
го
Общая характеристика джозамицинэ
Джозамицин - природный 16-членный макро-лидный антибиотик, внедрённый в клиническую практику с 70-х гг. прошлого века. Механизм действия джозамицина, как и других макролидов, связан с нарушением синтеза белка в клетках чувствительных микроорганизмов вследствие обратимого связывания с 508-субъединицей рибосом.
По спектру действия и уровню активности in vitro джозамицин близок к другим макролидам [13]. Препарат оказывает преимущественно бакте-риостатическое действие, однако в отношении высокочувствительных возбудителей при высокой концентрации и низкой микробной плотности возможен бактерицидный эффект [13].
Уровень устойчивости возбудителей к макролидам значительно варьирует во всем мире и зависит от частоты клинического использования этих препаратов, вида возбудителя, преобладания тех или иных механизмов резистентости. Одним из наиболее значимых механизмов устойчивости к макролидам, характерным для S. pneumoniae, является модификация мишени вследствие диме-тилирования аденина в 23S рРНК 508-субъедини-цы рибосомы. Экспрессия генов резистентности, обуславливающих модификацию рибосом, может быть конститутивной и индуцибельной. Индуци-бильно резистентные штаммы устойчивы к макролидам-индукторам (14- и 15-членным), но сохраняют чувствительность к неиндуцирующим 16-членным макролидам, включая джозамицин, а также линкозамидам [14, 15].
Другой распространённый механизм устойчивости к макролидам связан с выведением антибиотика из микробной клетки (эффлюксом), он проявляется только в отношении 14- и 15-членных макролидов, поэтому чувствительность к 16-член-ным макролидам, линкозамидам и стрептограми-ну В сохраняется [16, 17]. Таким образом, благодаря особенностям химической структуры джоза-мицин сохраняет активность в отношении части пневмококков, устойчивых к 14- и 15-членным макролидам [18-20].
Успешное применение джозамицина при ВП обусловлено высокой активностью в отношении S. pneumoniae, в т. ч. ряда штаммов, устойчивых к 14- и 15-членным макролидам, и внутриклеточных возбудителей (M. pneumoniae, C. pneumoniae), играющих ключевую роль при нетяжёлом течении заболевания у пациентов без факторов риска. Другими достоинствами джозамицина являются стабильная биодоступность при перо-ральном приёме независимо от приёма пищи, создание высоких концентраций в бронхолёгоч-ной ткани, низкая частота лекарственных взаимодействий, а также хороший профиль безопасности [21, 22].
Использование джозамицина при внебольничной пневмонии
К настоящему времени завершён ряд зарубежных и отечественных клинических исследований вильпрафена у пациентов с ВП. В частности, в исследовании J. Mensa и соавт. у пациентов с ВП, предположительно вызванной атипичными возбудителями, на фоне терапии джозамицином в 100 % случаев наблюдалось выздоровление без последующих рецидивов заболевания [25]. Сходные результаты отмечены и в исследовании D. Grendel и соавт., где джозамицин показал высокую эффективность при лечении ВП у детей в случае назначения в качестве препарата второй линии при неэффективности стартовой терапии b-лактамными антибиотиками [26]. Высокая клиническая эффективность короткого 5-дневного курса джозамицина в суточной дозе 2 г в режиме двукратного приёма была также отмечена при лечении нетяжёлой ВП у пациентов моложе 60 лет без факторов риска грамотрицательных возбудителей в этиологии ВП [27]. В крупном постмаркетинговом исследовании R. Lozano и соавт. эффективность джозамицина при лечении ВП достигала 96,5 %; исследователи отметили хорошую переносимость препарата и быстрое развитие клинического эффекта [29].
В ряде исследований джозамицин продемонстрировал сравнимую эффективность с другими препаратами, традиционно применяющимися при лечении ВП. Так, в клиническом исследовании у 72 взрослых госпитализированных пациентов, получавших кларитромицин в дозе 500 мг 2 раза в сутки или джозамицин в дозе 1 г 2 раза в сутки максимум до 14 дней, клиническая эффективность препаратов составила 91,5 и 87,0 %, бактериологическая - 85,7 и 90 % для кларитромицина и джоза-мицина соответственно, без достоверных различий между препаратами [28].
В российском многоцентровом исследовании джозамицин показал высокую клиническую (92,8 %) и бактериологическую (85,6 %) эффективность, а также благоприятный профиль безопасности у пациентов с нетяжёлой ВП, госпитализированных в несколько московских клиник [30]. Клиническая и бактериологическая эффективность терапии оценивалась в соответствии с критериями Европейского руководства по оценке про-тивоинфекционных лекарственных средств [23].
Таким образом, опыт успешного применения джозамицина, накопленный к настоящему времени свидетельствует о том, что джозамицин обладает высокой эффективностью при ВП, и, наряду с другими макролидами, может рассматриваться, как препарат первой линии при нетяжёлом течении заболевания у лиц молодого и среднего возраста при отсутствии факторов риска.
Таблица 2. Основные сравнительные характеристики обычных и растворимых пероральных ЛФ антибиотиков
Характеристика Обычная форма Форма Солютаб
Фармакокинетика: всасывание Необходимость определённого времени для растворения оболочки; неоднородность высвобождающихся частиц ЛВ; непрогнозируемое высвобождение на ограниченном участке ЖКТ; вариабельность всасывания Большая площадь поверхности всасывания, обеспечивающая равномерное нарастание концентрации в крови; стабильное и предсказуемое всасывание
Воздействие на кишечник Большая остаточная концентрация ЛВ в кишечнике, способствующая неблагоприятному воздействию на его микрофлору Минимальное воздействие на микрофлору кишечника за счёт более полной абсорбции ЛВ
Ограничения использования у взрослых Трудности применения у «лежачих» больных - необходимость находиться в вертикальном положении не менее 5-10 минут Возможность применения «лежачими» больными, так как можно приготовить жидкую лекарственную форму; нельзя растворять в высокоминерализированной воде, прохладительных напитках
Применение в педиатрии Невозможность (или затруднение) проглатывания детьми младшего возраста; необходимость дополнительной детской ЛФ (суспензии, сиропы) Возможность применения у взрослых и детей; таблетки можно проглатывать целиком или растворять в воде
Новая лекарственная форма джозамицина -диспергируемые таблетки
Достижение высокой клинической эффективности антибактериальной терапии в амбулаторных условиях во многом зависит от приверженности пациентов к лечению. Несоблюдение режима приёма препаратов, а также досрочное прекращение их использования в связи с неудобством приёма или возникновением нежелательных эффектов неблагоприятно влияет на исходы лечения, способствует хронизации процесса, появлению рецидивов и формированию микробной резистентности.
Современные разработки в области антимикробной химиотерапии направлены не только на создание совершенно новых субстанций, но и на улучшение фармакокинетики существующих препаратов, которые важны для обеспечения их фармако-динамических свойств. Кроме того, они позволяют существенным образом повысить комплаентность, уменьшить число нежелательных реакций и добиться лучших терапевтических результатов.
Среди инновационных разработок достойное место занимают так называемые растворимые формы на основе технологии «Солютаб». Основное преимущество данной технологии заключается в оптимизации фармакокинетики, направленной на повышение абсорбции и биодоступности активных компонентов при приёме внутрь. Принципиальные различия между обычными таблетками и растворимой ЛФ антибиотиков, изготовленной по технологии «Солютаб», представлены в таблице 2; каждое из положений которой подтверждено результатами лабораторных и клинических исследований.
Главный принцип технологии «Солютаб» - это контролируемое высвобождение активных веществ, обеспечиваемое микрочастицами, состоящими из активного вещества, связанного с неактивным наполнителем. Так, после приёма растворенной таблетки «Солютаб» через 10-30 секунд микрочастицы таблетки равномерно распределяются в желудке. Процесс высвобождения лекарственного вещества контролируется скоростью проникновения воды в микрочастицы в желудке, так что полное высвобождение активных веществ происходит при достижении препаратом «окна абсорбции», т. е. двенадцатиперстной кишки. Это обеспечивает максимально полное всасывание и минимальную остаточную концентрацию действующих веществ в желудочно-кишечном тракте. По такой технологии изготовлены многие лекарственные формы антибиотиков (табл. 3).
В группе антибиотиков в лекарственной форме Солютаб достойное место занимает новая форма джозамицина - Вильпрафен Солютаб®. Препарат с успехом используется для лечения инфекций различной локализации, включая инфекции респираторного тракта.
Учитывая вышесказанное, можно выделить следующие преимущества препарата Вильпрафен Со-лютаб® для лечения ВП:
1. Высокая активность в отношении основных возбудителей ВП.
2. Активность в отношении ряда штаммов S. pneumoniae, устойчивых к другим макролидам (азит-
ромицину, кларитромицину и др.).
3. Хороший профиль безопасности.
Таблица 3. Антимикробные препараты, изготовленные по технологии «Солютаб»
Торговое название ЛФ Активное вещество
Флемоксин Солютаб® Амоксициллин
Флемоклав Солютаб Амоксициллин/клавуланат
Юнидокс Солютаб® Доксициклин
Вильпрафен Солютаб® Джозамицин
>
astellas
о
I—
о
J
го
4. Улучшенные фармакокинетические свойства за счёт лекарственной формы Солютаб, способствующие более высокой эффективности, улучшенной переносимости и минимизирующие вероятность формирования микробной резистентности.
5. Удобство использования.
Таким образом, использование новой формы джозамицина - Вильпрафена Солютаб® для лечения ВП является обоснованным и соответствует современным стандартам и принципам фармакотерапии.
Литература
1. ЧучалинА.Г. Пульмонология. Белая книга 2003; 42-44.
2. Ноников В.Е. Диагностика и лечение атипичных пневмоний // Consilium Medium. 2001; 3: 3: 138-140.
3. Зубков М.Н., Стецюк О.У., Козлов Р. С., СтрачунскийЛ.С. Этиология и микробиологическая диагностика внебольничных пневмоний. В кн.: Пневмония / Под ред. А.Г. Чучалина, А.И. Синопальникова, Н.Е. Чернеховской. М.: Экономика и информатика, 2002.
4. Bartlett J.G., Dowell S.F., Mandell L.A., et al. Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. Infectious Diseases Society of America // Clin Infect Dis. 2000; 31: 347-82.
5. British Thoracic Society. Guidelines for the Management of Community Acquired Pneumonia in Adults // Thorax. 2001; 56: Suppl. IV: 1-64.
6. MandellL.A., WunderinkR.G., Anzueto A. etal. Infectious Diseases Society of America; American Thoracic Society. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults // Clin Infect Dis. 2007; 44: Suppl 2: S27-S72.
7. Paul M., Nielsen A.D., Gafter-Gvili A. et al. The need for macrolides in hospitalized community-acquired pneumonia: propensity analysis // Eur Respir J. 2007; 30 3: 525-531.
8. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., СтрачунскийЛ.С., Козлов Р.С., Ра-чина С.А., Яковлев С.В. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. М.: 2006.
9. Синопальников А.И, Гучев И.А. Макролиды: современная концепция применения // РМЖ. 2003; 11: 2.
10. Stahl J.E., Barza M., DesJaidin J., Martin R., Eckman M.H. Effect of macrolides as part of initial empiric therapy on length of stay in patients hospitalized with community-acquired pneumonia // Arch Intern Med. 1999; 159: 2576-2580.
11. Robenshtok E., Shefet D., Gafter-Gvili A., Paul M., Vidal L., Leibovici L. Empiric antibiotic coverage of atypical pathogens for community acquired pneumonia in hospitalized adults // Cochrane Database Syst Rev. 2008; 1: CD004418. doi: 10.1002/14651858.CD004418.pub3.
12. Синопальников А.И. Новые горизонты применения макролидов при инфекциях дыхательных путей. Материалы 14 конгресса ECCMID // Российские медицинские вести. 2004; 2: 9.
13. Попкова А.М., Верткин А.Л., Колобова С.В. Макролиды (моногра-
фия), М.: 2000; 16/
14. Sauermann R., Gattringer R., Graninger W., et al. Phenotypes of macrolide resistance of group A streptococci isolates from outpatients in Bavaria and susceptibility to 16 antibiotics // J. Antimicrob. Chemother. 2003; 51: 53-7.
15. Buxbaum A., ForsthuberS., Graninger W., Geogropoulos A. on behalf of The Austrian Bacterial Surveilance Network. Serotype distribution and antimicrobial resistance of Streptococcus pneumonia in Austria // J. Antimicrob. Che-mother. 2004; 54: 247-250.
16. Giovanetti E., Brensiani A., Burioni R., Varaldo P. A novel efflux system in inducibely erythromycin-resistant strains of Streptococcus pyogenes // Antimicrob Agent. Chemother. 2002; 46: 3750-3755.
17. Nicaido H., Zgurskaya H.I. Antibiotic efflux mechanism // Curr. Opinion. Inf. Dis. 1999; 12: 529-536.
18. Tait-KamradtA., Davies T., Appelbaum P. Two new mechanism of macrolide resistance in clinical strains of Streptococus pneumonia from Eastern Europe and North America // Antimicrob. Agents Chemother. 2000: 44: 3395-3401.
19. Klugman K., Capper T., Widdowson C. et al. Increased activity of 16-membered lactone ring macrolides against erythromycin resistant Streptococcus pyogenes and Streptococcus pneumonia: characterization of South African isolates // J. Antimicrob. Chemother. 1998; 42: 729-734.
20. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и др. Антибиотикорезистент-ность Streptococcus pneumoniae в России в 1999-2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-I и ПеГАС-II // КМАХ 2006; 8: 1: 33-47.
21. СтрачунскийЛ.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: Русич, 1998; 304.
22. Privitera G., BoninoS., DelMastro S. Int J Clin Pharmacol Res. 1984; 4 (3): 201-7.
23. Европейское руководство по клинической оценке противоинфекци-онных лекарственных средств / Под редакцией T.R. Beam Jr., D.N. Gilbert, C.M. Kunin. Смоленск: Амипресс. 1996.
24. National Committee for Clinical Laboratory Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. Eighth Informational Supplement. M: 100-S8 - 1999; 18: 1.
25. Mensa J., Trilla A., Tarello I. et al. Treatment of atypical pneumonia with josamycin // Med. Clin. (Barc). 1989; 92: 8: 285-287.
26. Gendrel D., Raymond J., Moulin F., et al. Etiology and response to antibiotic therapy of community-acquired pneumonia in French children // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1997; 16: 5, 388-391.
27. Mensa J., Trilla A., Moreno A et al. Five-day treatment of non severe community-acquired pneumonia with josamycin // J. Antimicrob. Chemother 1993; 31: 5: 749-754.
28. Straneo J., Scarpazza G. Efficacy and safety of clarithromycin versus josamycin in the treatment of hospitalized patients with bacterial pneumonia // J. Int. Med. Res. 1990; 18: 2: 164-170.
29. Lozano R., BalaguerA. Josamycin in the treatment of bronchopulmonary infections // Clin. Ther. 1991; 13: 2: 181-288.
30. Белоусов Ю.Б., Синопальников А.И., Яковлев С.В., Мухина М.А., Шаляпина О.В. Эффективность и безопасность джозамицина при лечении нетяжёлой внебольничной пневмонии: результаты многоцентрового клинического исследования // КМАХ. 2007; 9: 1: 48-56.
Ж
