CC BY
12Ведение послеродового кровотечения: от исследований к практике. Обзор литературы и опыта (Кардифф, Уэльс)
Частота послеродовых кровотечений (ПРК) во многих странах возросла и стала наиболее распространенной причиной смерти женщин детородного возраста. На основе данных, экстраполированных от
небеременного взрослого населения при тяжелых травмах, было выдвинуто предположение, что ПРК сопровождаются нарушениями системы гемостаза. В ситуациях, в которых лабораторная диагностика системы гемостаза недоступна, рекомендуется использование свежезамороженной плазмы (СЗП) или криопреципитата в фиксированных соотношениях с эритроцитарной массой (ЭрМ). Но возникает вопрос, могут ли эти рекомендации применяться к ведению ПРК, учитывая различные исходные коагуляционные показатели пациентов.
Существует немного качественных исследований, описывающих коагулопатии, связанных с ПРК. Однако (в них) предполагается, что нарушения в системе гемостаза при ПРК являются результатом гемодилюции, коагулопатии потребления, ДВС-синдрома и гиперфибринолиза.
Характер гемокоагуляционных
нарушений варьирует в зависимости от причины кровотечения и осложнений беременности. Это может быть преэклампсия, сепсис или нарушение функции печени. Физиологическая адаптация беременности приводит к гиперкоагуляции при доношенном сроке беременности за счет преобладания суммарной прокоагулянтной активности над антикоагулянтной. В частности, при доношенном сроке, концентрация фибриногена (обычно) составляет 4-6 г/л по сравнению с 2-4 г/л у здоровых небеременных женщин. До недавнего времени не было установлено, должна ли инфузия раствора фибриногена во время тяжелого ПРК доводиться до достижения
этих значений или может варьировать. Это важно при рассмотрении роли СЗП в терапии коагулопатии при ПРК.
СЗП содержит около 2 г/л фибриногена, тогда как у женщин с кровопотерей 1000-2000 мл при атонии или травме его средняя концентрация равна примерно 4 г/л. Это означает, что в большинстве случаев инфузия СЗП при ПРК приведет к снижению концентрации фибриногена за счет гемодилюции, т.е. неконтролируемые инфузии СЗП в фиксированных соотношениях будут проводиться женщинам с ПРК без учета какого-либо их влияния на систему гемостаза. Исследования, посвященные трансфузиям с фиксированным отношением СЗП и ЭрМ при ПРК, демонстрируют меньшее количество лабораторных коагулопатий. Однако некоторые из этих исследований содержат весьма различный подход, включая учет тактики старших врачей, использующих клинический опыт, а нефиксированные отношения трансфузионных сред. По данным этих исследований, включая результаты тромбоэластографии (тромбоэластометрии), при отсутствии клинически значимых гемокоагуляционных нарушений у женщин с умеренном или (даже) тяжелым ПРК СЗП можно не переливать. Недавний обзор литературы показал, что СЗП не является оптимальным способом восполнения фибриногена при ПРК.
Использование концентрата
фибриногена при терапии ПРК с гипофибриногенемией
Авторы выявили, что при тяжелой форме ПРК у некоторых женщин содержание фибриногена было <1 г/л на фоне клинических проявлений гемокоагуляционных нарушений. В материалах Королевского колледжа
акушеров и гинекологов (ЯСОО) рекомендуется поддерживать концентрацию фибриногена >1 г/л за счет использования криопреципитата. Однако размораживание и инфузия криопреципитата требует времени, что задерживает коррекцию коагулопатии. В лечебном учреждении авторов статьи и в других центрах рассмотрели этот вопрос и ввели в практику применение концентрата фибриногена, который быстро увеличивал концентрацию фибриногена и снижал выраженность нарушений в системе гемостаза. Отчеты об использовании этой методики отражали реактивную, а не профилактическую стратегию (терапии) гемокоагуляционных нарушений. В более поздних работах других групп исследователей сообщалось об использовании концентрата фибриногена для лечения гипофибриногенемии. Эти отчеты избирательны и склонны к предвзятости, но достаточно перспективны для дальнейшего исследования.
нормального диапазона для доношенного срока беременности (4 г/л), а при кровопотере 4000 мл у большинства женщин содержание фибриногена оказывалось <2 г/л.
Британская система акушерского аудита по программам исследования тяжелых осложнений во время беременности (UKOSS) провела анализ (историй болезни?)
женщин, которым была выполнена трансфузия более > 8 доз ЭрМ (средняя кровопотеря 6000 мл) и выявила, что у большинства женщин содержание фибриногена снижалось <2 г/л еще до того, как в коагулограмме появлялись изменения ПВ или АЧТВ. Вероятность гипофибриногенемии зависела от причины кровотечения и чаще всего ассоциировалась с отслойкой плаценты. Все эти исследования подтверждают, что стандартные (скрининговые) тесты коагуляции ПВ и АЧТВ не информативны при акушерском кровотечении, тогда как именно уровень фибриногена в плазме может считаться терапевтической целью.
Роль стандартных (скрининговых) коагуляционных тестов и определения концентрации фибриногена для выявления коагулопатии при ПРК
Исследования влияния тяжести кровотечения на стандартные (скрининговые) тесты коагуляции проводились в течение трех лет. Были рассмотрены результаты анализов женщин с ПРК >1500 мл (п = 456; 2,5%). Протромбиновое время (ПВ) и АЧТВ обычно оставались в пределах нормы до тех пор, пока кровопотеря не достигала 4000 - 5000 мл. Это отражало наличие достаточного количества факторов свертывания для поддержания нормального функционирования системы гемостаза, а предварительная инфузия СЗП вряд ли влияла на систему гемостаза. Напротив, содержание фибриногена быстро падало с увеличением объема кровопотери: при кровопотере 2000 мл в большинстве случаев концентрация фибриногена была ниже
Фибриноген и Г^сш как биомаркеры прогнозирования тяжести
прогрессирования ПРК
Charbit и соавторы изучали многочисленные факторы свертывания крови у женщин с ПРК. По их данным, концентрация фибриногена стала единственным
независимым предиктором развития тяжелого ПРК, а содержание фибриноген <2 г/л показало 100%-положительную прогностическую
значимость для прогрессирования ПРК от умеренного до тяжелого. Этот вывод был подтвержден в ретроспективных,
перспективных и других исследованиях (включая настоящее), изучавших ПРК в нескольких группах (и его терапию) с использованием различных методологий. Все исследования также убедительно показали, что фибриноген плазмы, измеренный на ранней стадии ПРК, представляет собой биомаркер для
прогнозирования прогрессирования ПРК от умеренного до тяжелого.
Хотя оценка концентрации фибриногена плазмы дает полезную информацию, для получения результата требуется не менее часа. В ряде ситуаций с ПРК это снижает полезность данного определения. В свою очередь, метод тромбоэластометрий предоставляет косвенные данные о содержании фибриногена в течение 10 минут от момента получения пробы крови. Авторы инициировали обсервационное исследование акушерского кровотечения-1 (OBS-1) с целью выявить, может ли анализ -тест Fibtem на ROTEM (Werfen, Барселона, Испания) - предсказать прогрессирование ПРК от умеренного до тяжелого. Женщинам с ПРК >1000 мл (n=346) был выполнен анализ начального Fibtem параллельно с (клоттинговым) определением концентрации фибриногена в плазме на фоне рутинной терапии ПРК. Врачи были удивлены результатами теста Fibtem при том, что уровень фибриногена уже был известен.
Несмотря на наличие умеренной корреляции между концентрацией
фибриногена и результатами Fibtem (r=0,59), оба показателя продемонстрировали почти одинаковое значение для прогнозирования прогрессирования ПРК. Снижение содержания фибриногена или Fibtem сопровождалось увеличением потребности в переливании >4 доз ЭрМ или (суммарно) >8 единиц препаратов крови (тромбоцитный концентрат + ЭрМ + СЗП), в использовании инвазивных методик или продолжающимся кровотечением >2500 мл. Установлено, чо чем ниже были содержание фибриногена или Fibtem A5, тем выше оказалась вероятность неудовлетворительного исхода. Например, медианы (межквартильная ширина) фибриногена и Fibtem A5 у женщин, которые получали >8 доз препаратов крови, составляли 2,1 (1,8-3,4) г/л и 12 (7-17) мм, соответственно, по сравнению с теми, кто не получал (такого объема трансфузии) (3,9 (3,24,5) г/л и 19 (17-23) мм, соответственно). Fibtem A5 <10 мм оказался связан с более
продолжительным кровотечением (медиана: 127 мин против 65 мин, p=0,02), более длительным уходом: пациентки нуждались в расширенном послеоперационном уходе с усиленным вмешательством и мониторингом (медиана 24 против 11 часов, p<0,001) и более коротким временем до первого переливания ЭрМ (р <0,001). Кроме того, использование комбинации низкого содержания фибриногена и Fibtem стало наиболее сильным предиктором неблагоприятных исходов, чем использование их по отдельности.
Таким образом, исследование OBS-1 подтвердило, что низкая концентрация фибриногена или сниженный Fibtem A5, измеренные на ранней стадии ПРК, связаны с прогрессированием ПРК. Однако остается неизвестным, будет ли коррекция этих параметров улучшать исход. Кроме того, пока нет данных об уровнях фибриногена или Fibtem A5 для поддержания нормального функционирования системы гемостаза, и поэтому остается открытым вопрос о том, когда необходимо использовать препараты, содержащие фибриноген.
Триггеры для введения фибриногена при ПРК
В аудиторском отчете сравнили алгоритм на основе тромбоэластометрии (введение 3 г концентрата фибриногена при Fibtem был <7 или <12 мм при тяжелом кровотечении; СЗП использовалась, если CT Extem >100 сек), с предыдущей практикой лечения ПРК, основанной на инфузии «ударного пакета» (состоящего из 4 доз ЭрМ, 4 доз СЗП и 4 доз тромбоцитов для взрослого). Алгоритм на основе ROTEM был связан с уменьшением использования СЗП, криопреципитата и тромбоцитов (трансфузия >5 единиц ЭрМ потребовалась меньшему количеству женщин), меньшим развитием TACO- синдрома (острая перегрузка инфузией) и поступлений в ПИТ. Хотя эти данные были ретроспективными и не рандомизированными, они показали, что контроль за трансфузией с помощью ROTEM
обладает преимуществами над эмпирическим подходом к массивной трансфузии при ПРК. В проспективном двойном слепом
рандомизированном контролируемом
исследовании (РКИ) A.J. Wikkelsoe с соавторами изучили возможность введения 2 г фибриногена при кровопотере в 500-1000 мл независимо от концентрации фибриногена в плазме с целью уменьшения потребности в переливании ЭрМ и снижения кровопотери. Отсутствие разницы в результатах привело авторов к выводу, что раннее профилактическое введение концентрата фибриногена не имеет смысла при нормальном содержании фибриногена в плазме.
В обсервационном исследовании акушерских кровотечений-2 (OBS-2) авторы использовали Fibtem A5 и клиническую картину продолжающегося кровотечения для решения вопроса об использовании концентрата фибриногена и СЗП. В OBS-1 Fibtem A5 <16 мм (фибриноген около 3 г/л) у женщин с продолжающимся кровотечением был связан с прогрессированием кровотечения до тяжелого, что было подтверждено другими обсервационными исследованиями. OBS-2 было двойным слепым, плацебо-контролируемым РКИ, которое включало женщин с ПРК >1000-1500 мл. В исследовании рассматривалась необходимость вводить концентрат фибриногена, если Fibtem A5 был <16 мм, а кровотечение продолжалось, и ставился вопрос: приведет ли это к уменьшению использования препаратов крови. OBS-2 также исследовало безопасность отложенного переливания СЗП, если Fibtem A5 был >15 мм в предположении, что нормальный фибриноген является суррогатным отражением адекватного уровня других факторов свертывания.
Статистически значимой разницы для любого исхода между группами с трансфузией концентрата фибриногена и плацебо (физиологический раствор) не выявлено, что стало наглядной демонстрацией того, что концентрация фибриноген около 3 г/л является
достаточной для гемостаза при ПРК. В том числе анализы подгрупп исследования также показали, что содержание фибриногена >2 г/л или Fibtem Л5 >12 мм достаточны для гемостаза, несмотря на тяжелые ПРК. Однако если Fibtem Л5 или концентрация фибриногена были <12мм или <2 г/л во время рандомизации, женщины в группе концентрата фибриногена получили меньшее количество препаратов крови и имели меньшую кровопотерю по сравнению с плацебо. Эти данные не достигли статистической значимости, возможно, из-за небольшого числа женщин, рандомизированных при уровне фибриногена <2 г/л. Однако в сочетании с данными из исследования S. Mallaiah и соавторов, они свидетельствуют о том, что подходящей (триггерной) точкой вмешательства для использования концентрата фибриногена является Fibtem Л5 <12 мм или концентрация фибриногена <2 г/л.
По опыту авторов, содержание фибриногена ниже 2 г/л является необычным при акушерском кровотечении. Объединение данных последовательных исследований и наблюдений из учреждений авторов за последние 8 лет показало частоту такого события 1-2 на 1000 родов, и аналогичная частота наблюдается во всех учреждениях в Уэльсе. В OBS-2, независимо от кровопотери, женщинам с Fibtem Л5>15 мм или у которых кровотечение было остановлено, переливание СЗП откладывалось (п = 605). Средняя кровопотеря (IQR) составила 1500 мл (13002000 мл), и ни у одной из женщин не развились гемокоагуляционные нарушения,
установленные с помощью
тромбоэластометрии (тромбоэластографии).
Тромбоцитопения и трансфузия тромбоцитов при ПРК
Было высказано предположение, что протокол массивной трансфузии,
используемый при ПРК, должен включать в себя переливание тромбоцитов
(тромбоцитарного концентрата).
Рекомендации указывают на необходимость при ПРК поддерживать количество тромбоцитов выше 75*109/л. Имеются ограниченные данные о частоте и причинах тромбоцитопении при ПРК, поэтому авторы проанализировали данные женщин,
включенных в исследование OBS-1. При умеренном и тяжелом ПРК тромбоцитопения была лишь у 8 из 347 (2,3%) женщин. Двенадцать женщин (3,4%), получивших трансфузию тромбоцитов, были разделены на две группы. Первую (женщины, у которых была тромбоцитопения до родов из-за преэклампсии или ранее существовавших заболеваний, таких как иммунная или наследственная тромбоцитопения) и вторую (женщины с первоначально нормальным количеством тромбоцитов, у которых либо была отслойка плаценты, либо кровотечение >5000 мл). Результаты исследования ОББ-1 были подтверждены данными UKOSS: у женщин, получивших >8 единиц ЭрМ (кровопотеря 6000 мл), среднее количество тромбоцитов на фоне кровотечения составляло 131*109/л, а самым низким было значение 68*109/л. Трансфузию тромбоцитов получили 77% этих женщин. Отслойка плаценты была связана с наибольшим снижением количества тромбоцитов (от 137 до 54*109/л). В отмеченных работах указывается, что количество тромбоцитов при ПРК остается достаточным для гемостаза в подавляющем большинстве случаев. Поэтому включение тромбоцитов в «ударные пакеты» приводит к тому, что женщины получают ненужные трансфузии.
Оценка кровопотери после родов и при
ПРК
Ранняя диагностика ПРК с точно измеренной, а не предполагаемой кровопотерей, имеет решающее значение, поскольку врачи часто недооценивают объем кровопотери. Эта процедура является рутинной практикой и должна проводиться после каждых родов, даже если исходная кровопотеря
кажется нормальной - и является ключевым моментом в рекомендациях RCOG.
Авторы использовали практику гравиметрического измерения тампонов и салфеток с добавлением взвешенной кровопотери в конических пакетах во время исследований. Разумеется, одно лишь измерение кровопотери не приведет к улучшению результатов при ПРК, но, если оно интегрировано в систему, может улучшить исходы.
Влияние исследований в области акушерских кровотечений на улучшение качества оказания помощи
С 2013 по 2015 годы беременным, включенным в исследование OBS-2, трансфузия препаратов крови при ПРК проводилась по ранее разработанному алгоритм, а тем, кто не вошел исследование, по алгоритму ROTEM. С 2010 года данные по результатам ПРК собирались в учреждении авторов для повышения качества оказания помощи. Во время OBS-2 использование ЭрМ уменьшилось на 32%, использование СЗП на 86%, а число женщин, получивших 5 или больше доз ЭрМ, снизилось на 86%. Кроме того, частота ПРК >2500 мл снизилась на 83%, а поступления в ПИТ вследствие потребности в продленной ИВЛ из-за ПРК, уменьшились с 4 в год до их полного отсутствия за последующие 3 года. Несмотря на такие впечатляющие результаты, нельзя однозначно утверждать, что одно лишь использование концентрата фибриногена улучшило показатели, поскольку только у 7 женщин, которым был введен концентрат фибриногена, его содержание в плазме было <2 г/л. Следует понимать так же, что и другие факторы, связанные с исследованием и исполнением протоколов, повлияли на результаты.
В ноябре 2015 года OBS-2 закончилось. Ожидалось, что улучшенные результаты сохранятся. Однако скоро стало очевидно, что это не так. Частота массивных кровотечений только возросла. И не потому, что
вышеописанный метод профилактики ПРК оказался неэффективным, он просто не использовался. Обзор 16 случаев массивных кровотечений за 6-месячный период выявил общие причины, включая возвращение к визуальной оценке кровопотери,
мультидисциплинарная команда не собиралась у постели пациентки до операции, не проводилась ранняя ТЭГ или ROTEM при ПРК. Это приводило к поздней оценке тяжести ПРК и задерживало своевременное акушерское вмешательство.
Влияние прикроватных тестов (ТЭГ или ROTEM) на точечную терапию при ПРК
Во время OBS-2 протокол ROTEM использовался для решения о трансфузии препаратов крови для всех пациенток. Если в начале кровотечения результаты ROTEM были нормальными, кровотечение, скорее всего, происходило не из-за коагулоиатии, а по другим причинам (атония, травма или остатки плацентарной ткани). Эти знания способствовали ранней целевой акушерской помощи и при необходимости привлечению более опытного коллеги. Если показатели гемостаза были аномальными на ранней стадии кровотечения, женщина сразу же попадала в группу высокого риска. Раннее выявление коагулопатии в таких случаях вызывает подозрение на отслойку плаценты или эмболию амниотической жидкостью. Необходима экстренная коррекция коагулопатии почти всегда с введением концентрата фибриногена и агрессивная хирургическая тактика для устранения основной причины кровотечения. Вывод авторов, подтвержденный результатами OBS-2 и других ретроспективных обсервационных исследований, состоит в том, что у небольшого числа женщин, у которых содержание фибриногена <2 г/л или Fibtem A5 <12 мм, быстрая коррекция гипофибриногенемии с использованием концентрата фибриногена
хорошо корригирует нарушения системы гемостаза и является целесообразной. Хотя для подтверждения этих результатов необходимы большие проспективные исследования.
Алгоритм ведения ПРК с помощью ROTEM
При объеме кровопотери 1000 мл с продолжающимся кровотечением необходимо: - выполнить тесты Fibtem A5 и Extem CT; o выполнить (экспресс-) определения концентраций лактата и гемоглобина, а клинический анализ крови и коагулограмму отправить в лабораторию;
о ввести транексамовую кислоту (исследование WOMAN показало, что транексамовая кислота, введенная в течение 3 часов после родов, уменьшает смертность от кровотечения без увеличения тромботических или других побочных эффектов).
Обоснование раннего проведения ROTEM заключается не только в том, чтобы быстро определить небольшое число женщин, которым необходима коррекция гемостаза, но и для того, чтобы сосредоточить акушера-гинеколога на лечении акушерских причин кровотечения при нормальном состоянии системы сверытвания крови. Трансфузия препаратов крови должна быть сосредоточена на фибриногене. Если Fibtem A5 составляет <12 мм или концентрация фибриноген в плазме <2 г/л, вводится концентрат фибриногена. Концентрат фибриногена не лицензирован для этого показания в Великобритании, а альтернатива, как рекомендовано RCOG, заключается в том, чтобы использовать криопреципитат. Рекомендации по использованию концентрата фибриногена основаны на данных из OBS-2 и алгоритма Ливерпуля при ПРК. Цель состоит в том, чтобы поддерживать концентрацию фибриногена >2 г/л, как это рекомендовано RCOG 2016. Если после введения концентрата фибриногена Extem CT превышает 75 секунд
или соотношение ПВ/АЧТВ также выше нормы, необходимо использовать СЗП 15 мл/кг (согласно рекомендациям RCOG и данным OBS-2). Тромбоциты переливают, если их количество <75*109/л (согласно
рекомендациям RCOG). Поскольку при ПРК коагулопатия может развиваться быстро, необходимо повторять анализ ROTEM и (другие) лабораторные исследования либо при увеличении кровопотери на каждые 500 мл, либо каждые 30 мин во время продолжающегося кровотечения, либо в любое
время в соответствии с клинической необходимостью. Лабораторные исследования повторяют после введения препаратов крови для оценки результата.
Collins, P.W. et al. Management of postpartum haemorrhage: from research into practice, a narrative review of the literature and the Cardiff experience. International Journal of Obstetric Anesthesia , Articles in Press
