CC BY
232
ОПЫТ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
Ведение пациентов, принимающих антагонисты витамина К, в экстренной и плановой хирургии
Светлицкая О.И.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
Sviatlitskaya V.I.
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk Conducting the patients, accepting vitamin K antagonists
in emergency and planned surgery
Резюме. В статье изложены подробная характеристика, механизм действия антагонистов витамина К (АВК), основные показания и противопоказания к их использованию, представлен перечень лекарственных препаратов, при взаимодействии с которыми усиливается или ослабляется их действие. Представлена методика подбора дозы АВК и лабораторного контроля эффективности их применения. Представлены методика ведения пациентов, находящихся на постоянном приеме АВК, при выполнении экстренных и плановых оперативных вмешательств, алгоритм ведения пациентов с гипокоагуляцией, вызванной приемом АВК, в том числе с использованием комплексного концентрата витамин-К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X) и антикоагулянтов РС и PS (Октаплекс®).
Ключевые слова: антагонисты витамина К, гипокоагуляция, экстренная хирургия, плановая хирургия, комплексный концентрат витамин-К-зависимых факторов свертывания крови.
Summary. In article the detailed characteristic, the mechanism of action of vitamin K antagonists (VKA), the basic indications and contraindications to theiruse are stated, the list of medicinal preparations is presented, at interaction wtth which their action amplifies or weakened, the technique of selection of a dose of VKA and laboratory control of efficiency of their application is in detail surveyed. Are presented a technique of conducting the patients who are on constant reception АВК, at performance of emergency and planned surgery, algorithm of conducting patients with a hypocoagulation caused by reception of antagonists of vitamin K, including with use of a prothrombin complex concentrate of factors of a fibrillation (II, VII, IX, X) and anticoagulants РС and PS (Octaplex®).
Keywords: vitamin K antagonists, hypocoagulation, emergency surgery, planned surgery, prothrombin complex concentrate of factors of a fibrillation.
Проблема профилактики и лечения внутрисосудистого тромбообразо-вания чрезвычайно актуальна для современной медицины. По данным ВОЗ, тромбозы и связанные с ними осложнения - одна из наиболее частых причин сокращения средней продолжительности жизни населения, инвалидности и смертности. Ежегодно в мире жертвами тромбоза становятся около 25 млн человек. Тромбоз глубоких вен в общей популяции возникает с частотой около 160 случаев на 100 тыс. населения в год. В результате тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) - наиболее опасного проявления венозного тромбоэмболизма - ежегодно погибает в среднем один из 1000 жителей планеты. Все это предопределяет необходимость широкого применения в медицинской практике препаратов анти-коагулянтного действия. С этой целью широко используются антагонисты витамина К (АВК), второе название - антикоагулянты непрямого действия (АНД), отличающиеся тем, что могут в течение длительного времени (месяцы, годы) применяться не только в стационаре, но и в амбулаторных условиях. Таким образом, в повседневной практике врачей анестезиологов-реаниматологов и хирургов все чаще встречаются пациенты, нахо-
дящиеся на постоянном приеме АВК либо нуждающиеся в грамотном подборе дозы соответствующего препарата. Существуют объективные сложности проведения интенсивной терапии и анестезиологического обеспечения при экстренных и плановых оперативных вмешательствах у пациентов с выраженной гипокоагуляцией, вызванной постоянным приемом АВК. С одной стороны, это проявляется реальной угрозой развития серьезной кровопотери, с другой стороны, прекращение приема АВК или уменьшение его дозы может привести к повышению тромботического потенциала крови и фатальному тромбозу.
Антагонисты витамина К - ведущая группа препаратов для длительной профилактики тромбозов и тромбоэмболи-ческих осложнений.
АВК имеют целый ряд преимуществ по сравнению с антикоагулянтами прямого действия (гепарины, гирудин) для использования в повседневной практике:
- будучи таблетированными формами, АВК не требуют инъекционного введения;
- препараты в терапевтической дозе малотоксичны, поэтому могут применяться для длительной (годы) и даже пожизненной профилактики тромбозов;
- разработана эффективная технология лабораторного контроля за подбором доз
АВК. Использование международного нормализованного отношения (МНО) позволяет однозначно интерпретировать результаты, независимо от места их проведения и используемых реактивов, что значительно снижает риск развития у пациентов геморрагических осложнений/тромбозов;
- при вторичной профилактике тромбозов в условиях правильного монито-рирования приема АВК эффективность данных препаратов не уступает по эффективности инъекционным формам прямых антикоагулянтов;
- стоимость курса терапии непрямыми антикоагулянтами ниже стоимости аналогичного по эффективности курса гепаринотерапии;
- отмечается прямая зависимость ги-покоагуляционного эффекта от дозы препарата. Больший, чем у антикоагулянтов с прямым механизмом действия, диапазон терапевтической широты позволяет подбирать и поддерживать необходимую степень гипокоагуляции.
В развитых странах АВК принимают 1-2% населения. Препараты применяют per os, поэтому в медицинской литературе их часто обозначают как пероральные или оральные антикоагулянты.
Существует достаточно большой ряд препаратов, относящихся к АВК, которые
Таблица 1 Фармакокинетика и фармакодинамика антикоагулянтов
непрямого действия
Препарат Период полувыведе- Время достижения оптимальной Поддерживающая
ния (T 1/2), ч гипокоагуляции, дни доза, мг
Кумарины
Монокумарины
Варфарин (кумадин) 30-80 3-5 2,5-10
Маркумар 72-120 8-15 0,75-6
Синкумар (аценокумарол) 10 2 1-8
Дикумарины
Дикумарин 24-100 2-10 25-150
Тромексан 2,5 1-1,5 150-1200
Индандионы
Фенилин (фениндион) 5 1 50-150
Дипаксин 5 2 50-150
различаются по периоду полувыведения, времени достижения необходимого уровня гипокоагуляции, дозам (табл. 1). Они подразделяются на две основные группы: кумарины и индандионы.
В настоящее время в мире наиболее широко используют производные монокумарина - варфарин (Coumadin) и ацено-кумарол (Sintrom, Nicoumadin, Sincumar), что обусловлено оптимальной продолжительностью их действия, обеспечивающей удобство проведения лабораторного контроля, а также хорошей переносимостью. Однако на сегодняшний день в мировой клинической практике «золотым стандартом» является варфарин.
Действие препаратов в организме пациента начинает проявляться через несколько десятков часов после их пе-рорального приема. В основе механизма действия АВК лежит блокада конечного этапа синтеза (у-карбоксилирования) в клетках печени витамин-К-зависимых плазменных факторов свертывания крови (поэтому в отдельных медицинских публикациях их называют также антагонистами витамина К - АВК) и физиологических антикоагулянтов - протеинов С и S.
Скорость снижения концентрации витамин-К-зависимых факторов зависит от периода их циркуляции в организме. Сначала снижается содержание фактора VII (период полувыведения (Т1/2)= 4-6 ч), затем фактора IX (Т1/2 = 15-30 ч) и фактора X (Т1/2 = 24-40 ч). В последнюю очередь снижа2ется содержание фактора II - протромбина (Т1/2 = 48-96 ч) (табл. 2). В том же порядке происходит и восстановление уровня факторов после отмены антикоагулянтов: быстро нормализуется фактор VII, несколько позже - факторы IX и X, и через несколько дней - фактор II (протромбин).
Многочисленными исследованиями было установлено, что для получения наиболее выраженного антитромботического эффекта первостепенное значение имеет именно снижение содержания протромбина. Поэтому при переводе пациента с введений нефракционированного гепарина (НФГ) или низкомолекулярных гепаринов (НМГ) на поддерживающую терапию АВК, последние необходимо назначать за 4-5 дней до отмены гепаринов, так как если АВК (например, варфарин) назначается вслед за отменой гепаринов, создается промежуток времени, когда пациент остается вне воздействия антикоагулянтов, и в это время может происходить усиление тромботического процесса.
При необходимости перевода пациента с приема варфарина на введение гепа-ринов, пентасахаридов или других анти-
коагулянтов прямого действия, напротив, необходимо раньше отменить прием АВК, а затем лишь через 1-3 суток (в зависимости от индивидуальных особенностей восстановления мНо у пациента) начать инъекции антикоагулянтов прямого действия.
Варфарин из желудочно-кишечного тракта всасывается практически полностью. Основная часть препарата (97-99%) связывается с белками плазмы, терапевтическая концентрация в плазме составляет 1-5 мкг/мл. Процесс его метаболизма происходит в печени с образованием неактивных или малоактивных соединений, которые реабсорбируются из желчи. Выводится почками, период полувыведения T1/2 составляет 40 ч. Терапевтическое действие варфарина проявляется на 3-5-й день от начала приема препарата и прекращается через 3-5 дней после его отмены.
Основные показания к использованию АНД: первичная и вторичная профилактика венозного тромбоэмболизма (тромбоз глубоких вен и/или ТЭЛА) при любых этиологических факторах их развития; профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, искусственными клапанами сердца.
Противопоказания к использованию АВК:
1. Аллергия и индивидуальная непереносимость.
2. Алкоголизм.
3. Невозможность своевременного адекватного лабораторного контроля (МНО) приема препарата и его дозы, отсутствие контакта с врачом.
4. Рецидивирующие желудочно-кишечные и легочные кровотечения.
5. Геморрагический инсульт в последние 6 месяцев.
6. Тяжелая артериальная гипертензия.
7. Расслаивающая аневризма аорты.
8. Инфекционный эндокардит.
9. Почечная недостаточность (креати-нин >140 мкмоль/л).
10. Беременность и др.
У пациентов, получающих АВК, рекомендуется поддержание МНО в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0 (целевое значение МНО 2,5) вместо более низких (МНО <2,0) либо высоких (МНО 3,0-5,0) значений (уровень 1В).
С осторожностью и в меньших дозах препараты данной группы должны применяться у пациентов старше 70-75 лет. Убедительных данных о том, что в старческом возрасте частота геморрагических осложнений при приеме варфарина выше, чем у людей среднего возраста, в литературе нет. Однако следует учитывать, что элиминация кумаринов из крови у лиц старше 75 лет замедлена, поэтому лабораторный контроль за действием препарата у лиц преклонного возраста должен производиться чаще, чем при аналогичных кли-
Периоды полувыведения
витамин-К-зависимых факторов свертывания
Фактор свертывания Т 1/2, ч
VII 4-6
IX 15-30
X 24-40
II 48-96
Таблица з| Алгоритм подбора дозы АВК на примере варфарина
Дни МНО (9-11 часов) Доза варфарина, мг (прием в 17.00-19.00 часов)
Первые 2 дня - 2 таблетки (5 мг)
3-й <1,5 Увеличить суточную дозу на 1/2 таблетки
1,5-1,9 Уменьшить суточную дозу на 1/4 таблетки
2,0-3,0 Оставить суточную дозу без изменений
3,0-4,0 Уменьшить суточную дозу на 1/4 таблетки
>4,0 Пропустить 1 прием, далее суточную дозу уменьшить на 1/2 таблетки
4-5-й Определить МНО. Действия соответствуют алгоритму 3-го дня. Если подбор дозы занимает более 5 дней, дальнейшая кратность определения МНО для пациентов ОРИТ - ежедневно с использованием алгоритма 3-го дня
нических ситуациях у более молодых людей.
Методика подбора дозы АВК
В терапии АВК можно выделить два периода: период подбора (индукции) и период поддерживающей дозы. Наиболее ответственным и сложным является период индукции.
Терапия АВК начинается со стандартной дозы препарата, указанной производителем. Для варфарина стандартная начальная доза составляет 5 мг. Начальная доза может быть несколько уменьшена, если у пациента есть предпосылки для дефицита витамина К: нарушение желчеотделения (механическая желтуха) и всасывания в кишечнике, пожилой возраст, истощение, тяжелая сердечная недостаточность, заболевания печени, необходимость приема конкурирующих препаратов и др. Кратность приема АНД зависит от периода полувыведения препарата. Вар-фарин, в частности, принимается 1 раз в сутки в фиксированное время (обычно в 17.00-19.00 часов) в стандартной дозе 5 мг через 2 ч после последнего приема пищи. Первый контроль МНО в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) целесообразно проводить через 12-16 ч, но не позднее 24 ч от начала приема. Алгоритм подбора терапевтической дозы варфарина в зависимости от уровня МНО приведен в табл. 3.
АВК назначают, сохраняя введение НФГ или НМГ до тех пор, пока не будет получено подряд 2 значения МНО в терапевтическом диапазоне, т.е. >2,0. После этого гепарин может быть сразу отменен, без постепенного снижения дозы. Для достижения максимального эффекта вар-фарина может понадобиться до 4-7 дней.
Методом контроля эффективности терапии АВК является определение продол-
жительности протромбинового времени (ПВ) по методу Квика (Quick). Увеличение ПВ свидетельствует прежде всего о недостаточном количестве фактора VII (заболевания печени, ДВС-синдром) или его дефекте (прием АВК, дефицит витамина К, например, вследствие механической желтухи).
Стандартизированный протромбино-вый тест был разработан Международным комитетом по стандартизации в гематологии и Международным комитетом по тромбозу и гемостазу путем сопоставления разных тромбопластинов с использованием метода определения Международного индекса чувствительности (МИЧ) и принят ВОЗ в 1983 г.
Были введены следующие термины:
- международный индекс чувствительности - МИЧ (ISI - International Sensitivity Index) - чувствительность реактива (тромбопластина);
- международное нормализованное отношение - МНО (INR - International Normalized ratio) - протромбиновое отношение (ПО), полученное с эталоном тромбопластина, имеющего МИЧ = 1,0.
МНО = ПОМИЧ.
МНО = (ПВ пациента/ПВ контроля)МИЧ.
Таким образом, протромбиновый тест является стандартизированным коагуля-ционным хронометрическим тестом, где учитывается чувствительность тромбо-пластина (как реагента), что позволяет получать сопоставимые результаты независимо от того, в какой лаборатории и с использованием какого тромбопластина пациенту определяют значение МНО. В норме МНО составляет 0,7-1,1.
В течение всего периода приема препарата основной критерий дозирования - уровень МНО. Другие лабораторные исследования могут давать только дополнительную информацию о состоянии
системы свертывания крови. Частота исследования МНО зависит от сроков использования препарата и индивидуальной реакции пациента. Рекомендуемая степень гипокоагуляции зависит от показаний к приему препаратов и обычно соответствует уровню МНО 2,0-3,0. В ряде случаев требуется более выраженная гипо-коагуляция - при наличии искусственного клапана сердца (с учетом модели клапанного протеза, его позиции, количества протезированных клапанов и сопутствующих факторов риска развития тромбоза), антифосфолипидного синдрома. При этом рекомендуемый уровень МНО 2,5-3,5.
Протромбиновый тест определяет активность трех из четырех витамин-К-зависимых факторов свертывания -факторов VII, X и II, тогда как активность фактора IX, участвующего во внутреннем механизме процесса свертывания крови, этим тестом не регистрируется. Между тем в отдельных случаях под влиянием АВК депрессия фактора IX становится значительно более глубокой, чем снижение активности других витамин-К-зависимых факторов свертывания. В этих условиях кровоточивость может возникнуть при достаточно благополучных показаниях протромбинового теста. Поэтому в случаях появления выраженных геморрагий, в том числе гематом, при невысоком МНО (<2,5-3,0) необходимо сразу же исследовать состояние внутреннего механизма свертывания крови с помощью активированного частичного тромбопластинового времени.
Индивидуальная чувствительность к варфарину
Выраженность клинико-лаборатор-ного эффекта варфарина определяется тремя моментами: первый - способность данного препарата вмешиваться в процесс карбоксилирования синтезируемых de novo белков; второй - выведение антикоагулянта из организма пациента; третий - естественный распад факторов свертывания, синтезированных до назначения варфарина. Эти моменты определяются особенностями организма, которые регулируются, в значительной мере, его генетическим аппаратом.
Полиморфизм генов витамин-К-эпоксидредуктазного комплекса может определять слабый ответ пациента на терапию кумаринами, в том числе и варфарином. За первичную резистентность к действию варфарина ответственна мутация гена, кодирующего молекулу витамин-К-эпоксидредуктазного комплекса (VKORC). Резистентность к варфарину можно подразумевать уже в тех случаях,
Таблица 4 Факторы, влияющие на антикоагулянтный эффект АВК
Ослабляют эффект Усиливают эффект
1. Повышенное поступление витамина К с пищей (вегетарианское питание). 2. Связывание АВК в кишечнике (холестирамин). 3. Стимуляция активности системы цитохрома Р450 в печени, повышающей метаболизм АВК (медикаменты, хронический алкоголизм). 4. Генетическая резистентность к АВК (полимофизм VKORC1). 5. Замедление катаболизма плазменных факторов II, VII, IX, X, протеинов С, S и витамина К (гипотиреоз) 1. Недостаточное поступление витамина К с пищей. 2. Недостаточная абсорбция витамина К в кишечнике (мальабсорбция, обструкция желчевыводящих путей). 3. Недостаточная продукция витамина К в кишечнике (антибиотики), дисбактериоз. 4. Взаимодействие с витамином К (второе и третье поколение цефалоспоринов). 5. Снижение синтеза плазменных факторов свертывания крови (болезни печени, острая алкогольная интоксикация). 6. Повышение катаболизма плазменных факторов II, VII, IX, X, протеинов С, S и витамина К (гипертиреоз). 7. Генетически обусловленная повышенная чувствительность к АВК (полиморфизм CYP2C9)
когда увеличение значения МНО не происходит при приеме больших доз препарата, превышающих 12,5 мг.
Также обнаружен полиморфизм гена, ответственного за деятельность цито-хрома Р450 (CYP2C9), отвечающего за инактивацию антикоагулянтного действия кумаринов. Наличие у пациентов аллель-ных вариантов гена CYP2C9 - CYP2C9*2 и CYP2C9*3, которые снижают активность цитохрома Р450, способствует развитию геморрагических осложнений. Необходимая ежедневная доза варфа-рина у носителей вышеуказанных аллелей гена CYP2C9 значительно ниже, а терапевтический эффект достигается значительно быстрее по сравнению с пациентами, не имеющими данных аллель-ных вариантов.
На антикоагулянтный эффект АВК оказывают влияние особенности питания, сопутствующие болезни, медикаментозная терапия, физическая активность и функциональное состояние печени и почек (табл. 4).
Наиболее частая причина неустойчивого антикоагулянтного ответа на прием кумаринов - их взаимодействие с другими лекарственными препаратами, так как многие медикаменты также метаболизи-руются системой цитохрома Р450. Так, сочетание варфарина с аллопуринолом, амио-дароном, метронидазолом приводит к его замедленному метаболизму и появлению высокой концентрации в крови при приеме в обычных дозах. Это повышает риск побочных реакций. И наоборот, сочетание варфарина с барбитуратами, холестирамином, рифампицином, оральными контрацептивами способствует его слишком быстрому метаболизму и отсутствию эффекта от приема обычных, раннее действенных, доз этого лекарства. При приеме варфарина и амиодарона (кордарона) доза антикоагулянта должна быть снижена.
Продукты, богатые витамином К, -зеленый чай, шпинат, брокколи, капуста, салат, говяжья печень и др., могут вызывать определенную резистентность к проводимой терапии варфарином.
Осложнения терапии АВК
Тяжелым осложнением терапии АНД является усиление тромбоза или возникновение тромбоза подкожных сосудов с развитием некроза тканей - «кумудиново-го некроза». Возникают эти осложнения у лиц с низкой активностью протеинов С и S. Поскольку эти белки являются витамин-К-зависимыми, их активность быстро снижается после начала приема непрямых антикоагулянтов, тогда как их субстрат - факторы V и VIII - не меняют своей активности. Нарушение соотношения фактор-ингибитор может приводить к усилению тромбозов и развитию «кумудинового некроза».
Лечение «кумудинового некроза» заключается в назначении прямых антикоагулянтов и свежезамороженной плазмы как источника протеинов С и S.
Наиболее грозное осложнение терапии непрямыми антикоагулянтами - развитие кровотечений, частота которых, по данным разных авторов, колеблется в пределах 1,3-2,7 на 100 пациентов, принимающих АВК. Частота фатальных кровотечений колеблется от 0,07 до 0,7%. Внутричерепные кровотечения составляют около 2% от всех кровотечений, развивающихся на фоне приема АВК.
Все геморрагические осложнения подразделяются на следующие группы:
1. Минимальные: микрогематурия; появление петехий и синячков на участках кожи, травмируемых одеждой, мочалкой или манжетой для измерения АД, а также положительная проба Кончаловского-Румпель-Леедо.
2. Малые: выраженная склонность к появлению синяков без соответствующих причин; макрогематурия; умеренные носовые кровотечения без анемизации.
3. Большие: обильные кровотечения (профузные желудочно-кишечные, почечные, носовые); ретроперитонеальные и внутричерепные кровоизлияния, вызывающие снижение уровня гемоглобина и требующие срочной госпитализации пациентов и проведения интенсивной терапии.
Cреди причин, приводящих к кровотечениям, основное значение имеют интенсивность и продолжительность лечения АВК, возраст пациента, сопутствующие заболевания и терапия.
Лечение геморрагических осложнений заключается в снижении дозы или временной отмене непрямых антикоагулянтов, применении менадиона (витамина К), свежезамороженной плазмы (C3n), а также комплексного концентрата витамин-К-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X) и антикоагулянтов PC и PS (уровень 2C).
Ведение пациентов с гипокоагуляцией, вызванной приемом АВК
Цепень выраженности гипокоагуля-ции определяется по величине МНО.
При повышении МНО выше терапевтического уровня, но менее 5,0 и отсутствии значительного кровотечения снижают дозу АВК контролируют уровень МНО, добиваясь его возврата в терапевтический интервал.
При повышении МНО выше 5,0, но менее 9,0 и отсутствии значительного кровотечения отменяют прием одной-двух доз АВК, контролируют уровень МНО ежедневно, добиваясь его возврата в терапевтический интервал. Затем возобновляют прием препарата в уменьшенной дозе. При отсутствии признаков кровотечения рутинное использование витамина К не рекомендуется (уровень 2В).
При повышении МНО до 9,0 и более и отсутствии значительного кровотечения прекращают прием АВК, назначают витамин К в дозе 2,5-5 мг внутрь или ме-надион (синтетический аналог витамина К) в дозе 10-15 мг внутримышечно. Ожи-
даемое время снижения уровня МНО до терапевтического интервала после перо-рального приема витамина К составляет 24-48 ч. При отсутствии снижения уровня МНО дополнительно увеличивают дозу менадиона до 30 мг/сут. Затем возобновляют прием АНД в сниженной дозе.
При возникновении серьезного кровотечения на фоне повышенного МНО прекращают прием АВК, вводят мена-дион (витамин К) в дозе 5-10 мг в виде медленной внутривенной инъекции (при необходимости каждые 12 часов). Так как максимальный эффект от применения витамина К наступает приблизительно через 24 ч, в данной ситуации целесообразно применение компонентов или препаратов крови, содержащих витамин-К-зависимые факторы свертывания (II, VII, IX, X) и витамин-К-зависимые естественные антикоагулянты (РС, Р5): концентрат протромбинового комплекса или СЗП. Расчет дозы выполняется исходя из необходимого уровня фактора IX: для остановки кровотечения уровень фактора IX должен составлять не менее 30-50%, а для гемостатического обеспечения оперативного вмешательства - 50-100%. Расчет дозы выполняется исходя из исходного уровня МНО и веса человека.
Так как использование СЗП связано с рядом особенностей (см. ниже), у пациентов с массивными кровотечениями вследствие приема АВК рекомендуется быстрая нейтрализация антикоагулянт-ного эффекта при помощи концентрата протромбинового комплекса, содержащего 4 фактора свертывания, вместо плазмы крови (уровень 2С), а также дополнительное введение витамина К в дозе 5-10 мг путем медленной внутривенной инъекции (уровень 2С).
Анестезиологическое обеспечение плановых операций у пациентов, постоянно принимающих АВК
Проведение любых инвазивных процедур (включая катетеризацию центральных вен, внутримышечные инъекции и т.д.) на фоне продолжающегося приема АВК способствует повышению риска кровотечений. Согласно последним рекомендациям по антитромботической терапии и профилактике тромбоза Американской коллегии торакальных хирургов (9-е издание) при проведении плановых хирургических вмешательств рекомендуется временная отмена АВК примерно за 5 дней до операции вместо прекращения приема в более близкие к операции сроки (уровень С1).
В целом длительность паузы в приеме варфарина перед оперативным вмешательством зависит от уровня МНО.
Прием варфарина прекращают:
- за 5 дней до операции при МНО >4,0;
- за 3 дня до операции при МНО 3,0-4,0;
- за 2 дня до операции при МНО 2,0-3,0.
Накануне операции обязательно выполняют определение группы крови и резус-фактора, коагулограммы (в т.ч. МНО!) и общий анализ крови. В случае отсутствия нормализации уровня МНО, если возможно, назначают водорастворимую форму витамина К в дозе 10 мг. Ожидаемое время снижения МНО после приема витамина К составляет 24 ч.
Альтернативой приему АВК в период подготовки и проведения хирургического вмешательства, сопряженного с высоким риском кровотечений, является как НФ17 так и НМГ. У пациентов, которые получают переходную терапию с внутривенным введением НФГ в терапевтических дозах, рекомендуется прекратить введение НФГ за 4-6 ч до операции вместо более поздних сроков (уровень 2С). Тем пациентам, которые получают переходную терапию с подкожным введением НМГ в терапевтических дозах, рекомендуется введение последней дозы НМГ за 24 ч вместо 12 ч перед операцией (уровень 2С).
Возобновление приема АВК в послеоперационном периоде рекомендуется при наличии адекватного гемостаза примерно через 12-24 ч после операции (вечером или на следующее утро) вместо более позднего возобновления приема АВК (уровень 2С).
У пациентов, которые получают переходную антикоагулянтную терапию с подкожным введением НМГ в терапевтических дозах и у которых выполнено оперативное вмешательство с высоким риском кровотечения, рекомендуется возобновить введение терапевтических доз НМГ через 48-72 ч вместо 24 ч после оперативного вмешательства (уровень 2С).
Ряд небольших операций (экстракция зубов, процедуры на каналах корня зуба, удаление базально-клеточной или сквамозной карциномы, актинического кератоза, малигнизировнных или нема-лигнизированных невусов, удаление катаракты и др.), когда есть возможность обеспечить местный гемостаз, допустимо выполнять, не прерывая прием АВК.
Анестезиологическое обеспечение
экстренных операций у пациентов, постоянно принимающих АВК
Если пациенту показано оперативное вмешательство по жизненным показаниям, то ни прием АВК, ни вызванная им гипокоагуляция, не являются противопоказанием к проведению операции. Такой пациент нуждается в специальной подготовке. Врачу-анестезиологу-реанима-
тологу необходимо тщательно осмотреть пациента на наличие имеющихся геморрагических осложнений (петехии, синяч-ки, десневые, носовые кровотечения, макрогематурия и т.д.). Перед операцией обязательно определяются группа крови и резус фактор пациента, выполняются исследование коагулограммы (МНО!) и общий анализ крови. При выполнении обширных хирургических вмешательств, после которых потребуется проведение интенсивной терапии в условиях ОРИТ целесообразно отменить прием АВК и запланировать в послеоперационном периоде перевод пациента на НМГ (дозы соответствуют высокой группе риска) в общепринятые сроки (в зависимости от степени риска тромботических осложнений через 12-24 ч после операции).
Для реверсии гипокоагуляции, вызванной АВК, применяют менадион (витамин К), СЗП, комплексный концентрат витамин-К-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X) и антикоагулянтов РС и Р5. С точки зрения препаратов про-тромбинового комплекса оптимальным считается применение максимально безопасных (с минимальным содержанием балластных белков, включая альбумин) препаратов. Тактика реверсии гипокоагу-ляции зависит от степени ее выраженности и наличия/отсутствия кровоточивости. Степень выраженности гипокоагуляции определяется по величине МНО.
В современных условиях обязательным является использование компонентов или препаратов крови, содержащих витамин-К-зависимые факторы свертывания (II, VII, IX, X) и витамин-К-зависимые естественные антикоагулянты (РС и Р5) -СЗП и концентрат факторов протромби-нового комплекса в комбинации с протеином С и протеином 5.
В зависимости от уровня МНО и объема возможной кровопотери резервируется одногруппная СЗП и эритроцитная масса. При МНО >1,5 и высокой вероятности кровопотери показано переливание одногруппной СЗП в дозе не менее 10 мл/кг в качестве предоперационной подготовки до момента нанесения разреза. При наличии геморрагического синдрома и необходимости выполнения оперативного вмешательства СЗП переливают в дозе 30 мл/кг массы тела пациента внутривенно струйно с последующим лабораторным контролем уровня фактора IX перед операцией. Необходимый уровень фактора IX для малого оперативного вмешательства должен составлять 20-30%, для большого оперативного вмешательства - 80-100%. Достижение
необходимого уровня фактора IX с помощью CЗП может оказаться невозможным в связи с опасностью объемной перегрузки кровообращения. Трансфузии больших объемов плазмы сопровождаются также риском развития других побочных эффектов, из которых наиболее опасны вирусная контаминация и связанное с трансфузией острое повреждение легких. Для максимально эффективной работы в условиях операционной необходимо учитывать затраты времени на определение группы крови и размораживание C3R Поэтому при выраженной гипокоагуляции для остановки кровотечения и/или необходимости обеспечения оперативного вмешательства в максимально короткие сроки целесообразно введение комплексного концентрата витамин-К-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X) и антикоагулянтов PC и PS (Октаплекс®), который вводят в зависимости от уровня МНО в дозе 20-50 МЕ/ кг массы тела пациента, но не более 3000 МЕ однократно (вводят в соответствии с инструкцией к лекарственному средству). Препарат не требует размораживания (хранится при комнатной температуре), вводится не-
большим объемом, стандартизирован по количественному содержанию факторов (500 МЕ IX), что позволяет восстановить МНО в течение 10 минут и обеспечить условия для проведения экстренного оперативного вмешательства.
Если пациенту требуется немедленное, по жизненным показаниям, оперативное вмешательство (например, тяжелая сочетанная травма, профузное кровотечение из язвы желудка и др.) для восполнения факторов протромбиново-го комплекса в отсутствие одногрупп-ной CЗП или комплексного концентрата витамин-К-зависимых факторов свертывания необходимо использовать «универсальный донор»: CЗП АВ (IV) Rh - (отр) в объеме до 1000 мл.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Дмитриев В.В. Практическая коагулология. -Минск, 2004. - 544 с.
2. Долгов В.В., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. - М., 2005. - 227 с.
3. Момот А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики. -0!б., 2006. - 208 с.
4. Пособие для врачей-лаборантов по методам исследования плазменного гемостаза. - М., 2007. - 20 с.
5. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений / В.С. Савельев и др. // Флебология. - 2010. - Т. 4, вып. 2. - С. 2-37.
6. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation-executive summary. A report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on practice guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines // Eur. Heart Journal. - 2006. - Vol. 27. - P. 1979-2030.
7. Baglin TP, Keeling D.M., Watson H.G. // Brit. Society for Haematology. - 2005. - Vol. 132. -P. 277-285.
8. Guidelines on the insertion and management of central venous access devices in adults / L. Bishop et al. // Int. J. Lab. Hem. - 2007. - Vol. 29. - P. 261-278.
9. Hirsh J. Guidelines for Antithrombotic Therapy. -8th ed. - BC Decker Inc Hamilton, 2008. - 180 p.
10. Pengo V, Pegoraro C, Cucchini U, lliceto S. // J. Thromb. Thrombolysis. - 2006. - Vol. 21, N 1. - P. 73-77.
11. Perioperative management of antithrombotic therapy: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines // Chest. - 2012. - Vol. 141, N 2 (suppl.). - e326S-e350S.
12. PollerL. // J. Thromb. Haemost. - 2004. - Vol. 2. -P. 849-860.
13. Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy: Evidence Based Guidelines // Chest. - 2004. - Vol. 126. -P. 188S-696S.
Поступила 26.12.2012г.
Место небиволола среди ß-адреноблокаторов
W / W 1 W
в лечении мягкой (умеренной) артериальной гипертензии у беременных
Пристром А.М.1, Пацеев С.В.2, Примакова А.М.2, Фомин О.Ю.2
1 Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск 21-я городская клиническая больница, Минск
Prystrom A.M.1, Patseev S.V.2, Primakova A.M.2, Fomin OYu.2
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk 21st City Clinical Hospttal, Minsk, Belarus
The place of Nebivolol among ß-adrenergic blockers in the treatment of moderate arterial hypertension in pregnant women
Резюме. Приведена опубликованная информация по применению различных ß-адреноблокаторов в лечении артериальной гипертензии в период беременности. Обсуждаются преимущества и недостатки ß-адреноблокаторов по сравнению с другими антигипертензивными препаратами в лечении артериальной гипертензии у беременных женщин. Проанализирован опыт применения небиволола у 34 беременных с мягкой (умеренной) артериальной гипертензией. Показана возможность небиволола как в монотерапии, так и в комбинации с метилдопой и амлодипином, стабилизировать артериальное давление, а также устранять проявления нарушений плацентарного кровотока. Ключевые слова: артериальная гипертензия, беременность, ß-адреноблокаторы, небиволол.
Summary. In the article there is the published information on the usage of various ß-adrenergic blockers in the treatment of arterial hypertension during pregnancy. The advantages and disadvantages of ß-adrenergic blockers in comparison with other antihypertensive drugs for treatment of pregnant women with arterial hypertension are discussed. The experience of Nebivolol usage in 34 pregnant women with moderate arterial hypertension is analyzed. Nebivolol can be used as monotherapy and in combination with Methyldopa and Amlodipine to stabilize arterial pressure or to remove the manifestations of placental blood flow disorders. Keywords: arterial hypertension, pregnancy ß-adrenergic blockers, Nebivolol.
Гипертензивные нарушения в период беременности - основная причина материнской, фетальной и неона-тальной заболеваемости и смертности.
У женщин артериальная гипертензия (АГ) в период беременности увеличивает частоту преждевременных родов, отслойки нормально расположенной плаценты,
цереброваскулярных осложнений, полиорганной недостаточности, развития ДВС-синдрома. Для плода наличие ги-пертензивных расстройств повышает
