CC BY
143
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Веление пациенток с олно- и многоплолной беременностью и привычным выкилышем в анамнезе
Тетруашвили Н.К., ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр
Агаджанова А А акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова»
Минздрава России, Москва
Изложены результаты проспективного исследования, касающиеся течения и исходов беременностей у женщин с привычным выкидышем. Проанализированы частота гестационных осложнений и исходы беременностей у женщин с одно- и многоплодной беременностью [как самопроизвольно наступившей, так и после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО)], проведенной с использованием препарата дидрогестерон до 20 нед беременности.
Получены результаты, свидетельствующие о благоприятных клинических исходах, касающихся пролонгирования беременности и частоты поздних гестационных осложнений. Установлено, что прием дидро-гестерона не способствует пролонгированию анеуплоидных беременностей. Удалось достичь пролонгирования беременности до доношенного срока в 63,4-78% наблюдений, преждевременные роды зарегистрированы в интервале 33-36 нед беременности с частотой 9,3% (при одноплодной беременности) и 24,1% (при многоплодии). Не отмечено достоверных различий в частоте осложнений между группами с самопроизвольным наступлением беременности и после ЭКО.
Ключевые слова:
привычный выкидыш, преждевременные роды, гестагены, дидрогестерон, прогестерон, двойня, многоплодная беременность
Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2018. № 2. С. 52-57.
Статья поступила в редакцию: 10.04.2018. Принята в печать: 25.04.2018.
Management of single and multiple pregnancy in women with habitual abortion
Tetruashvili N.K., V.l. KuLakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology National Medical
Agadzhanova A.A. Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow
Prospective study results on pregnancy course and outcomes in women with recurrent miscarriage are represented. Frequency of gestational complications and pregnancy outcomes in women with single and multiple pregnancies, both spontaneous and after in vitro fertilization, which were performed with the use of dydrogesterone up to 20 weeks of pregnancy, were analyzed. The results, which indicate of favorable clinical outcomes related to pregnancy prolongation and late gestational complications frequency were obtained. It was found that dydrogesterone intake does not contribute to prolongation of aneuploid pregnancies. It was possible to achieve prolongation until full-term pregnancy in 63.4-78% of observations, preterm delivery were registered in gestational week 33-36 with a frequency of 9.3% (in case of single pregnancy) and 24.1% (in case of multiple pregnancy). There were no significant differences in incidence of complications between groups with spontaneous onset of pregnancy and pregnancies after in vitro fertilisation.
Keywords:
recurrent abortion, premature birth, gestagens, dydrogesterone, progesterone, twins, multiple pregnancy
Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training. 2018; (2): 52-7.
Received: 10.04.2018. Accepted: 25.04.2018.
В настоящее время вопросы лечения супружеских пар с привычным выкидышем (ПВ) продолжают активно обсуждаться. Согласно публикациям последних лет, среди причин, ведущих к бесплодию и ПВ, много общих факторов: анатомические, эндокринные, генетические, иммунные нарушения, мужской фактор бесплодия и ПВ [1].
Известно, что пациентки с ПВ составляют группу риска развития вторичного бесплодия после 3-й потери беременности. Реализация акушерских, так называемых плацента-ассоциированных осложнений, - еще одна проблема женщин с повторными потерями беременности. Прежде всего речь идет о преждевременных родах, отслойках плаценты, плацентарной недостаточности, задержке роста, антенатальной гибели плода, возможны также потери II триместра из-за истмико-цервикальной недостаточности (ИЦН) [1, 2].
В то же время при многоплодной беременности риски ранних и поздних выкидышей, преждевременных родов, плацентарной недостаточности, преэклампсии также заметно возрастают. Сочетание ПВ и многоплодной беременности - актуальная проблема в связи с субфертильностью женщин с ПВ, частым вторичным бесплодием и проведением программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) у данной группы женщин [13]. Подобной ситуации способствует также тенденция к планированию беременности в старшем репродуктивном возрасте и неоднократные репродуктивные неудачи [1, 4].
Одним из методов лечения пациенток с ПВ является терапия препаратами прогестерона [1, 3]. В настоящее время убедительно доказано, что дидрогестерон достоверно снижает частоту ранних потерь беременности у женщин с ПВ [5, 6]. Это послужило основанием для включения дидро-гестерона в рекомендации Европейского общества по изучению репродукции человека и эмбриологии (ESHRE -European Society of Human Reproduction and Embryology) для лечения женщин с ПВ [4]. Авторы рекомендаций, опираясь на результаты проведенных исследований и мета-анализов, утверждают, что вагинальный прогестерон не показал эффективности в лечении женщин с неоднократными потерями беременностей [4, 7, 8, 10]. Доказательная база по эффективности дидрогестерона у беременных с угрожающим и с привычным выкидышем свидетельствует о достоверных положительных результатах в пролонгировании беременностей [5, 8-12]. Это послужило основанием для авторов рекомендаций включить именно дидрогестерон как наиболее эффективный гестаген в алгоритм лечения женщин с ПВ.
В отделении профилактики и терапии невынашивания беременности ФГБУ «Национальный медицинский исследо-
вательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России с 2007 по 2017 г. проведено проспективное исследование.
Цель исследования - проанализировать частоту осложнений одноплодных и дихориальных многоплодных беременностей у женщин с ПВ на фоне приема дидрогестерона при самопроизвольном наступлении беременностей и после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).
Вне беременности всем парам проведено полное обследование, отбор пациенток осуществляли на основании критериев включения/исключения.
Обследование супругов проводилось по следующей программе:
■ кариотип супругов;
■ гормональное обследование;
■ ультразвуковое исследование органов малого таза;
■ обследование на антифосфолипидный синдром: проба на волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину, Р2-гликопротеину, аннексину, протромбину;
■ исследование на гистосовместимость супругов (антигены системы HLA II класса);
■ генетическая предрасположенность к развитию тром-бофилий.
Критерии включения: возраст женщин от 20 до 40 лет; >3 самопроизвольных прерываний беременностей от одного и того же партнера до 20 нед беременности или >2, если в каждом случае был доказан нормальный кариотип абор-туса; нормальный кариотип партнеров; нормозооспермия супруга; регулярный менструальный цикл; отсутствие грубых гормональных нарушений и анатомических факторов потерь беременности; нормальный уровень антикардиолипиновых антител, отрицательная проба на волчаночный антикоагулянт, отсутствие антител к Р2-гликопротеину; подписанная пациенткой форма информированного согласия на проведение исследования.
Критерии исключения: невозможность продолжить проведение всех мероприятий, запланированных в данном исследовании, со стороны пациента; желание пациента добровольно прекратить участие в исследовании.
Пациентки с ПВ были разделены на 2 группы в зависимости от наличия одно- или многоплодной беременности. 1-ю группу составили 118 женщин с ПВ и одноплодной беременностью [самопроизвольно наступившей (п=64) и после ЭКО (п=54)], 2-ю группу с двойнями [наступивших самопроизвольно (п=28) и в результате использования ВРТ (п=84)].
Дизайн исследования представлен на рисунке.
Все беременные наблюдались в научно-поликлиническом отделении, при необходимости госпитализировались
Дихориальные двойни л=112
Женщины с привычным выкидышем п=230
-<
-□ Спонтанные п=28
ф ПослеЭКО п=84
-□ Спонтанные п=64
ф ПослеЭКО п=54
Одноплодные беременности п=118
Оценка осложнений и исходов беременностей
Дизайн проведенного проспективного исследования
в акушерские отделения центра. Были проведены мониторинг течения и исходов беременностей, анализ возникающих осложнений.
Все беременные до 20 нед получали дидрогестерон в дозе от 20 до 40 мг: профилактический прием в дозе 20 мг, при наличии угрозы прерывания беременности суточная доза увеличивалась до 40 мг. Препарат отменяли после 20 нед, постепенно, по 5 мг в неделю, согласно инструкции [14]. У 73% женщин с многоплодной беременностью и у 37,3% пациенток с одноплодной по заключению врачебной комиссии и после подписания информированного согласия прием дидрогестерона был продолжен до 36 нед беременности.
Средний возраст женщин, включенных в исследование, составил 32,3±3,6 года. Всего в анамнезе было 5307 беременностей, из них 4920 выкидышей, в среднем - 4,4 потери на пациентку. В I триместре беременности суммарно произошло 91,7% всех потерь. Средний срок беременности, в котором произошли выкидыши, составил 7,2±2,8 нед. У 77,7% женщин было 3-4 выкидыша, у 22,3% - 5-7 выкидышей. У 72,7% женщин, включенных в исследование, никогда не было родов (первичный ПВ), в 27,3% случаев имели место роды (вторичный ПВ).
Были проанализированы течение и исходы беременностей у женщин исследуемых групп.
Обращало на себя внимание, что не было достоверных различий в частоте угрожающего выкидыша, ранних выкидышей, частоте анеуплоидных беременностей у женщин со спонтанным наступлением беременности и пациентками после программ ВРТ.
По-видимому, наличие ПВ в анамнезе в большей мере определяет частоту осложнений I триместра беременности, а не способ достижения беременности. Неразвивающиеся беременности у женщин с ПВ встречались с частотой от 11,9 до 14,3%, причем более чем в половине случаев имели место анеуплоидии абортусов, установленные по данным цитогенетического анализа погибшего плодного яйца. Пациентки исследуемых групп получали терапию дидрогесте-роном, что не воспрепятствовало элиминации генетически неполноценных эмбрионов (табл. 1).
При анализе частоты прерывания беременностей с нормальным кариотипом эмбриона установлено, что она колебалась от 4,7 до 7,1%, достигая наибольшей частоты в подгруппе со спонтанным наступлением дихориальной двойни. В этой же подгруппе частота самопроизвольной редукции эмбрионов была выше (7,1%) по сравнению с беременностями, наступившими после ЭКО.
Ожидаемо достоверно выше была частота ИЦН при многоплодной беременности. Такая высокая частота, по-видимому, была обусловлена неоднократными внутриматочными вмешательствами у женщин с ПВ в сочетании с многоплодием [1, 4].
В целом, обобщая данные результаты, можно утверждать, что доля анеуплоидных беременностей в группах с одно-и многоплодной беременностью у женщин с ПВ достоверно не отличалась и составила 7,6 и 7,1% соответственно. Суммарно неразвивающиеся беременности в группах при одно-и многоплодной беременностях встречались с равной частотой - 12,7 и 12,5%, при этом самопроизвольные потери с нормальным кариотипом составили 5,1 и 5,4% соответственно. Полученные данные согласуются с нашими предыдущими результатами: на фоне проводимой терапии геста-генами (дидрогестероном) удается достичь минимизации потерь беременностей с нормальным кариотипом. Суммарно ИЦН встречалась в 2,4 раза чаще в группе с многоплодием (26,5 и 62,5% соответственно, р<0,001).
Была проанализирована частота осложнений второй половины беременности и ее исходы у женщин исследуемых групп.
Как следует из данных, представленных в табл. 2, частота осложнений и исходов беременностей у женщин с ПВ и ди-хориальными двойнями в группах спонтанного наступления беременности и после ЭКО достоверно не отличалась. Вероятно, многоплодие и ПВ являются двумя факторами, определяющими частоту осложнений в большей мере, чем способ наступления беременности. Необходимо отметить, что бесплодие у женщин, обратившихся для проведения программы
Таблица 1. Осложнения ранних сроков беременности у женщин исследуемых групп
Осложнение 1-я группа (п=118) 2-я группа (п=112)
спонтанные после ЭКО спонтанные после ЭКО
(п=64) (п=54) (п=28) (п=84)
Угрожающий выкидыш 55/64 (86%) 46/54 (85,2%) 20/28 (71,4%) 72/84 (85%)
Неразвивающаяся беременность (суммарно) 8/64 (12,5%) 7/54 (13%) 4/28 (14,3%) 10/84 (11,9%)
Анеуплоидии 5/64 (7,8%) 4/54 (7,4%) 2/28 (7,1%) 6/84 (7,1%)
Неразвивающаяся беременность с нормальным кариотипом 3/64 (4,7%) 3/54 (5,6%) 2/28 (7,1%) 4/84 (4,8%)
Спонтанная редукция 1 эмбриона из двойни - - 2/28 (7,1%) 4/84 (4,8%)
Истмико-цервикальная недостаточность 16/64 (25,0%) 15/54 (27,7%) 18/28 (64,3%)* р=0,0003 52/84 (62%)* р<0,001
Таблица 3. Частота поздних гестационных осложнений и исходов беременностей у женщин с привычным выкидышем (одно-плодной беременностью и многоплодием)
Таблица 2. Частота поздних гестационных осложнений и исходы беременностей в исследуемых группах у женщин с привычным выкидышем
Осложнение 1-я группа (n=118) 2-я группа (n=112)
спонтанные после ЭКО спонтанные после ЭКО
(n=64) (n=54) (n=28) (n=84)
Плацентарная недостаточность 2/64 (3,1%) 2/54 (3,7%) 3/28 (10,7%) 8/84 (9,5%)
Преэклампсия 1/64 (1,6%) 2/54 (3,7%) 4/28 (14,3%) 10/84 (11,9%)
Преждевременные роды (33-36 нед беременности) 6/64 (9,4%) 5/54 (9,3%) 7/28 (25,0%) р=0,04 20/84 (23,8%) р=0,01
Своевременные роды 50/64 (78,1%) 42/54 (77,7%) 17/28 (60,7%) р=0,01 54/84 (64,3%)
Оперативное родоразрешение (кесарево сечение) 17/64 (26,6%) 22/54 (40,7%) 20/28 (71,4%) р=0,0001 62/84 (73,8%) р=0,0001
I Осложнение I 1-я группа (n=118) I 2-я группа (n=112) 1
Плацентарная недостаточность 4/118 (3,4%) 11/112 (9,8%) р=0,05
Преэклампсия 3/118 (2,5%) 14/112 (12,5%) р=0,0042
Преждевременные роды (33-36 нед беременности) 11/118 (9,3%) 27/112 (24,1%) р=0,0026
Своевременные роды 92/118 (78,0%) 71/112 (63,4%) р=0,01
Оперативное родоразрешение (кесарево сечение) 39/118 (33,1%) 82/112 (73,2%) р=0,001
ЭКО, было вторичным - во всех случаях ему предшествовало привычное невынашивание, а иногда и рождение ребенка. В этой связи фактор проведения ВРТ в нашем исследовании не оказал значимого воздействия на течение и исходы беременностей. Данная тенденция прослеживалась и в группе с одноплодной беременностью.
Частота преждевременных родов была достоверно выше в группе с многоплодием, однако благодаря проводимой терапии (дидрогестерон, своевременная хирургическая коррекция ИЦН) сроки родоразрешения варьировали в интервале от 33 до 36 нед, что позволило достичь благоприятных перинатальных исходов.
Процент преэклампсии и плацентарной недостаточности был, как и ожидалось, достоверно выше в группе с многоплодием, как и частота оперативного родоразрешения.
Высокая частота проведения кесарева сечения была обусловлена возрастом первородящих женщин, сроками родоразрешений и другими относительными показаниями (тазовое предлежание плода, офтальмологические заболевания и др.).
В целом, частота поздних гестационных осложнений была достоверно выше в группе с многоплодной беременностью (табл. 3), однако проведение терапии позволило достичь своевременных родов у 78% женщин с одноплодной и у 63,4% пациенток с многоплодной беременностью. Преждевременные роды отмечены в интервале 33-36 нед, т.е. в группах не было ранних преждевременных родов, что обусловлено наблюдением, терапией и мониторингом показателей в течение всего гестационного процесса.
Обобщая результаты проведенного исследования, можно сделать следующие выводы:
1. Кровотечения в I триместре беременности - частое осложнение у женщин с ПВ: оно отмечено в 71-86% наблю-
дений. Тем не менее на фоне проводимой терапии дидро-гестероном в подавляющем большинстве случаев удается пролонгировать беременность.
2. Частота ранних потерь беременностей у пациенток с ПВ составляет 12-14% и достоверно не отличается у женщин с дихориальными двойнями и одноплодной беременностью.
3. У женщин с ПВ нет достоверных различий в частоте выкидышей между индуцированными и самопроизвольными беременностями как при одноплодных, так и при многоплодных беременностях.
4. Анеуплоидии встречались с равной частотой во всех группах женщин с ПВ. Использование гестагенной поддержки (дидрогестероном) не способствует пролонгированию анеуплоидных беременностей.
5. ИЦН, преэклампсия и преждевременные роды наиболее часто отмечены у женщин с многоплодной беременностью и ПВ.
Таким образом, пациентки с ПВ составляют группу риска по развитию поздних гестационных осложнений, частота которых достоверно выше при многоплодии. При тщательном мониторинге показателей и гестагенной поддержке дидрогестероном в течение первых 20 нед беременности можно предотвратить очень ранние и ранние преждевременные роды, а также тяжелые формы плацентарной недостаточности. В то же время использование гестагенов (дидроге-стерона) не способствует пролонгированию анеуплоидных беременностей как одноплодных, так и многоплодных; среди новорожденных не было детей с хромосомными аномалиями.
Требуются дальнейшие исследования в данной области для определения роли терапии гестагенами на различных гестационных сроках в пролонгировании беременностей у женщин с ПВ.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Тетруашвили Нана Картлосовна - доктор медицинских наук, руководитель 2-го акушерского отделения патологии беременности ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва) Е-таН: tetrauLy@maiL.ru
Агаджанова Анна Арамовна - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник 2-го акушерского отделения патологии беременности ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва) Е-таН: aagadjanova@maiL.ru
ЛИТЕРАТУРА
1. Гинекология : национальное руководство. 2-е изд. / под ред. Г.М. Савельевой, Г.Т. Сухих, В.Н. Серова, И.Б. Манухина, В.Е. Радзин-ского. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2017. 1048 с.
2. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности : руководство для практикующих врачей. М. : МИА, 2011. 516 с.
3. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 1 ноября 2012 г. № 572н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю "акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)"».
4. Recurrent Pregnancy Loss. Guideline of the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). 154 p. URL: https://www. eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Recurrent-pregnancy-loss.aspx.
5. Mirza F.G., Patki A., Pexman-Fieth C. Dydrogesterone use in early pregnancy // Gynecol. Endocrinol. 2016. Vol. 32, N 2. P. 97-106.
6. Kumar A. et al. Oral dydrogesterone treatment during early pregnancy to prevent recurrent pregnancy loss and its role in modulation of cytokine production: a double-blind, randomized, parallel, placebo-controlled trial // Fertil. Steril. 2014. Vol. 102, N 5. P. 1357-1363.
7. Coomarasamy A. et al A Randomized trial of progesterone in women with recurrent miscarriages (PROMISE) // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373, N 22. P. 2141-2148.
8. Saccone G., Schoen C., Franasiak J.M. et al. Supplementation with progestogens in the first trimester of pregnancy to prevent miscarriage
REFERENCES
1. Gynecology: national leadership. 2nd edit. / Ed. G.M. Savelieva, G.T. Sukhikh, V.N. Serov, I.B. Manukhin, V.E. Radzinsky. Moscow: GEOTAR-Media, 2017. 1048 p. (in Russian)
2. Sidelnikova V.M., Sukhikh G.T. Unintention of pregnancy: a guide for practicing doctors. Moscow: MIA, 2011. 516 p. (in Russian)
3. Order of the Ministry of Health of the Russian Federation of November 1, 2012, No. 572n "On the Approval of the Procedure for the Provision of Medical Assistance in the Field of Obstetrics and Gynecology (with the exception of the use of assisted reproductive technologies)." (in Russian)
4. Recurrent Pregnancy Loss. Guideline of the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). 154 p. URL: https: //www.eshre.eu/ Guidelines-and-Legal/Guidelines/Recurrent-pregnancy-loss.aspx.
5. Mirza F.G., Patki A., Pexman-Fieth C. Dydrogesterone use in early pregnancy. Gynecol Endocrinol. 2016; 32 (2): 97-106.
6. Kumar A., et al. Oral dydrogesterone treatment during early pregnancy to prevent recurrent pregnancy loss and its role in modulation
in women with unexplained recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials // Fertil. Steril. 2017. Vol. 107, N 2. P. 430-438.
9. Carp H. A systematic review of dydrogesterone for the treatment of recurrent miscarriage // Gynecol. Endocrinol. 2015. Vol. 31, N 6. Р. 422430. [PMID: 13042138]
10. Carp H.J. Progestogens in the prevention of miscarriage // Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. 2016. Vol. 27, N 2. P. 55-62.
11. Carp H.J.A. Progestogens and pregnancy loss // Climacteric. 2018 March 22. doi: 10.1080/13697137.2018.1436166.
12. Lee H.J., Park T.C., Kim H.J. et al. The influence of oral dydrogesterone and vaginal progesterone on threatened abortion: A Systematic Review and Meta-Analysis // BioMed Res. Int. 2017. Article ID 3616875. 10 p. doi. org/10.1155/2017/3616875.
13. Tournaye H., Sukhikh G.T., Kahler E., Griesinger G. A phase III randomized controlled trial comparing the efficacy, safety and tolerability of oral dydrogesterone versus micronized vaginal progesterone for luteal support in in vitro fertilization // Hum. Reprod. 2017. Vol. 32, N 5. P. 1019-1027.
14. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Дюфастон® от 26.02.2018. URL: http://www.grls.rosminzdrav. ru/grls.aspx?s=%D0%94%D1%8E%D1%84%D0%B0%D1%81%D1%82%D0 %BE%D0%BD
of cytokine production: a double-blind, randomized, parallel, placebo-controlled trial. Fertil Steril. 2014; 102 (5): 1357-63.
7. Coomarasamy A., et al A Randomized trial of progesterone in women with recurrent miscarriages (PROMISE). N Engl J Med. 2015; 373 (22): 2141-8.
8. Saccone G., Schoen C., Franasiak J.M., et al. Supplementation with progestogens in the first trimester of pregnancy to prevent miscarriage in women with unexplained recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials. Fertil Steril. 2017; 107 (2): 430-8.
9. Carp H. A systematic review of dydrogesterone for the treatment of recurrent miscarriage. Gynecol Endocrinol. 2015; 31 (6): 422-30. [PMID: 13042138]
10. Carp H.J. Progestogens in the prevention of miscarriage. Horm Mol Biol Clin Investig. 2016; 27 (2): 55-62.
11. Carp H.J.A. Progestogens and pregnancy loss. Climacteric. 2018 March 22. doi: 10.1080/13697137.2018.1436166.
12. Lee H.J., Park T.C., Kim H.J., et al. The influence of oral dydro-gesterone and vaginal progesterone on threatened abortion: A Systematic Review and Meta-Analysis. BioMed Res Int 2017. Article ID 3616875. 10 p. doi. org/10.1155/2017/3616875.
13. Tournaye H., Sukhikh G.T., Kahler E., Griesinger G. A phase III randomized controlled trial comparing the efficacy, safety and tolerability
of oral dydrogesterone versus micronized vaginal progesterone for luteal support in in vitro fertilization. Hum Reprod. 2017; 32 (5): 1019-27.
14. Instructions for the medical use of the drug Dyufaston ® from 26.02.2018.URL: http://www.grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx?s=%D0%94% D1%8E%D1%84%D0%B0%D1%81%D1%82%D0%BE%D0%BD (in Russian)
