CC BY
67
УКД 618.39-079.6
ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ РОЛЬ СОЧЕТАНИЯ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА И ИЗМЕНЕНИЯ УРОВНЯ ЭМБРИОТРОПНЫХ АУТОАНТИТЕЛ В ПЕРВОМ ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ ПРИ ФОРМИРОВАНИИ РЕТРОХОРИАЛЬ-НОЙ ГЕМАТОМЫ
УтробинМ.В., ЮрьевС.Ю., ОрловаЕ.В.
'ОГАУЗ Родильный дом им. Н.А. Семашко, г. Томск, Россия ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России, г. Томск, Россия ООО «Центр перинатального здоровья», г. Томск, Россия
Аннотация. Обследовано 113 женщин с ретрохориальной гематомой в сроке гестации 4 -12 недель. Проведено лечение и обследование с целью выявления этиологических факторов невынашивания беременности. Доказана роль сочетания полиморфизма генов системы свертываемости крови^П, FV, PAI-1, MTFHR) и изменения уровня аутоантител к Fc-фрагменту иммуноглобулина («ревматоидного фактора») в повышении вероятности выкидыша. Сопоставлена эффективность терапии дидрогестероном и микронизированным прогестероном, влияние терапии гестагенами на регресс ретрохориальной гематомы. В последующем был проведён мониторинг течения беременности до момента родов. Выявление пациенток высокого риска потери беременности в первом триместре по сочетанию маркёров наследственной тромбофилии и системного воспалительного ответа, раннее начало терапии гестагенами может снизить частоту повторного невынашивания беременности.
Ключевые слова. наследственная тромбофилия, эмбриотропные аутоантитела, невынашивание беременности, угрожающий выкидыш, ретрохориальная гематома, дидрогестерон, микронизированный прогестерон.
Невынашивание беременности - значимая проблема в мировой медицинской практике[1, с.3].
В первом триместре беременности заслуживает повышенного внимания факт частичной отслойки хориальной пластинки от децидуальной оболочки с формированием субхорионической или ретрохориальной гематомы (РХГ). РХГ встречается в 5,2-18% кровотечений на фоне угрожающего выкидыша в первом триместре и у 3,1% беременных женщин по данным ультразвукового исследования[2; 3]. РХГ в группе пациентов после ЭКО встречается значительно чаще -до 22,4 %[4].
По данным разных авторов ретрохориальная гематома может служить предиктором потери беременности в первом триместре[5; 6]. До 40-
50% беременностей с РХГ, сформировавшейся в первом триместре, прерывается в разные сроки гестации[7]. РХГ формируется на фоне хронического эндометрита, аутоиммунных, сосудистых нарушений, дисплазии хориона[8]. Обследование на тромбофилии не рекомендуется включать в рутинный скрининг[9, с.39]. Однако ретрохориальная гематома рассматривается, как маркёр тромбофилий[10], поэтому требует обследования на мутации: лейденскую, в гене протромбина, протеинов C и S, дефицит антитромбина III. Мутации в генах фолатного цикла исключены из списка наследственных тромбофилий, но и они могут повышать риск акушерских осложнений[9, с.40].
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
Несмотря на многочисленные результаты исследований, не все пусковые механизмы развития РХГ и пути их выявления определены на данный момент.
Современными исследованиями показано, что терапия дидрогестероном и микронизиро-ванным прогестероном повышает шансы на благополучное завершение беременности[11; 12].
В следствие сохраняющейся актуальности проблемы угрожающего выкидыша в первом триместре гестации, особенно в сочетании с ре-трохориальной гематомой, продожают изучаться причины, механизмы, пути прогнозирования и лечения данной патологии[1; 13].
Цель исследования - обоснование алгоритма обследования и лечения при угрожающем выкидыше в первом триместре гестации с формированием ретрохориальной гематомы.
Материалы и методы. Исследование выполнено на базе гинекологического отделения ОГАУЗ «Родильный дом имени Н.А. Семашко», Томск. Обследовано 113 женщин репродуктивного возраста, обратившихся за медицинской помощью в гинекологическое отделение родильного дома в сроке 4-12 недель гестации. Пациенты разделены на 2 группы. Основная группа -84 женщины с угрожающим выкидышем в сочетании с ретрохориальной гематомой, контрольная группа - 29 женщин с потерей беременности в первом триместре беременности на фоне ретрохориальной гематомы. Мы разделили женщин основной группы на 2 однородные подгруппы (1А- 45 женщин, принимавших дидрогестерон, 1Б- 39 женщин, принимавших микронизирован-ный прогестерон).
Всем пациентам было проведено обследование согласно приказа Министерства здравоохранения РФ от 1 ноября 2012 г. N 572н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)»». Обследование свертывающей системы крови, включало определение циркуляции антикоагулянтов волчаноч-ного типа, антифосфолипидных антител методом ИФА, изучение полиморфных вариантов ключевых генов системы гемостаза методом ПЦР - полиморфизма 20210 G->A протромбина ^П), мутации Лейден 1691 G->A коагуляцион-ного фактора V ^У), полиморфизма 675 4G/5G
(5G->4G) ингибитора активатора плазминогена (РА1-1), термолабильного варианта А222У (677 С->Т) метилентетрагидрофолатредуктазы
(MTHFR) (РУ 2010/08413, РУ 2010/08414; ООО "ДНК-Технология" г.Москва). Для исследования уровня эмбриотропных антител использован набор реагентов для полуколичественного определения регуляторных аутоантител в сыворотке крови женщин детородного возраста - тест система ЭЛИ-П-Комплекс-12" (РУ №ФСР2009/04550; ООО "Медицинский исследовательский центр "ИММУНКУЛУС" г.Москва).
Проведён мониторинг течения беременности, родов, состояния женщины и новорожденного.
Критерии включения в основную группу: срок беременности от 4 до 12 недель; угрожающий выкидыш на момент исследования, проявляющийся болями внизу живота и\или в поясничной области, наличием ретрохориальной гематомы по данным ультразвукового исследования; жизнеспособное плодное яйцо (при геста-ции до 5-6 недель) или жизнеспособный эмбрион (при гестации 5-6 недель и более); желание женщины пролонгировать беременность. Критерии исключения: аномалии развития эмбриона, тяжелое экстрагенитальное заболевание матери, являющееся противопоказанием для пролонгирования беременности, инфекционные, психические заболевания.
Критерии включения в контрольную группу: срок беременности от 4 до 12 недель; отсутствие жизнеспособного плодного яйца или эмбриона; согласие женщины на прерывание беременности. Критерии исключения: инфекционные, психические, тяжелые экстрагенитальные заболевания.
Нами применены следующие статистические методы: описательная статистика, статистика Колмогорова-Смирнова для проверки гипотезы о принадлежности двух независимых выборок одному закону распределения; критерий Ливиня, вычисляющий значение статистики с F-распре-делением Фишера, для определения равенства дисперсий; гипотезу о равенстве средних проверяли статистикой Манна-Уитни и Вилкоксона. Для определения влияния изучаемого фактора на частоту исхода применён рассчёт относитель-
ного риска(Я^), отношения шансов(ОЯ). Рас-счёты статистики выполнены с использованием программы SPSS Statistics 17.0.
Результаты исследования и их обсуждение. Проанализированы результаты обследования, лечения, течение и исходы беременностей 113 женщин с ретрохориальной гематомой (РХГ).
Средний возраст пациенток составил 30,1±4,9 лет, минимум - 19 лет, максимум - 47 лет. Возраст женщин в основной и контрольной группах не имел статистически значимых различий (р>0,05).
Результаты нашего исследования общеклинических анализов (общий анализ крови, свёртывающей система крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи), микроскопического исследования отделяемого женских половых ор-
ганов показали, что изучаемые параметры соответствуют одному закону распределения и существенно не отличаются при сравнении основной и контрольной групп (р>0,05).
Полиморфизм генов системы свертываемости крови выявлен у 90,2 % пациентов, в основной группе их частота составила 97,1 %, в контрольной - 76,1 %. Мутации в генах ингибитора активатора плазминогена типа 1 (РА1-1) и мети-лентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) встречаются соответственно в 61,25 и 51,5 % случаев, мутации в генах протромбина ^П) и лейденская мутация ^У) - в 4,4 % случаев. Статистически значимых различий в частоте встречаемости полиморфизма генов системы гемостаза между основной и контрольной группами, подгруппами 1А и 1Б основной группы не выявлено (р>0,05) (см. диаграмму № 1).
120 100 80 60 40 20 0
ж я #
#
ч
основная группа
контрольная группа
Диаграмма № 1. Частота полиморфизма генов системы гемостаза.
У 15,45 % пациентов выявлены изменения уровня аутоантител к ревматоидному фактору ^с-фраг-мент иммуноглобулинов). Статистически значимых различий изменения уровня аутоантител к ревматоидному фактору между подгруппами 1А и 1Б основной группы не выявлено (р>0,05). В контрольной группе изменения уровня аутоантител к ревматоидному фактору встречаются чаще, чем в основной (р<0,01).
Тромбофилия - доказанный фактор невынашивания беременности, однако наше исследование показало, что изолированное носительство полиморфизма генов системы гемостаза не определяет повышение риска потери беременности(ИЯ 0,391; 95% С1 0,273 - 0,561), в то время, как сочетание изменения уровня аутоантител к Fc-фрагменту иммуноглобулина с носительство полиморфизма генов системы гемостаза имеет среднюю силу связи с риском невынашивания беременности (ЯЯ 1,747; 95% С1 1,161 - 2,628).
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
100% 90% 80% 70°% 60°% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
III!
i^1
4?
s У / / /
3?
J? jf J?
нет регресса РХГ регресс РХГ
Диаграмма № 2. Частота полного регресса РХГ в течение госпитализации в зависимости от вида гестагенного препарата, пути введения и суточной дозы.
Изменения уровня аутоантител к Fc-фраг-менту иммуноглобулина свидетельствует о наличии системного воспалительного ответа, как проявлении инфекционного или аутоиммунного процесса, что может способствовать нарушению процессов инвазии хориона. Для нормального течения беременности необходим баланс в системе «мать-плод». Очевидно, при наличии полиморфных вариантов генов, программирующих эндотелиопатию, системный воспалительный ответ принимает генерализованный характер и проявляется тромбофилическим состоянием с высоким риском потери беременности.
В нашем исследовании назначение дидроге-стерона в дозе 30 мг/сутки в сравнении с микро-низированным прогестероном 200-400 мг/сутки приводило к полному регрессу гематомы чаще в течение госпитализации в гинекологическом отделении, соответственно в 55,8% и 41,0 % слу-чаев(OR 1,816; р>0,05). Назначение микронизи-рованного прогестерона в дозе 400 мг/сутки увеличивало частоту полного регресса гематомы до 47,4%(сравнение назначения дидрогестерона 30 мг/сутки и микронизированного прогестерона 400 мг/сутки - OR 1,404; р>0,05).
Можно предположить, что более высокая частота регресса ретрохориальной гематомы у пациентов с сочетанием полиморфизма генов системы свертываемости крови и изменением уровня аутоантител к Fc-фрагменту иммуноглобулина в первом триместре беременности при терапии дидрогестероном в сравнении с микрони-
зированным прогестероном, связана с более высокой селективностью дидрогестерона. Данный фактор определяет исход в условиях нарушения рецептивности эндометрия при хроническом воспалении (см. диаграмму № 2).
Заключение. Проведённое нами исследование показало, что сочетание полиморфизма генов системы свертываемости крови и изменения уровня аутоантител к Fc-фрагменту иммуноглобулина имеет статистически значимую связь с риском невынашивания беременности, и тем самым, является маркёром неблагоприятного исхода беременности. Данное заключение позволяет нам говорить о необходимости включения в алгоритм ведения женщин с угрожающим выкидышем в первом триместре гестации с формированием ретрохориальной гематомы обследование на полиморфизм генов системы свертываемости крови и изменения уровня аутоантител к Fc-фрагменту иммуноглобулина («ревматоидного фактора»). Сочетанное обследование на мутации в генах системы гемостаза и аутоантитела по ревматоидному фактору может иметь значение и у женщин с высоким риском потери беременности в комплексе предгравидарной подготовки. Применение гестагенов имеет ведущее значение в терапии женщин с угрожающим выкидышем в первом триместре гестации с формированием ретрохориальной гематомы, способствуя высокой частоте регресса гематомы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Невынашивание беременности: доказательная база дидрогестерона. Новости доказательной медицины дидрогестерона по профилактике и лечению невынашивания беременности. Информационное письмо / Х.Ю. Симановская, И.А. Алеев; под ред. В.Е. Радзинского. - М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2015. - 24 с.
2. Пелинеску-Ончул, Д. Применение дидрогестерона в лечении субхорионической гематомы // Гинекология: журнал для практикующих врачей. 2008. Т. 10, № 2. C. 9-13.
3. Soldo V, Cutura N, Zamurovic M. Threatened miscarriage in the first trimester and retrochorial hematomas: sonographic evaluation and significance // Clin Exp Obstet Gynecol. 2013; 40(4): 548-50. [PMID:24597253]
4. Asato K, Mekaru K, Heshiki C, Sugiyama H, Kinjyo T, Masamoto H, Aoki Y. Subchorionic hematoma occurs more frequently in in vitro fertilization pregnancy // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2014 Oct; 181:41-4. [PMID: 25126980]
5. Tuuli MG, Norman SM, Odibo AO, Macones GA, Cahill AG. Perinatal outcomes in women with subchorionic hematoma: a systematic review and meta-anal-ysis // Obstet Gynecol. 2011 May;117(5):1205-12. [PMID: 21508763]
6. Janowicz-Grelewska A, Sieroszewski P. Prognostic significance of subchorionic hematoma for the
course of pregnancy // Ginekol Pol. 2013 Nov; 84(11): 944-9. [PMID: 24455851]
7. §ukur YE, Gog G, Kose O, Agmaz G, Ozmen B, Atabekoglu CS, Kog A, Soylemez F. The effects of sub-chorionic hematoma on pregnancy outcome in patients with threatened abortion // J Turk Ger Gynecol Assoc. 2014 Dec 1; 15(4):239-42. [PMID: 25584033]
8. Igor Hudic. Гестационный хранитель. Роль прогестерон-индуцированного блокирующего фактора в патогенезе преждевременных родов // Status praesens. № 6. 2014. C. 57-61.
9. Предгравидарная подготовка: клинический протокол / [авт.-разраб. В.Е.Радзинский и др.]. - М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2016. - 80 с.
10. Николаева А. Е. и др. Клиническое значение ретрохориальной гематомы у беременных, имеющих факторы риска по возникновению репродуктивных потерь: опыт ведения в условиях женской консультации //Акушерство и гинекология. 2011. № 5. - C. 9499.
11. Клинические рекомендации (протокол лечения). Выкидыш в ранние сроки беременности: диагностика и тактика ведения. - Москва, 2016 . - 32 с.
12. Carp H. A systematic review of dydrogesterone for the treatment of recurrent miscarriage.Gynecol Endocrinol. 2015 Jun;31(6):422-30. [PMID: 25765519]
13. Matthiesen L, Kalkunte S, Sharma S. Multiple pregnancy failures: an immunological paradigm // Am. J. Reprod. Immunol. - 2012. - Vol. 67, № 4. - P. 334-340.
PROGNOSTIC ROLE OF THE COMBINATION OF GENES POLYMORPHISMS OF COAGULATION SYSTEM AND LEVEL CHANGE OF AUTOANTIBODIES TO IMMUNOGLOBULIN FC-FRAGMENT IN THE FIRST TRIMESTER OF PREGNANCY WITH THE FORMATION OF SUBCHORIONIC HEMATOMA.
Utrobin'M. V., YurevS Y., Orlova3E.V.
'OGAUZ Maternity them. ON. Semashko, Tomsk, Russia 2FGBOU IN SibSMU Russian Ministry of Health, Tomsk, Russia 3OOO "Center for Perinatal Health ", 634029, Russia
Annotation. 113 women with subchorionic hematoma were examined in gestational age 4 to 12 weeks. Treatment and a survey to identify the etiologic factors of miscarriage were conducted. We have proved prognostic role of the combination of genes polymorphisms of coagulation system (FII, FV, PAI-1, MTFHR) and level change of autoantibodies to immunoglobulin Fc-fragment ("rheumatoid factor") to increase the probability of miscarriage. The effectiveness of therapy dydrogesterone and micronized progesterone, the effect of therapy on regression subchorionic hematoma were compared. The pregnancy was observed until parturition. Identifying patients at high risk of pregnancy loss in the first trimester by a combination of inhereditary thrombophilia markers and the systemic inflammatory response, an early start progestin therapy may reduce the frequency of repeated miscarriage.
Key words. inherited thrombophilia, embryotropic autoantibodies, miscarriage, threatening miscarriage, subchorionic hematoma, dydrogesterone, micronized progesterone.
REFERENCES
1. Miscarriage: the evidence base dydrogesterone. News EBM dydrogesterone prevention and treatment of miscarriage. Newsletter / H.YU. Simanovskiy, IA Aleev; ed. VE Radzinsky. - M .: Editorial Board StatusPraesens,
2015, 24. (in Russian)
2. Pelinescu-Onciul D. Dydrogesterone in the treatment of subchorionic hematomas // Gynecology: magazine for practicing physicians, 2008, vol. 10, no 2, pp. 9-13(in Russian)
3. Soldo V, Cutura N, Zamurovic M. Threatened miscarriage in the first trimester and retrochorial hematomas: sonographic evaluation and significance // Clin Exp Obstet Gynecol. 2013; 40(4): 548-50. [PMID:24597253]
4. Asato K, Mekaru K, Heshiki C, Sugiyama H, Kinjyo T, Masamoto H, Aoki Y. Subchorionic hematoma occurs more frequently in in vitro fertilization pregnancy // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2014 Oct; 181:41-4. [PMID: 25126980]
5. Tuuli MG, Norman SM, Odibo AO, Macones GA, Cahill AG. Perinatal outcomes in women with sub-chorionic hematoma: a systematic review and meta-anal-ysis // Obstet Gynecol. 2011 May;117(5):1205-12. [PMID: 21508763]
6. Janowicz-Grelewska A, Sieroszewski P. Prognostic significance of subchorionic hematoma for the course of pregnancy // Ginekol Pol. 2013 Nov; 84(11): 944-9. [PMID: 24455851]
7. §ukur YE, Gog G, Kose O, Agmaz G, Ozmen B, Atabekoglu CS, Kog A, Soylemez F. The effects of sub-chorionic hematoma on pregnancy outcome in patients with threatened abortion // J Turk Ger Gynecol Assoc. 2014 Dec 1; 15(4):239-42. [PMID: 25584033]
8. Igor Hudic. Gestational keeper. Role of PIBF in the pathogenesis of preterm labor // Status praesens, no. 6, 2014, pp. 57-61(in Russian)
9. Pregravid training: clinical protocol / [creator VE Radzinsky and others.]. - M.: Editorial Board Sta-tusPraesens, 2016, 39. (in Russian)
10. Nikolaeva A.E., etc. The clinical significance retrochorial hematoma in pregnant women with risk factors for the occurrence of reproductive losses: experience of the conditions in the antenatal clinic // Obstetrics and Gynecology, 2011, no. 5, pp. 94-99(in Russian)
11. Clinical guidelines (treatment protocol). Miscarriage in early pregnancy: diagnosis and tactics. Moscow,
2016, 32. (in Russian)
12. Carp H. A systematic review of dydrogesterone for the treatment of recurrent miscarriage.Gynecol Endo-crinol. 2015 Jun;31(6):422-30. [PMID: 25765519]
13. Matthiesen L, Kalkunte S, Sharma S. Multiple pregnancy failures: an immunological paradigm // Am. J. Reprod. Immunol. - 2012. - Vol. 67, № 4. - P. 334-340.
