CC BY
83
УДК 616-056.5
ВАСКУЛОЭНДОТЕЛИАЛЬНЫЙ ФАКТОР РОСТА И ДЕСКВАМИРОВАННЫЕ ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫЕ
КЛЕТКИ У ПАЦИЕНТОВ С ОЖИРЕНИЕМ
Л.В.Коваленко, Е.А.Белова
THE VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR AND THE DESQUAMATED ENDOTHELIAL
CELLS IN PATIENTS WITH OBESITY
L.V.Kovalenko, E.A.Belova
Сургутский государственный университет, lvkhome@yandex.ru
Проведено проспективное исследование состояния углеводного и липидного обменов, экспрессии васкулоэндотелиального фактора и десквамированных эндотелиальных клеток у 99 пациентов с различным индексом массы тела (ИМТ). Показано, что по мере увеличения ИМТ у пациентов статистически значимо возрастает экспрессия васкулоэндотелиального фактора и количество эндотелиальных клеток. Эти изменения происходят на фоне изменений углеводного и липидного обменов, свойственных метаболическому синдрому.
Ключевые слова: васкулоэндотелиальный фактор, десквамированные эндотелиальные клетки, индекс массы тела, ожирение
We conducted a prospective study of the status of carbohydrate and lipid metabolism and related changes of the vascular endothelial growth factor and the desquamated endothelial cells in 99 patients with different body mass index (BMI). The study details that with increasing BMI the level of the vascular endothelial growth factor and the number of desquamated endothelial cells significantly increased. These phenomena occur on the background of changes in the carbohydrate and lipid metabolism with underlying metabolic syndrome.
Keywords: vascular endothelial factor, desquamated endothelial cells, body mass index, obesity
Современные научные исследования позволяют считать, что эндотелиальная дисфункция (ЭД) является одним из ключевых независимых факторов риска практически всех сердечно-сосудистых заболеваний, включая ИБС, атеросклероз, первичную артериальную гипертензию. ЭД — патогенетический фактор развития сахарного диабета, заболеваний воспалительного, аутоиммунного и опухолевого характера [1, 2]. Вышеперечисленные заболевания С.Б.Болевич и В.А.Войнов [3] относят к эндотелийзависимым заболеваниям. Эндотелий участвует в регуляции сосудистого тонуса, процессов гемостаза, в обеспечении барьерно-транспортной функции сосудистой стенки, в иммунном ответе организма, формировании / ремо-делировании сосудов [3].
Результаты научных исследований доказывают синтез широкого спектра биологически активных веществ эндотелиальной выстилкой, к числу которых относятся вазодилататоры и вазоконстрикторы, антимито-гены и митогены, проагреганты и антиагреганты, про-коагулянты и антикоагулянты, молекулы адгезии [3—
5].
Модератором основных функций эндотелия считают оксид азота (NO). Эндотелиальный дефицит NO-производных, как полагают, является первичным звеном, связывающим инсулинорезистентность и эндотелиальную дисфункцию [6]. Сложное взаимодействие между эндотелиальной дисфункцией, нарушением кровотока в скелетных мышцах и снижением инсулинопосредованного поглощения глюкозы может иметь ключевое значение для связи между резистентностью к инсулину, повышением артериального
давления, нарушением толерантности к глюкозе и риском сердечно-сосудистых заболеваний. Эндотелиальная дисфункция — многогранный процесс, основным проявлением которого считают нарушение биодоступности NO и повышение выработки клетками эндотелина-1 и других вазоконстрикторных субстанций [7].
Одним из факторов дисфункции эндотелия является васкулоэндотелиальный фактор (ВЭФ). Экспрессия этого цитокина возрастает при гипоксии, продукции противовоспалительных цитокинов. В образовании васкулоэндотелиального фактора принимают участие активированные макрофаги, эндотели-альные клетки и гладкомышечные клетки сосудистой стенки. ВЭФ принимает участие в формировании метаболического синдрома на нозологическом уровне, который включает развитие атеросклероза, гипертонической болезни, сахарного диабета 2 типа и других заболеваний [8, 9].
Выделение ВЭФ облегчает процесс миграции моноцитов с последующей трансформацией в макрофаги. Следствием этого процесса является образование сначала пенистых клеток, а затем атеросклероти-ческой бляшки. Одним из возможных патогенетических факторов, объясняющих эволюцию развития атеросклеротической бляшки, является доказанное в исследованиях [4] участие ВЭФ в образовании сосудов de novo. Васкулоэндотелиальный фактор стимулирует экспрессию матричной металлопротеиназы, что вызывает растворение экстрацеллюлярного мат-рикса и миграцию эндотелия в коллагеновый гель с образованием эндотелиальных трубок. Вновь образо-
Состояние углеводного обмена (M±m) Me±a; (min-max)
Таблица 1
Группа Глюкоза Инсулин Caro Homa-IR
Натощак 120 мин Натощак 120 мин
1. Контроль- 4,1±0,46 5,39±0,61 15,37±7,81 24,75±16,73 0,35±0,12 2,95±1,6
ная группа 4,70±0,49 5,6±0,3 11,96±8,9 17,52±18,1 0,37±0,29 2,86±1,7
п = 25 (3,1-5,4) (3,9-6,6) (6,7-38,5) (8,9-61,3) (0,12-0,6) (1,5-7,2)
2. Группа 2 4,8±0,43 5,54±0,69 14,92±6,71 27,35±19,86 0,38±0,19 3,11±1,96
ИМТ 18-24,9 кг/м2 4,8±0,51 5,8±0,4 12,7±10,5 18,9±19,9 0,44±0,4 2,99±1,2
П = 21 (3,8-5,8) (4,0-6,9) (6,0-49,3) (8,7-101) (0,13-0,64) (0,3-8,3)
3. Группа 3 5,9±0,44 6,8±1,88 17,94±12,8 47,8±36,38* 0,36±0,27 4,48±3,94*
ИМТ 25-29,9 кг/м2 5,93±0,5 6,4±1,4 13,0±9,8 40,5±26,8 0,51±0,18 4,3±3,7
п = 19 (4,7-6,23) (5,4-7,8) (6,4-40,2) (7,4-138,0) (0,13-0,90) (1,9-12,0)
4. Группа 4 5,45±1,09 8,1±3,49* 19,9±11,04 62,5±43,4* 0,28±0,19* 4,66±3,53*
ИМТ 30-34,9 кг/м2 4,96±1,3 7,3±3,6 18,9±7,7 54,4±28,6 0,29±0,28 4,45±3,2
П = 18 (4,1-6,6) (5,7-17,5) (7,5-26,1) (19,1-138,0) (0,16-0,7) 1,86-11,2)
5. Группа 5 5,99±1,17 8,3±3,54* 19,3±11,65 63,7±40,3* 0,29±0,21* 4,59±3,66*
ИМТ >35 кг/м2 4,91±1,7 7,5±3,9 19,0±8,1 55,3±29,6 0,27±0,27 4,48±3,4
п = 16 (4,2-6,8) (5,8-18,3) (7,9-27,5) (19,8-139,1) (0,17-0,71) (1,88-12,0)
Примечание:* Различия между контрольной и сравниваемыми группами статистически значимы (р < 0,05)
ванные сосуды способствуют питанию и росту бляшки с последующим ее разрывом и развитием сосудистых осложнений [10].
Цель исследования. Изучение взаимосвязи между экспрессией васкулоэндотелиального фактора и количеством десквамированных эндотелиальных клеток у пациентов с ожирением в зависимости от индекса массы тела.
Материалы и методы исследования. Нами проведено проспективное исследование состояния углеводного и липидного обменов, экспрессии васку-лоэндотелиального фактора и количества десквами-рованных клеток у 99 пациентов в возрасте от 45 до 55 лет с ожирением. Из них контрольную группу составили 25 практически здоровых лиц. В зависимости от индекса массы тела (ИМТ) все пациенты были разделены на следующие группы. Контрольная группа — 25 практически здоровых лиц. Во вторую группу вошли: 21 пациент с ИМТ 18—24,9 кг/м2, третью группу составили 19 пациентов, у которых ИМТ колебался от 25 до 29,9 кг/м2. У пациентов четвертой группы (18) ИМТ составил 30—34,9 кг/м2, а у пятой (16) ИМТ превысил 35 кг/м2.
Диагноз метаболического синдрома устанавливали на основании антропометрических и лабораторных методов исследования. Тип ожирения рассчитывали по соотношению окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ). Степень ожирения определяли с помощью индекса массы тела. Как показатель повреждения эндотелия определяли количество десквамирован-ных клеток по методу J.Hladorec [11]. Количество ВЭФ определяли иммуноферментным методом с использованием набора фирмы «Вектор-Бест». Статистическую обработку результатов осуществляли с помощью пакета программ STATISTICA for Windows, версия 6,0. В случае нормального распределения использовали t-критерий Стьюдента. При несоответствии Z-нормальному распределению использовали критерий Манна-Уитни и х2. Для оценки интервальных рядов распределения использовали метод построения гисто-
грамм и определение эксцесса. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05.
Результаты исследования. Средний возраст и длительность проживания пациентов в регионе не имели достоверных различий. Оценку состояния углеводного обмена начинали с определения уровня глюкозы венозной крови натощак. В контрольной группе уровень глюкозы был в пределах нормы. В группах с повышенным индексом массы тела в случае превышения уровня глюкозы > 7,0 ммоль/л натощак стандартный пероральный тест толерантности к глюкозе не проводился.
На втором этапе исследования проводили пе-роральный нагрузочный тест для определения состояния углеводного обмена. Одновременно проводили определение иммунореактивного инсулина в плазме крови. На основании этих данных рассчитывали индексы — модель гомеостаза Homa — IR и индекс ИР натощак Caro. При анализе полученных данных в контрольной группе отклонений от нормы мы не наблюдали. Изменение показателей углеводного обмена в 3, 4 и 5 группах (табл. 1) указывали на его нарушение. Уровень глюкозы в этих группах не возвращался к исходному уровню. Уровень инсулина после нагрузки и модель гомеостаза Homa — IR по отношению к группе контроля был достоверно выше. Наиболее тяжелые расстройства углеводного обмена были в 4 и 5 клинических группах.
Существенные изменения произошли и в показателях липидного обмена (табл. 2). Эти сдвиги касались в основном 4 и 5 клинических групп. Характерно повышение уровня холестерина и изменение соотношения уровня ХС ЛПНП к уровню ХС ЛПВП (КА), что является прогностически наиболее неблагоприятным фактором для формирования атеросклеротиче-ских изменений сосудистой стенки. Статистически значимо также возрастали триглицериды по мере увеличения ИМТ.
Эндотелиальную дисфункцию оценивали по содержанию васкулоэндотелиального фактора и де-
Липидограмма пациентов с ожирением
Таблица 2
Группы обследованных ХС ммоль/л ТГ ммоль/л ХС ЛПВП ммоль/л ХС ЛПНП ммоль/л ЛПОНП ммоль/л КА
Контрольная группа п=25 5,1±0,49 5,5±0,9 (4,8-6,4) 1,5±0,44 1,38±0,61 (0,9-1,8) 1,49±0,41 1,47±0,5 (0,9-2,1) 2,93±0,66 2,88±0,7 (1,7-3,8) 0,74±0,16 0,7±0,34 (0,47±1,3) 2,77±0,3 2,8±0,3 (2,1-3,6)
Группа 2 ИМТ 18-24,9 кг/м2 п = 21 5,6±0,67 5,6±0,9 (4,5-7,3) 1,33±0,42 1,33±0,8 (0,7-1,8) 1,55±0,45 1,54±0,44 (0,7-2,4) 3,4±0,58 3,5±0,41 (1,6-5,5) 0,75±0,03 0,71±0,25 (0,3-1,25) 2,6±0,4 2,5±1,2 (2,1-5,9)
Группа 3 ИМТ 25-29,9 кг/м2 п = 19 5,89±0,93* 5,9±0,9 (4,8-7,6) 1,65±0,65 1,65±0,56 (0,9-2,03) 1,33±0,34 1,34±0,61 (0,7-2,1) 3,41±0,69 3,44±0,4 (1,9-5,3) 0,79±0,9 0,84±0,48 (0,3-2,1) 3,49±0,3 3,4±0,9 (2,2-5,8)
Группа 4 ИМТ 30-34,9 кг/м2 п = 18 6,39±0,79* 6,4±1,2 (5,6-8,1) 1,74±0,50* 1,86±1,04 (1,04-2,9) 1,18±0,34* 1,2±0,54 (0,6-2,1) 3,85±0,36* 3,9±1,0 (2,6-6,5) 0,89±1,14* 0,9±0,58 (0,46-2,2) 4,28±0,3* 4,1±1,6 (2,3-8,4)
Группа 5 ИМТ >35 г/м2 п = 16 6,41±0,81* 6,5±1,3 (5,7-8,2) 1,76±0,52* 1,88±1,66 (1,05-2,9) 1,20±0,36* 1,21±0,55 (0,65-2,2) 3,86±0,34* 3,9±1,1 (2,7-6,4) 0,89±1,16* 0,9±0,59 (0,47-2,3) 4,29±0,4* 4,1±1,7 (2,4-8,5)
Примечание:* Различия между контрольной и сравниваемыми группами статистически значимы ф < 0,05)
сквамированных эндотелиальных клеток. Как следует из табл. 3, содержание ВЭФ значительно увеличивалось с возрастанием индекса массы тела.
Таблица 3
Содержание васкулоэндотелиального фактора роста и десквамированных эндотелиальных клеток в зависимости от индекса массы тела
ИМТ VEGF Количество
(пг/мл) эндотелиаль-
ных клеток
(x104 л)
Контрольная 70,3±11,2 2,0±0,28
группа n=25
Группа 2 131,5±17,6 9,3±0,58
ИМТ 18-24,9 p<0,05 p<0,05
кг/м2
n=21 p 1,2
Группа 3 153,4±29,2 14,3±1,48
ИМТ 25-29,9 p<0,05 p<0,05
кг/м2
n=19 p 1,3
Группа 4 179,4±23,2 17,8±1,99
ИМТ 30-34,9 p<0,05 p<0,05
кг/м2 p<0,05 p < 0 , 0 5
n=18 p 1,4 p 4,5
p 2,4
Группа 5 234,5±30,3 22,9±1,88
ИМТ >35 г/м2 p<0,05 p 1,5 p<0,05
n=16 p 1,5 p<0,05 p 2,5 p<0,05
p 2,5
Так, в группе 2 (ИМТ 18—24,9 кг/м2) ВЭФ был больше, чем в контрольной группе в 1,9 раз (р < 0,05). В группе 3 (ИМТ 25—29,9 кг/м2) отмечали увеличение ВЭФ больше, чем в контрольной группе в 2 раза и в 1,2 раза больше (р < 0,05), чем во второй группе. В группе 4 (ИМТ 30—34,9 кг/м2) и 5 (ИМТ >35 кг/м2)
наблюдали увеличение содержания ВЭФ относительно контрольной группы в 2,5 и 3,3 раза соответственно (p < 0,05).
Так же, как и содержание ВЭФ, увеличилось количество десквамированных эндотелиальных клеток во всех группах относительно контрольной группы. Во второй группе количество десквамированных клеток было больше контрольной группы в 4,7 раза, а в третьей группе увеличилось относительно контрольной группы в 7,0 раз (p < 0,05). Количество эн-дотелиальных клеток в группах 4 и 5 было больше контрольной группы в 9,0 и 11,5 раза соответственно (p < 0,05).
Таким образом, нами установлено, что по мере возрастания ИМТ у пациентов с ожирением одновременно происходит увеличение ВЭФ. Такой же характер сдвига был обнаружен и в других исследованиях [12]. Ряд авторов находят объяснение этого факта в стимуляции выделения цитокинов под действием леп-тина. Доказано также, что стимуляция секреции ВЭФ является следствием возрастания Hypoxia-inducible factor 1, продукция которого возрастает при гиперин-сулинемии на фоне инсулинорезистентности [4, 5].
Незначительное увеличение количества деск-вамированных клеток в контрольной группе является следствием обновления эндотелиальной выстилки [12]. Усиление десквамации эндотелия при возрастании ИМТ связано с повышением экспрессии цитоки-нов у пациентов с ожирением на фоне инсулинорези-стентности и экспрессии лептина [3].
Андреева Н.В. Особенности патогенеза микроангиопатий у больных сахарным диабетом 2 типа разного возраста // Русский медицинский журнал. 2006. №14(6). С.470-471. Hadi H.A. et al. Endothelial dysfunction: cardiovascular risk factors, therapy and outcome // Vasc. Health Risk Manag. 2005. Vol.1. P.183-198.
Болевич С.Б., Войнов В.А. Молекулярные механизмы в патологии человека. Руководство для врачей. М., 2012. С. 65-89.
4. Dandona P., Aljada A., Chaudhuri A., et al. Metabolic syndrome: a comprehensive perspective based on interactions between obesity, diabetes and inflammation // Circulation. 2005. №1. P.1448-1454.
5. Garcia de la Torre N., Rubio M.A., Bordiu E., et al. Effects of weight loss after bariatric surgery for morbid obesity on vascular endothelial growth factor-A, adipocytokines, and insulin // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. Vol.93(11). P.4276-4281.
6. Tripolt N.J. et al. Short communication: Effect of supplementation with Lactobacillus casei Shirota on insulin sensitivity, p-cell function, and markers of endothelial function and inflammation in subjects with metabolic syndrome-- a pilot study // J Dairy Sci. 2013. Vol. 96(1). P.89-95.
7. Шляхто Е.В., Беркович О.А., Беляева О.Д. Современные представления о дисфункции эндотелия и методах ее коррекции при атеросклерозе // Международный неврологический журнал. 2002. № 3. С. 9-13.
8. Коваленко Л.В., Белова Е.А. Состояние липидного, углеводного обменов и эндотелиальная функция при метаболическом синдроме // Вестник КазНМУ. 2013. №5(1). С.367-370.
9. Коваленко Л.В., Белова Е.А., Верижникова Л.Н. Эндоте-лиальная дисфункция и метаболический синдром // Вестник СурГУ. Медицина. 2013. № 3(17). С.8-13.
10. Ross R. Atherosclerosis — an inflammatory disease // N Engl J Med. 1999. Vol.340(2). P.115-126.
11. Hladovec J. Circulating endothelial cells as a sign of vessel wall lesions // Physiol Bohemoslov. 1978. Vol.27. P.140-144.
12. Абрамова Н.О., Пашковская Н.В. Характеристика экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста и интенсивности десквамации эндотелиальных клеток у пациентов с синдромом нетиреоидной патологии на фоне артериальной гипертензии и абдоминального ожирения // Journal of clinical medicine of Kazakhstan. 2013. Vol.4. №30. P.37-41.
1.
References
Andreeva N.V. Osobennosti patogeneza mikroangiopatiy u bol'nykh sakharnym diabetom 2 tipa raznogo vozrasta [Characteristics of pathogenesis of microangiopathy in patients with diabetes mellitus type 2 different ages]. Russkiy med-itsinskiy zhurnal — Russian medical journal, 2006, no 14(6), pp. 470-471.
2. Hadi H.A. et al. Endothelial dysfunction: cardiovascular risk factors, therapy and outcome. Vasc. Health Risk Manag, 2005, vol. 1, pp. 183-198.
3. Bolevich S.B., Voynov V.A. Molekulyarnye mekhanizmy v
patologii cheloveka. Rukovodstvo dlya vrachey [Molecular mechanisms in human pathology. A guide for physicians]. Moscow, 2012, pp. 65-89.
4. Dandona P., Aljada A., Chaudhuri A., et al. Metabolic syndrome: a comprehensive perspective based on interactions between obesity, diabetes and inflammation. Circulation, 2005, no 1, pp. 1448-1454.
5. Garcia de la Torre N., Rubio M.A., Bordiu E., et al. Effects of weight loss after bariatric surgery for morbid obesity on vascular endothelial growth factor-A, adipocytokines, and insulin. J. Clin. Endocrinol. Metab, 2008, vol.93(11), pp. 4276-4281.
6. Tripolt N.J. et al. Short communication: Effect of supplementation with Lactobacillus casei Shirota on insulin sensitivity, p-cell function, and markers of endothelial function and inflammation in subjects with metabolic syndrome-- a pilot study. J Dairy Sci., 2013, vol. 96(1), pp. 89-95.
7. Shlyakhto E.V., Berkovich O.A., Belyaeva O.D. Sovremen-nye predstavleniya o disfunktsii endoteliya i metodakh ee korrektsii pri ateroskleroze [Modern conceptions of endothe-lial dysfunction and methods of its correction with atherosclerosis]. Mezhdunarodnyy nevrologicheskiy zhurnal — International neurology journal, 2002, no 3, pp. 9-13.
8. Kovalenko L.V., Belova E.A. Sostoyanie lipidnogo, uglevodnogo obmenov i endotelial'naya funktsiya pri me-tabolicheskom sindrome [the State of lipid and carbohydrate metabolism and endothelial function in the metabolic syndrome]. Vestnik KazNMU — Bulletin of KazNMU, 2013, no 5(1), pp. 367-370.
9. Kovalenko L.V., Belova E.A., Verizhnikova L.N. Endoteli-al'naya disfunktsiya i metabolicheskiy sindrom [Endothelial dysfunction and the metabolic syndrome]. Vestnik SurGU, Meditsina — Bulletin of SurSU, Medicine, 2013, no 3(17), pp.8-13.
10. Ross R. Atherosclerosis — an inflammatory disease. N Engl J Med., 1999, vol. 340(2), pp. 115-126.
11. Hladovec J. Circulating endothelial cells as a sign of vessel wall lesions. Physiol Bohemoslov, 1978, vol.27, pp. 140-144.
12. Abramova N.O., Pashkovskaya N.V. Kharakteristika ek-spressii sosudistogo endotelial'nogo faktora rosta i intensiv-nosti deskvamatsii endotelial'nykh kletok u patsientov s sin-dromom netireoidnoy patologii na fone arterial'noy giperten-zii i abdominal'nogo ozhireniya [Characteristic expression of vascular endothelial growth factor and intensity desquamation of endothelial cells in patients with the syndrome of non-thyroid pathology on the background of arterial hypertension and abdominal obesity]. Journal of clinical medicine of Kazakhstan, 2013, vol.4, no 30, pp. 37-41.
