CC BY
21
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Вариабельность сердечного ритма и потенциальный риск развития осложнений госпитального периода у возрастных пациентов, перенесших ангиостентирование на фоне острого коронарного синдрома
Есина О.П.1, 2, Есин С.Г.3, Носов В.П.1, Королева Л.Ю.1, Ковалева Г. В.2
1 ФГБОУ ВО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава России
2 ГБУЗ Нижегородской области «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко»
3 ГБУЗ Нижегородской области «Специализированная кардиохирургическая клиническая больница», Нижний Новгород
Цель - изучить факторы риска развития неблагоприятного исхода у возрастных пациентов со сниженной вариабельностью сердечного ритма (ВСР), перенесших стентирование коронарных артерий на фоне острого коронарного синдрома (ОКС) с подъемом сегмента ST и без него.
Материал и методы. В исследование включены 116 пациентов с ОКС, подвергшихся коронарному ангио-стентированию в первые 6 ч от появления болевого синдрома. Для стентирования коронарных артерий чаще использовали голометаллические стенты. Всем пациентам на госпитальном этапе после коронарного ангиостен-тирования выполняли суточное ЭКГ-мониторирование с оценкой ВСР. Для оценки тяжести поражения коронарных артерий оценивали показатель SYNTAX Score. Для выявления пациентов с высоким риском осложненного госпитального периода расчитывали риск по шкалам GRACE и CRUSADE.
Результаты. У возрастных пациентов, перенесших стентирование коронарных артерий, при ОКС с подъемом сегмента ST на электрокардиограмме преобладает парасимпатикотония на фоне резкого снижения временных показателей ВСР по сравнению с больными ОКС без подъема сегмента ST - в этом случае наблюдалась активация гуморально-метаболических и симпатических механизмов регуляции ВСР. Среди пациентов старших возрастных групп с тяжелым поражением коронарного русла преобладали пациенты с резко сниженной ВСР. У пациентов с ОКС и резко сниженной ВСР независимо от положения сегмента ST выявлено достоверное увеличение риска по шкалам GRACE и CRUSADE.
Заключение. У пациентов пожилого возраста, подвергшихся коронарному ангиостентированию по поводу ОКС с подъемом сегмента ST, отмечено снижение показателей ВСР с преобладанием парасимпатической регуляции ВСР. В случае ОКС без подъема сегмента ST наблюдалась активация гуморально-метаболических и симпатических механизмов регуляции ВСР. Низкие показатели ВСР на фоне поражения передней нисходящей артерии и/или ее главных ветвей у возрастных пациентов, поступивших в клинику с ОКС и подвергшихся стентированию коронарных артерий, независимо от подъема или депрессии сегмента ST, ассоциированы с высоким риском осложненного течения госпитального периода.
The heart rate variability and a potential risk of complications during the in-hospital period in the elderly patients with acute coronary syndrome undergoing the coronary stenting
Esina O.P12, Esin S.G.3, Nosov V.P.1, Koroleva L.Yu.1, Kovaleva G.V.2
1 Nizhny Novgorod State Medical Academy
2 N.A. Semashko Nizhny Novgorod Regional Clinical Hospitall
3 Specialized Cardiosurgical Clinical Hospital, Nizhny Novgorod
The aim - the risk factors of the heart rate variability (HRV) for the development of an potential unfavorable outcomes in the elderly patients with acute coronary syndrome (ACS) undergoing the coronary stenting were studied.
Material and methods. 116 patients were included in the study with developed ACS, requiring PTCA in the first 6 hours from the onset of cardiac pain. The bare-metal coronary stents mostly were used. 24-hour ECG monitoring with evaluation of HRV was performed in all hospitalized patients. The SYNTAX Score was evaluated to assess the severity of coronary artery disease. The GRACE and CRUSADE scales were used to identify patients with a high potential risk of complications during the in-hospital period.
Results. The elderly patients with ACS with ST-segment elevation undergoing the coronary stenting had a statistically significant predominance of the influence of the parasympathetic division of the autonomic nervous system. In age-related patients with ACS without ST-segment elevation, a significant predominance of very low-frequency wave power was noted. In the elderly a significant predominance of sharply reduced HRV was established. In patients with ACS associated with LAD damage and sharply reduced HRV a significant risk increasing on the GRACE and CRUSADE scales was revealed.
Conclusions. The aged patients with ACS with ST-segment elevation undergoing the coronary stenting had a statistically significant predominance of the influence of the parasympathetic division of the autonomic nervous system and a HRV decreasing. In the elderly patients with ACS without ST-segment elevation a significant predominance of humoral metabolic and sympathetic mechanisms activity of HRV regulation was noted. Low HRV associated with LAD damage in the aged patients undergoing PTCA and coronary stenting are associated with a high risk of the potential complications during the in-hospital period.
Ключевые слова:
вариабельность
сердечного ритма,
стентирование
коронарных
артерий,
возрастные
пациенты
Keywords:
heart rate variability, coronary artery stenting, elderly
Есина О.П., Есин С.Г., Носов В.П., Королева Л.Ю., Ковалева Г.В. ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ СЕРДЕЧНОГО РИТМА И ПОТЕНЦИАЛЬНЫЙ РИСК РАЗВИТИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ ГОСПИТАЛЬНОГО ПЕРИОДА У ВОЗРАСТНЫХ ПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕНЕСШИХ АНГИОСТЕНТИРОВАНИЕ НА ФОНЕ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА
Одна из основных причин смертности и инвали-дизации лиц пожилого возраста - сердечнососудистые заболевания, в частности ишемиче-ская болезнь сердца [1-4]. Ранее было показано, что сниженная вариабельность сердечного ритма (ВСР) является самостоятельным прогностическим фактором высокого риска возникновения жизнеугрожающих желудочковых аритмий и внезапной смерти у больных после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) [5-8]. Таким образом, определение уровня снижения ВСР у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) позволяет выявлять больных с высоким риском возникновения злокачественных аритмий с целью оптимизации проводимой медикаментозной терапии [9-12]. В современной литературе практически нет сведений о влиянии коронарного ангиостентирования на основные параметры ВСР у возрастных больных с ОКС как в целом, так и в зависимости от динамики сегмента ЗТ по электрокардиограмме (ЭКГ).
Цель исследования - изучить факторы риска развития неблагоприятного исхода у пациентов пожилого возраста с низкой ВСР, перенесших стентирование коронарных артерий на фоне ОКС с подъемом сегмента ЗТ и без него.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В исследование было включено 116 пациентов, поступивших в клинику с ОКС. Из них основную группу составили больные пожилого возраста (старше 60 лет) -65 человек (68,9+6,3 года), контрольную - больные среднего возраста (моложе 60 лет) - 51 человек (49,3+ 7,6 года). При анализе демографических данных отмечено достоверное преобладание мужчин среди пациентов до 60 лет: 46 (90,2%) уэ 5 (9,8%) женщин (х2=14,5419, р=0,0008), по сравнению с возрастными пациентами, где разница в группах была статистически недостоверна. У больных старше 60 лет по сравнению с лицами среднего возраста достоверно чаше диагностировалась прогрессирующая стенокардия: 25 (38,5%) человек уэ 9 (17,6%) (р=0,026), что проявляется статистически значимым преобладанием в основной группе ОКС без подъема сегмента ЗТ: 30 (46,2%) пациентов уэ 13 (25,5%) (р=0,037). Напротив, в контрольной группе имело место достоверное преобладание ОКС с подъемом сегмента ЗТ: 38 (74,5%) больных уэ 35 (53,8%) (р=0,037), преимущественно за счет пациентов с ИМ - 27 (53,0%). У пациентов основной группы статистически достоверно преобладало многососудистое (двух- и трехсосудистого) поражение над одно-сосудистым: 42 (64,6%) уэ 23 (35,4%) человек (х2=9,9697, р=0,0025). В контрольной группе не отмечено различий при выявлении много- и однососудистого поражения коронарных артерий: 26 (51,0%) уэ 25 (49,0%) человек (р>0,05).
Всем пациентам в первые 6 ч от появления болевого синдрома выполняли стентирование симптом-зависимой коронарной артерии. Для ангиостентирования чаще использовали голометаллические стенты PRO-Kinetic
(Biotronik, ФРГ), некоторым пациентам имплантированы стенты с лекарственным покрытием: сиролимус- [Orsiro (Biotronik, ФРГ)] и зотаролимус-покрытые [Resolute Integrity (Medtronic, США)], без достоверной разницы между сравниваемыми группами. Все пациенты на фоне применения антикоагулянтных и антитромбоцитарных препаратов получали стандартную комбинированную антиишемическую медикаментозную терапию, включающую селективный p-адреноблокатор и/или блока-тор медленных кальциевых каналов, и/или ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, и/или блокатор рецепторов ангиотензина, и/или тиазидный диуретик, а также статин. Всем больным выполняли суточное ЭКГ-мониторирование с оценкой ВСР на аппарате «Астрокард HS-200018» («Медитек», Россия) на 2-3-и сутки после рентгенохирургического вмешательства. Оценивали параметры временного (Mean, SDNN, SDNNi, SDANNi, rMSSD, рNN50, NDD, ЦИ) и спектрального анализа ВСР (HF, LF, VLF, LF/HF, LFnu, HFnu, IC). Для оценки тяжести поражения коронарного русла определяли показатель SYNTAX Score. Для выявления пациентов с высоким риском потенциальных осложнений госпитального периода рассчитывали риск по шкалам GRACE и CRUSADE.
Статистический анализ данных осуществляли с помощью пакетов программ Microsoft Office Excel 2011 и STATISTICA 10.0 (Stat Soft Inc., США). При описании полученных результатов использовали среднее значение (М) и среднеквадратическое отклонение (а) в формате М+а. При нормальном распределении переменных применяли парный и непарный f-критерии Стьюдента, в противном случае использовали непараметрические критерии Вилкоксона и U-критерий Манна-Уитни. Различия между долями оценивали помощью критерия х2 с поправкой на непрерывность по Йетсу в таблицах сопряженности 2x2. Для определения связи между исследуемыми клиническими и инструментальными показателями использовали методы корреляционного анализа для параметрических и непараметрических критериев - критерии Пирсона и Спирмена соответственно.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Ангиографические результаты стентирования коронарных артерий статистически не различались между группами и были расценены как оптимальные у 96,9% больных основной группы vs 94,1% пациентов контрольной группы (х2=0,0777, р=0,7815). При анализе показателей ангиостентирования имело место несколько большее давление, необходимое для имплантации стентов, у пациентов моложе 60 лет (15,5+3,36 vs 13,9+3,67 атм., р=0,0048) по сравнению с больными старше 60 лет, которым для имплантации требовались стенты большей длины (18,3+3,91 vs 17,1+3,58 мм, р=0,02743), что в сочетании с более высоким показателем SYNTAX Score (13,98+ 8,2 баллов) свидетельствует о более выраженном атеро-склеротическом поражении коронарных артерий.
В зависимости от варианта ОКС при поступлении (с подъемом сегмента ST и без него) проведен статисти-
ческий анализ показателей ВСР у возрастных пациентов и больных моложе 60 лет. В основной и в контрольной группах наблюдалось сопоставимое количество пациентов с измененной ВСР. При сравнении показателей ВСР у пациентов обеих групп при ОКС с подъемом сегмента ST в большинстве случаев выявлено более значимое снижение временных показателей по сравнению с больными ОКС без подъема сегмента ST, однако без установления статистической достоверности (p>0,05).
У возрастных пациентов, перенесших стентирование коронарных артерий, в случае ОКС с подъемом сегмента ST наблюдалось повышение тонуса парасиматического звена вегетативной нервной системы - достоверно большие значения HF (40,3+14,0 vs 34,0+15,4 мс2, p=0,0113) и HFnu (0,54+0,14 vs 0,46+0,13 норм. ед., p=0,0232) в сравнении с больными ОКС без подъема сегмента ST, где отмечалась активация гуморально-метаболических и симпатических механизмов регуляции ВСР - значимое преобладание VLF (33,0+16,2 vs 26,3+13,1 мс2, p=0,0274) и LFnu (0,54+0,13 vs 0,46+0,14 мс2, p=0,047). У пациентов средней возрастной группы, перенесших стентирование коронарных артерий, в случае ОКС с подъемом сегмента ST на ЭКГ отмечены достоверно большие значения VLF (30,1+10,9 vs 26,4+10,7 мс2, p=0,0203) по сравнению с больными ОКС без подъема сегмента ST, где в структуре спектра частот преобладал показатель HF (41,4+11,2 vs 36,9+9,5 мс2, p=0,0439), достоверной динамики остальных показателей спектрального анализа ВСР не выявлено.
У всех пациентов для оценки тяжести поражения коронарных артерий оценивали показатель SYNTAX Score, который был достоверно выше у больных пожилого возраста (13,98+8,2 vs 12,51+7,97 баллов, p=0,038). У большинства больных показатель был <22 баллов, что говорило о преимущественно средней степени тяжести. При анализе взаимосвязи между степенью тяжести поражения коронарных артерий и возрастом стентированных пациентов статистически значимых различий не выявлено. Среди возрастных пациентов с тяжелым поражением коронарного русла преобладали пациенты с резко сниженной ВСР 10 (83,3%) vs 2 (16,7%) (х2=8,1671; p=0,05). В контрольной группе отмечена сходная ситуация: 3 (75,0%) vs 1 (25,0%) (х2=0,5005; p=0,4798), - однако в связи с малым числом больных статистическая достоверность не выявлена. Таким образом, пожилой возраст, низкая ВСР по данным 24-часового ЭКГ-мониторирования и тяжелое поражение коронарного русла являются характеристическими чертами пациентов ОКС, перенесших коронарное ангиостентирование.
Проанализирована зависимость локализации симптом-зависимой коронарной артерии от степени снижения ВСР у пациентов основной и контрольной групп. Отмечено преобладание поражения передней группы коронарных артерий: 24 (36,9%) vs 9 (17,6%) (х2=4,3130; p=0,0380) у возрастных пациентов в случае резкого снижения ВСР.
У пациентов с ОКС без подъема сегмента ST рассчитывали риск по шкале GRACE. В случае выявления высокого риска проводилось распределение пациентов в зависимости от уровня снижения ВСР. Количество пациентов высокого риска по шкале GRACE было больше среди пациентов пожилого возраста: 20 (30,8%) vs 2 (3,9%) (%2=47,9028; p=0,0005) преимущественно за счет больных с низкой ВСР по сравнению с лицами моложе 60 лет.
При проведении корреляционного анализа у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST и резко сниженной ВСР c возрастом отмечено достоверное увеличение риска по шкале GRACE (R=0,801, p<0,0005) и прогрессированием почечной дисфункции на фоне снижения рСКФ (R=-0,387, p=0,001). Увеличение риска по данной шкале коррелировало со сниженной фракцией выброса левого желудочка (R=-0,188, p=0,041) у пациентов с резко сниженной ВСР. Расчетный риск больших кровотечений на госпитальном этапе по шкале CRUSADE у пациентов ОКС на фоне низкой ВСР независимо от элевации или депрессии сегмента ST достоверно коррелировал c возрастом больных (R=0,370, p<0,0005), прогрессированием сердечной недостаточности на фоне снижения фракции выброса левого желудочка (R=-0,182, p=0,048), а также с развитием почечной дисфункции (R=0,950, p<0,0005) при сниженной рСКФ (R=-0,588, p<0,0005).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
У пациентов пожилого возраста, подвергшихся коронарному ангиостентированию по поводу ОКС с подъемом сегмента ST, отмечено снижение показателей ВСР с преобладанием парасимпатической регуляции ВСР. В случае ОКС без подъема сегмента ST наблюдалась активация гуморально-метаболических и симпатических механизмов регуляции ВСР. Низкие показатели ВСР на фоне поражения передней нисходящей артерии и/или ее главных ветвей у возрастных пациентов, поступивших в клинику с ОКС и подвергшихся стентированию коронарных артерий, независимо от подъема или депрессии сегмента ST ассоциированы с высоким риском осложненного течения госпитального периода.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Есина Ольга Павловна - аспирант кафедры госпитальной терапии им. В.Г. Вогралика ФГБОУ ВО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава России, врач-кардиолог отделения неотложной кардиологии ГБУЗ Нижегородской области «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко»
Есин Сергей Геннадьевич - кандидат медицинских наук, врач сердечно-сосудистый хирург ГБУЗ Нижегородской области «Специализированная кардиохирургическая клиническая больница» E-mail: sergen.doc@mail.ru
Есина О.П., Есин С.Г., Носов В.П., Королева Л.Ю., Ковалева Г.В. ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ СЕРДЕЧНОГО РИТМА И ПОТЕНЦИАЛЬНЫЙ РИСК РАЗВИТИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ ГОСПИТАЛЬНОГО ПЕРИОДА У ВОЗРАСТНЫХ ПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕНЕСШИХ АНГИОСТЕНТИРОВАНИЕ НА ФОНЕ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА
Носов Владимир Павлович - доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии им. В.Г. Вогралика ФГБОУ ВО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава России
Королева Любовь Юрьевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии им. В.Г. Вогралика ФГБОУ ВО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава России
Ковалева Галина Валентиновна - заведующая отделением неотложной кардиологии ГБУЗ Нижегородской области «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко»
ЛИТЕРАТУРА
1. Бокерия Л.А., Бокерия О.Л., Волковская И.В. Вариабельность сердечного ритма: методы измерения, интерпретация, клиническое использование // Анн. аритмолог. 2009. № 4. С. 21-35.
2. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике. Рекомендации Европейского общества кардиологов (пересмотр 2012 г.) // Рос. кардиол. журн.
2012. Т. 4, № 96, Прил. 2. 84 с.
3. Cannon C.P., Brindis R.G., Chaitman B.R. et al. 2013 ACCF/AHA key data elements and definitions for measuring the clinical management and outcomes of patients with acute coronary syndromes and coronary artery disease: a report of the American College of Cardiology Foundation / American Heart Association Task Force on clinical data standards (writing committee to develop acute coronary syndromes and coronary artery disease clinical data standards) // J. Am. Coll. Cardiol.
2013. Vol. 61, N 9. P. 992-1025.
4. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2014. Vol. 46, N 4. P. 517-592.
5. Рябыкина Г.В., Соболев А.В. Вариабельность ритма сердца. М. : Оверлей, 2000. 200 с.
6. Carpeggiani C., LAbbate A., Landi P. et al. Early assessment of heart rate variability is predictive of in-hospital death and
REFERENCES
1. Bokeria L.A., Bokeria O.L., Volkovskaya I.V. Heart rate variability: measurement methods, interpretation, and clinical use. Annaly aritmologii [Annals of Arrhythmology]2009; 4; 21-35. (in Russia)
2. Prevention of cardiovascular disease in clinical practice. Recommendations of the European society of cardiology (revision 2012). Rus. J. Cardiol. 2012; 4 (96). Suppl. 2: 84 p. (in Russia)
3. Cannon C.P., Brindis R.G., Chaitman B.R., et al. 2013 ACCF/AHA key data elements and definitions for measuring the clinical management and outcomes of patients with acute coronary syndromes and coronary artery disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on clinical data standards (writing committee to develop acute coronary syndromes and coronary artery disease clinical data standards). J Am Coll Cardiol. 2013; 61 (9): 992-1025.
4. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. The Task Force on Myocardial Revascularization of the European
major complications after acute myocardial infarction // Int. J. Cardiol. 2004. Vol. 96, N 3. P. 361-368.
7. Kotecha D., New G., Flather M.D., Eccleston D., Pepper J., Krum H. Five-minute heart rate variability can predict obstructive angiographic coronary disease. // Heart. 2012. Vol. 98, N 5. P. 395-401.
8. Stein P.K., Barzilay J.I., Chaves P.H. et al. Novel measures of heart rate variability predict cardiovascular mortality in older adults independent of traditional cardiovascular risk factors: the Cardiovascular Health Study (CHS) // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2008. Vol. 19, N 11. P. 1169-1174.
9. Buccelletti E., Gilardi E., Scaini E. et al. Heart rate variability and myocardial infarction: systematic literature review and metanalysis // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2009. Vol. 13, N 4. P. 299-307.
10. Fox K.A., Clayton T.C., Damman P. et al. Long-term outcome of a routine vs. selective invasive strategy in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome a metaanalysis of individual patient data // J. Am. Coll. Cardiol. 2010. Vol. 55, N 22. P. 2435-2445.
11. Katritsis D.G., Siontis G.C., Kastrati A. et al. Optimal timing of coronary angiography and potential intervention in non-ST-elevation acute coronary syndromes // Eur. Heart J. 2011. Vol. 32, N 1. P. 32-40.
12. Navarese E.P., Gurbel P.A., Andreotti F. et al. Optimal timing of coronary invasive strategy in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: a systematic review and metaanalysis // Ann. Int. Med. 2013. Vol. 158, N 4. P. 261-270.
Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur J Cardiothorac Surg. 2014; 46 (4): 517-92.
5. Ryabykina G.V., Sobolev A.V. Variability of heart rhythm. Moscow: Overley, 2000: 200 p. (in Russia)
6. Carpeggiani C., LAbbate A., Landi P., et al. Early assessment of heart rate variability is predictive of in-hospital death and major complications after acute myocardial infarction. Int J Cardiol. 2004; 96 (3): 361-8.
7. Kotecha D., New G., Flather M.D., Eccleston D., Pepper J., Krum H. Five-minute heart rate variability can predict obstructive angiographic coronary disease. Heart. 2012; 98 (5): 395-401.
8. Stein P.K., Barzilay J.I., Chaves P.H., et al. Novel measures of heart rate variability predict cardiovascular mortality in older adults independent of traditional cardiovascular risk factors: the Cardiovascular Health Study (CHS). J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2008; 19 (11): 1169-74.
9. Buccelletti E., GiLardi E., Scaini E., et al. Heart rate variability and myocardial infarction: systematic Literature review and metanalysis. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2009; 13 (4): 299-307.
10. Fox K.A., Clayton T.C., Damman P., et al. Long-term outcome of a routine vs. selective invasive strategy in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome a metaanalysis of individual patient data. J Am Coll Cardiol. 2010; 55 (22): 2435-45.
11. Katritsis D.G., Siontis G.C., Kastrati A., et al. Optimal timing of coronary angiography and potential intervention in non-ST-elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2011; 32 (1): 32-40.
12. Navarese E.P., Gurbel P.A., Andreotti F., et al. Optimal timing of coronary invasive strategy in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: a systematic review and metaanalysis. Ann Intern Med. 2013; 158 (4): 261-70.
