CC BY
75
ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ МИНЕРАЛЬНОЙ ПЛОТНОСТИ КОСТНОЙ ТКАНИ И НЕКОТОРЫХ ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ ПРИ ОСТЕОАРТРОЗЕ КОЛЕННЫХ СУСТАВОВ
Т. В. Колесник, Л. И. Алексеева, В. А. Мякоткин ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва
Остеоартроз (ОА) занимает лидирующее место по распространенности среди ревматических заболеваний . Частота ОА в популяции коррелирует с возрастом, достигая максимальных значений в возрастной фуппе 65 лет и старше. Женщины заболевают в 2 раза чаще мужчин и имеют более тяжелое и генерализованное поражение суставов, особенно в постменопаузальном периоде. Так, ОА диагностируется у каждой десятой женщины в возрасте 50 лет, а к возрасту 75 лет уже каждая вторая страдает этим заболеванием [1|. Наиболее часто поражаются коленные суставы, что нередко приводит к инвалидизашш.
По современным представлениям ОА возникает вследствие взаимодействия множества генетических и средовых факторов и рассматривается как мультпфакториальное заболевание со многими признанными факторами риска: возраст, пол, наследственная предрасположенность, избыточный вес, изменения в суб-хондральной кости, которые играют определенную роль в развитии не только ОА в целом, но и при поражении различных групп суставов [2|.
В последние годы на различных популяциях активно изучается состояние скелета при ОА, в частности ассоциация ОА с показателями костной массы. В многочисленных исследованиях показано, что у женщин с рентгенологическими признаками ОА коленных, тазобедренных суставов и позвоночника отмечалось увеличение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в традиционно измеряемых областях [3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,131. При ОА кистей данные по МП КТ не столь однозначны. Анализ многих работ, проведенный A.Stewart и A.Black [13], показал, что высокая МП КТ определяется в основном при ОА крупных суставов, тогда как при ОА кистей не всегда удается выявить значимые отклонения МПКТ[5,12).
Увеличение МП КТ при ОА коленных суставов обнаружено многими, но не всеми авторами. Так, M.Lethbige-Cejku и др. [6| изучали ассоциацию между МПКТ в шейке бедренной кости и поясничном отделе позвоночника и рентгенологически подтвержденным ОА коленных суставов у 402 мужчин и 247 женщин. В результате проведенного исследования обнаружены более высокие показатели МПКТ в поясничном отделе позвоночника при ОА по сравнению со здоровыми у обоих полов, особенно при наличии остеофитов: 1,23 ± 0,02 против 1,18 ± 0,01 г/см2 (р = 0,02) у мужчин и 1,12 ± 0,02 против 1,08 ± 0,01 г/см2 (р = 0,07) у женщин. Связи ОА коленных суставов с МПКТ шейки бедренной кости не выявлено. М.С. Hochberg с соавт., [Наследовали 298 мужчин и 139 женщин в возрасте старше 20 лет с рентгенологическим ОА кистей и коленных суставов. У 179 мужчин и у 110 женщин с рентгенологическим ОА коленных суставов обнаружены начальные изменения МПКТ в шейке бедренной кости и/ или в позвоночнике. Оказалось, что у женщин с ОА кистей значительно ниже МПКТ в лучевой кости, чем без ОА кистей. Высокие показатели МПКТ в поясничном отделе позвоночника ассоциировались с риском развития ОА коленных суставов. М.Т. Hannan с соавт. (4) при обследовании 572 женщин и 360 мужчин (из которых без ОА - 351 человек, с 1-ой стадией заболевания - 269, со П-ой - 170, с 111-й - 93, с IV-й - 49 больных) отметили повышение МПКТ в шейке бедренной кости при ОА коленных суставов на 5-9% при I-I1I стадиях болезни, а при IV
Адрес: 115522, Москва, Каширское ш., д.34 А. Тел. 8(095)114-44-61
стадии МПКТ была сравнима с показателями в контрольной группе. Измерение МПКТ в лучевой кости не дало различий между больными и здоровыми. У женщин отмечалось повышение МПКТ в шейке бедренной кости, особенно при наличии остеофитов в коленных суставах, но связи с изменением ширины суставной щели найдено не было. '
К. Naitou с соавт. [9| показали, что при гонартрозс МПКТ была выше во всех измеряемых областях (позвоночнике, бедре, луче) по сравнению с контролем, особенно при выраженных, а не при начальных стадиях ОА коленных суставов. Авторы обнаружили тоже более высокую МПКТ при генерализованном ОА по сравнению с изолированным поражением коленных суставов. D.J.Hart и соавт. [51 сообщили об увеличении МПКТ в шейке бедренной кости и поясничном отделе позвоночника (L1-L4) при ОА коленных суставов. При обследовании 64 пациентов с ОА коленных суставов, позвоночника и кистей втечение 4-х лет была выявлена взаимосвязь МПКТ, измеряемой во всем теле и в позвоночнике, с ОА коленных суставов и в позвоночнике (разброс значений составил от 0,467 до 0,530 г/см2) (р < 0,001). Повышение МПКТ было связано с остеофитозом позвоночника и с остеосклерозом в коленных суставах (15).
М. Sowers и соавт. [12] определяли МПКТ бедра, поясничного отдела позвоночника и всего тела у женщин в пре- и периме-нопаузе и ее связь с ОА кистей и каленных суставов. Было установлено, что женщины с гонартрозом имели более высокую МПКТ в шейке бедра (средний Z - счет = +0,88; при отсутствии ОА средний Z - счет = +0,16, р < 0,0001) и в позвоночнике (средний Z - счет = +1,30; при отсутствии ОА Z - счет = +0,68, р < 0,001). Однако при ОА суставов кистей существенных различий по МПКТ не было. При 3-х летнем наблюдении было отмечено, что потеря массы кости происходила медленнее у больных с ОА коленных суставов по сравнению с группой контроля.
Н. Burger с соавт. [3] исследовали связь рентгенологического ОА тазобедренных и коленных суставов с МПКТ бедра у 2745 человек обоих полов, потеря массы кости оцениваласьу 1723 обследованных при повторном определении МПКТ бедра через 2 года. Показано 3-8% увеличение МПКТ при рентгенологическом ОА тазобедренных суставов у обоих полов и коленных -только у женщин по сравнению с лицами без ОА. Отмечена корреляция МПКТ со стадиями заболевания. Рентгенологческий ОА коленных и тазобедренных суставов (у мужчин только для коксартроза) связывался с увеличенной потерей костной массы с возрастом.
При исследовании МПКТ предплечья у женщин в постменопаузе 46-90 лет J.lwamoto и соавт.[161 обнаружили повышение МПКТ при ОА коленных суставов по сравнению с женщинами без гонартроза. Всего было обследовано 674 человека, 305 - с ОА и 369 в контрольной группе. В основной группе при II, III и IV стадиях гонартроза выявлено значительное повышение МПКТ, по сравнению с I стадией (р < 0,05, р < 0,001, и р < 0,05 соответственно), при III стадии - выше, чем при П-ой (р < 0,01), но МПКТ в1Устадии была значительно ниже, чем в III (р < 0,05). Авторы заключили, что МПКТ предплечья повышается при прогрессировании ОА коленных суставов, однако на более поздних стадиях происходит ее снижение.
Однако R.L. Karvonen с соавт. [17) не нашли различий по МПКТ позвоночника и бедра у 62 женщин с начальными стадиями (0-11) гонартроза по сравнению с 62 женщинами без ОА, со-
поставимых по возрасту, полу, расе. Около 13% больных с ОА имели остеопороз позвоночника (ОП). Авторы предположили, что патологические изменения в околосуставных тканях (связках, фасциях) связаны с изменениями МПКТ коленных суставов. Для подтверждения своей гипотезы они изучили МПКТ в нескольких отделах коленного сустава: медиальный отдел бедренной кости, медиальный и латеральные отделы большеберцовой кости. МПКТ всубхондральной зоне коленных суставов была ниже при ОА в среднем на 13% (р= от 0,001 до 0,047) по сравнению с контролем. У 43 белых женщин с гонартрозом МПКТ была ниже нормальных показателей в среднем на 7,3 % (р= от 0,011 до0,014). У 19афро-американок МПКТ была ниже, чем в норме во всех измеряемых областях в среднем на 9,1 % по сравнению с контролем.
С. НиИ с соавт. изучали ассоциацию показателей МПКТ в большеберцовой кости с развитием деформаций при ОА коленных суставов. Было обследовано 113 больных с 1-1V стадиями го-нартроза. Деформация коленных суставов определялась по 4 категориям: варусная > 10' (28,3 %), варусная 4-10" (38,9 %), смешанная ± 3" (13,3 %), и вальгусная > 4" (19,5 %). МПКТ измерялась в 14 областях большеберцовой кости в прямой и боковой проекциях, а также в шейке бедренной кости. Была отмечена положительная корреляция МПКТ в шейке бедра с МПКТ в коленных суставах (р<0,001) и отрицательная корреляция МПКТ в коленных суставах с осевой деформацией (р<0,0001). При варусной деформации МПКТ была выше в медиальном отделе бедренной кости (0,587 г/см2), при вальгусной деформации в латеральном отделе (-0,112 г/см2). Оказалось, что увеличение МПКТ в медиальном отделе большеберцовой кости связано с сужением суставной щели с латеральной стороны, а увеличение МПКТ с латеральной стороны - с сужением в медиальном отделе. У 20 пациентов с гонартрозом локально обнаружен ОП (18],
Противоречивость накопленных данных побудила М.Шас)а с соавт.(19] провести в Японии исследование МПКТ в проксимальном отделе большеберцовой кости и в позвоночнике у 69 пациентов с ОА коленных суставов. Повышение МПКТ в медиальном отделе большеберцовой кости было связано с локальной механической нагрузкой, корреляции с МПКТ в поясничном отделе позвоночника обнаружено не было. В целом, проведенные исследования выявили повышение МПКТ у больных ОА коленных суставов по сравнению с контролем, сопоставимым по возрасту, расе и полу, более выраженное при нарастании стадии болезни, отмечена корреляция МПКТ с остеофитозом.
Приведенные данные поддерживают гипотезу об участии увеличенной МПКТ в этиологии ОА крупных суставов, основанной на биомеханических нарушениях. Как предполагают многие исследователи [20,21,22,13,23], высокая средняя МПКТ может ассоциироваться с более плотной и жесткой периартику-лярной костью, являющейся важной составляющей ОА, что приводит к увеличению действия механической силы на хрящ во время нагрузки на сустав, повреждению хряща и увеличению риска развития ОА. Кроме того, при ОА крупных суставов наличие остеофитов не только значимо ассоциируется с увеличением МПКТ центральных и периферических областей скелета, но, как отметили М.С. №у|Н с соавт. (10] при коксартрозе, коэффициент связи возрастает с увеличением размеров остеофитов. В близнецовом исследовании (24] было показано, что наивысшее различие по МПКТ в близнецовых парах, дискордантных по рентгенологическим признакам ОА тазобедренных суставов, определялось в шейке бедра пораженного сустава при одностороннем ОА, а тяжелый остеофитоз ассоциировался с 5-6% увеличением МПКТ на пораженной стороне. Эти данные, возможно, говорят о том, что лица с превалированием процессов костеобразования ("образователи кости") имеют предрасположение к развитию ОА крупных суставов |25,26], особенно гипертрофического варианта ОА, характеризующегося остеофитозом.
Генетические маркеры
В последние годы возрос интерес к изучению генетических факторов, участвующих в патогенезе ОА, особенно в связи с выявленными ассоциациями этого заболевания с МПКТ. Известно, что около 80% пика костной массы детерминируется гене-
тически [27]. В качестве гена-кандидата, детерминирующего МПКТ, наиболее изученным является ген рецептора витамина D (VDR). Во многих близнецовых и семейных исследованиях была обнаружена связь пена VDR с развитием ОП |28]. Далее было показано, что полиморфизм гена VDR ассоциирован не только с ОП, но и с ОА (29,30,31].
Витамин D является одним из главных регуляторов кальци-его баланса и костного обмена, так как он повышает абсорбцию кальция в тонкой кишке, активность остеобластов и остеокластов, продукцию паратиреоидного гормона. Слабые вариации в экспрессии и функции гена VDR могут обусловливать существенные различия в функциональной активности тех генов - мишеней, на которые продукт этого гена воздействует [32,33]. Ген, кодирующий VDR, ориентировочно расположен в сегментах q 13
- 14 хромосомы 12, в которых локализованы и два других интересных с точки зрения биологии кости гена: ген альфа I поли-пептидной цепи коллагена II типа (COL2A1) и ген 1 а-гидро-лазы, мутации в котором обусловливают возникновение витамин - D псевдодефицитного рахита (рис).
Структурно ген VDR состоит из 11 экзонов и его протяженность составляет 60 тысяч пар нуклеотидов. На настоящий момент идентифицированы 4 полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (ПДРФ) гена VDR, которые выявляются с помощью рестриктаз Bsml, Apal, Taql и Fokl, а также длинный / короткий поли А - повтор (цит. по В.А.Мякоткину) (34]. Нуклеотидная последовательность гена VDR в экзоне II содержит инициирующий трансляцию кодон ATG или ACG, различия между которыми обусловлены заменой основания тиамина (Т) на цистеин (С). Эта вариабельность в последовательности ДНК была обозначена как полиморфизм стартового кодона (как SCP
- start codon polymorphism) [35]. При наличии кодона ACG синтезируемая полипептидная цепь на три аминокислоты короче, чем полипептидная цепь, синтезируемая при ATG варианте (424 и 427 аминокислот соответственно). Эти различия в аминокислотной последовательности, обусловленные SCP - полиморфизмом, отражаются на активности продукта гена VDR. Показано, что более короткая аминокислотная последовательность в 1,7 раза более активна, чем удлиненный ее вариант [35]. SCP полиморфизм выявляется эндонуклеазой Fokl. Однако первым был описан полиморфизм длины рестриктных фрагментов ( ПДРФ), выявляемый рестриктазой Bsml, которая либо разрезает ДНК (аллель Ь), или не разрезает ее (аллель В) в определенном сайте рестрикции гена VDR. По характеру носительства аллелей b и В различают следующие генотипы: bb и ВВ - гомозиготы; ВЬ - гетерозиготы. Bsml и Taql полиморфизмы тесно сцеплены между собой, вследствие чего Taql рестриктазный tt - генотип практически эквивалентен Bsml рестриктазному ВВ - генотипу, a Taql ТТ генотип - Bsml bb - генотипу. Apal ПДРФ сцеплен с Bsml и Taql полиморфизмами не столь сильно, как Bsml и Taql ПДРФ, поэтому встречаемость комбинаций генотипов этих маркеров может быть различной в разных популяциях. Многочисленными исследованиями было показано, что более высокие значения МПКТ ассоциированы с комбинированным I Ibbaa генотипом.
В течение последнего десятилетия исследовалась взаимосвязь полиморфизма гена VDR с ОА разных суставных групп (29,30,31]. Так, в 1997 г R.W. Keen с соавт. обследовали 351 женщину в постменопаузе в возрасте 45-64 года. Всем пациентам проводились измерения МПКТ, рентгенография коленных суставов. Стадии заболевания оценивались по классификации Kellgren-Lawrence. Больные без рентгенологических изменений (201 человек) и с 1-ой стадией ОА (68 женщин) вошли в контрольную группу (всего 269 женщин). Вторую группу составили больные с гонартрозом, причем II стадия ОА диагностирована у
63 человек, III - у 15, IV- еще у 4 (всего 82 женщины). Больные ОА и контрольная группа не различались по среднему возрасту (54,4+4,8 лет в группе контроля и 58,3 +4,7 в основной группе). У всех обследованных был определен Taql полиморфизм гена VDR. При сравнении частоты аллелей в основной и в контрольной группах было показано, что распределение Taql ПДРФ генотипов в фуппе с ОА составило: ТТ - 35,4%, Tt -56,1%, tt -8,5%, в группе контроля: ТТ-36,5%, Tt-45,7%, tt-17,9%. В группе больных с ОА коленных суставов ТТ генотип имели 29 человек (OR - 2,42; Р=0,07), в сравнении с Tt-группой; с Tt геноти-
СХЕМА СТРОЕНИЯ ГЕНА РЕЦЕПТОРА ВИТАМИНА D (ГЕН VDR)
Рисунок
Хромосома
12
1А IB 1C П
Fok IПДРФ
Аллели:
F - 424 ак. f - 427 ак.
Ш
IV V VI
vu уш
IX
t-ж
ЦДРФ^ Bsm I Длинный / Короткий мРНК поли- А г мнкросателл
Аллели: В Ь ПДРФ
Ара I ПДРФ Taql
Аллели:
А а Аллели: Т t
пом было 46 человек (OR -2,89; Р=0,01) в сравнении с tt-rpyn-пой. Таким образом, было показано, что риск ОА коленных суставов был ассоциирован с носительством в генотипе Т аллеля в единичной дозе. Кроме того, Т аллель ассоциировался с более высокими средними показателями МПКТ (при ТТ генотипе МПКТ в шейке бедра была на 4,6% выше по сравнению с tt генотипом) и с более выраженным остеофитозом в коленных суставах. Не было выявлено взаимосвязи гена VDR с узелковой формой ОА |29]. A.G. Uitterlinden с соавт. 1311 в 1997 г в исследовании ассоциации ОА коленных суставов с Bsml, Apal и Taql полиморфизмами гена VDR у 846 больных выявили ассоциацию ЬаТ-генотипа с гонартрозом, что подтверждает определенную роль гена VDR в патогенезе ОА и особенно развитии остеофитов.
В другом исследовании G. Jones с соавт. исследовали взаимосвязь Taq I полиморфизма гена VDR с дегенеративными изменениями в позвоночнике при ОА. Всего было обследовано 110 мужчин и 172 женщины в возрасте 60 лет и старше. Оказалось, что остеофитоз в позвоночнике ассоциировался с tt генотипом
[36]. Аналогичные данные были получены на финской выборке
[37]. Однако в работах других авторов связи гена VDR с ОА выявить не удалось. Так, J. Huang с соавт. значительной разницы в частоте генотипов VDR между больными ОА и контролем не выявили. Комбинации разных аллелей (Bsml, Apal и Taql) в этих группах также не отличались друг от друга [38]. A. Tokita с соавт. тоже не нашли ассоциации гена VDR с ОА [39].
A.G. Uitterlinden с соавт. доказали наличие неравновесного сцепления гена VDR с расположенным рядом геном а2-цспи коллагена I типа (COL2A1), кодирующим один из основных белковых компонентов матрикса хряща. Интересно, что ген VDR сильнее ассоциируется с остеофитозом |36,29,37[, в то время как ген Со12А1 с хондродисплазией [40,411 и с сужением суставной щели [421. Немного позже, в 2000г, A.G. Uitterlinden с соавт. показали, что риск развития ОА повышается при комбинации генов Со12А1 и VDR. Всего было обследовано 851 человек (407 мужчин и 444 женщин), средний возраст которых составлял 68,5+6,9 лет. Все больные обследовались рентгенологически, стадии гонартроза оценивались по Kellgren-Lawrence. Исследование полиморфизмов гена VDR (Bsml, Ара I, Taq I) проводилось с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) и вертикального электрофореза. Полиморфизм гена Со12А1 ло-куса определялся генотипированием VNTR (вариабельность числа тандемных повторов), локализованном в последнем экзо-не гена Со12А1. Генотипирование (VNTR) включало; ПЦР гена Со12А1, гетеродуплексное и электрофоретическое расслоение в полиакриламидном геле. В результате было выя&пено 29 аллелей, которые были скомбинированы в 85 генотипов. Аллели
были обозначены буквами (a-j), в зависимости от частоты обнаружения (наиболее часто встречающиеся варианты обозначались первыми буквами алфавита, наиболее редко-hj). Частота Со12А1 в популяции была представлена на 83% аллелями (ЗА,4А,4В,6А), остальные 17% представляли 25 аллелей, встречаемость каждого из которых в популяции составляла 0,0010,057%, поэтому они не использовались для дальнейшего анализа. При проведении регрессионного анализа аллель 4В был ассоциирован с двойным риском сужения суставной щели, который был меньше у гетерозигот (OR 2,02), чем у гомозигот (OR 2,38), но убедительного дозозависимого эффекта не было. Аллель 4А ассоциировался со снижением в 2 раза риска сужения суставной щели. При сравнении распределения этих аллелей у мужчин и у женщин оказалось, что протективный эффект 4А аллеля был выше у женщин, чем у мужчин, а риск сужения суставной щели был выше у мужчин, носителей 4В аллеля, недостоверных результатов получено не было. Авторы предположили, что ген Со12А1 связан не только с сужением суставной щели, но и с образованием остеофитов. Оказалось, что при наличии 4В аллеля риск сужения суставной щели был выше у пациентов с остеофитами (OR 2,58), чем без них (OR 1,69). Было получено достоверное свидетельство наличия неравновесного сцепления близко расположенных генов Со12А1 и VDR (р=0,0002). Сочетание гена Со12А1 (4В) и гена VDR (Bsml) ассоциировалось с повышенным в 2,68 раза риском развития ОА, хотя достоверных данных получено не было |42]. В то же время С.Т. Baldwin с соавт. не нашли ассоциации между ОА коленных суставов и кистей и генами COL2A1/VDR [43].
Другой ПДРФ VDR - полиморфизм старт кодона выявляется рестриктазой Fokl, при этом ATG аллель (427 аминокислоты), детерминирующий синтез более длинного варианта рецептора витамина D, обозначается как f, тогда как ACG аллель (424 аминокислоты), детерминирующий синтез более короткого варианта рецептора витамина D, обозначается как F. В популяции аллель f встречается чаше - в 65% случаев, что отражает, по - видимому, его эволюционные преимущества по сравнению с коротким вариантом рецептора витамина D |44|. Наиболее часто в проводимых исследованиях Fokl генотип VDR ассоциировался с низкими значениями МПКТ. Так, у мексиканок в постменопаузе при fTгенотипе показатели МПКТ были ниже, чем при FF генотипе [45]. Но при исследованиях, проведенных в Японии, Северной Америке и Италии, взаимосвязи Fokl генотипа VDR с МПКТ выявлено не было [35,46,47]. Y. Zhang с соавт. при обследовании 110 китаянок с ОА кистей, коленных и тазобедренных суставов не выявили значимых ассоциаций Fokl ПДРФ генотипов с МПКТ [23]. Вместе с тем, комбинация FF генотипа гена VDR с ПДРФ генотипами (Pvull и Xbal) гена эстрогенового ре-
цептора (ESR) определяла более низкие значения МП КТ в шейке бедренной кости [48].
Различные результаты исследований гена VDR, полученные при изучении связи ОА и МПКТ с аллельным полиморфизмом этого гена, можно объяснить прежде всего тем, что ОА является мультифакториальным заболеванием, при котором маловероятно, что один или несколько доминантных генов могут быть ответственными за большую часть фенотипической изменчивости ОА или МПКТ. С другой стороны, если в формировании изучаемого фенотипа участвуют многие гены, то эффект изучаемых аллелей может зависеть либо от влияния аллелей других локусов. либо от различных средовых факторов, которые трудно контролировать.
Ген рецептора эстрогенов
Известно, что половые гормоны играют важную роль в костном обмене и в поддержании костной массы. Недостаточность эстрогенов приводит к потере костной массы у женщин в постменопаузе. Альтернативные отношения между ОП и ОА послужили поводом для предположения о том, что эстрогены могут играть определенную роль и в патогенезе ОА, тем более что существуют и некоторые эпидемиологические доказательства их участия в развитии ОА. Они включают большую частоту ОА у женщин, рост заболеваемости после наступления менопаузы или гинекологических операций, ассоциацию генерализованного ОА с зависящими от эндогенных половых гормонов признаками, включая повышенную массу кости и ожирение. Высокая масса кости у постменопаузальных женщин частично определяется предшествующим длительным воздействием избытка эстрогенов [49]. Постменопаузальные женщины с ОА коленных или тазобедренных суставов и генерализованным ОА имеют увеличенную МПКТ, которая не связана ни с избыточным весом [4], ни с относительно медленной потерей кости ]3]; более того, высокая МПКТ может наблюдаться у них и в пременопаузе. Увеличение костной массы, возникающее под влиянием избытка эстрогенов, создает, по-видимому, дополнительную механическую нагрузку на хрящ во время силового воздействия на сустав |50].
Взаимосвязь половых гормонов и ОА была подтверждена и в больших когортных исследованиях, показавших, что заместительная гормонотерапия (31 Г) вызывает большее, чем ожидалось, снижение частоты рентгенологически подтвержденного ОА коленных и тазобедренных суставов, даже с поправкой на индекс массы тела [51,52,53].
Обнаружение рецепторов эстрогенов (ER) на остеобластах и остеокластах, а также выявление связи между наличием инактивирующих мутаций в гене ER и низкими значениями костной массы послужили толчком для исследования аллельных ассоциаций этого гена не только с МПКТ, но и ОА.
P. Wfelter с соавт. в 1985г определили, что ген рецептора эстрогена (ESR) находится на 6-й хромосоме [54]. В situ гибридизации J.R.Gosden с соавт, предположили, что ген расположен на этой хромосоме в 24-27 сегментах [55], однако наиболее точно местонахождение ESR, а именно в 6q25.l, определил L.P.Menasce с соавт. в 1993 г 156]. Длина ER 140 КБ, он содержит 8 экзонов и 8 интронов [57].
При изучении гена, синтезирующего рецептор эстрогена, были идентифицированы два полиморфизма длины рестрикт-ных фрагментов, определяемых эндонуклеазами Pvull и Xbal, которые разрезают молекулу ДНК в 1- м интроне гена ESR . Отсутствие сайтов рестрикции обозначают (Р и X), а наличие сайтов рестрикции - (р и х) соответственно.
При исследовании ассоциации Pvull и Xbal полиморфизмов гена ESR с ОА результаты оказались весьма противоречивыми. Т. UshiymaccoaBT.[58] исследовали взаимосвязь Pvull и Xbal полиморфизмов гена ESR у 65 японок с генерализованным ОА, фуппу контроля составили 318 здоровых женщин. В результате проведенных исследований было показано, что комбинированный РрХх генотип может быть фактором риска развития генерализованного ОА (OR 1,86, р = 0,039). Ассоциация этого генотипа была более очевидна у молодых пациентов с тяжелым течением ОА. Аналогичные данные получил L.A. Rosner с соавт. (59]. Однако J.Loughlin с соавт. |60] при исследовании 740 пациентов
(371 больной с полной заменой тазобедренного или коленого суставов в связи с ОА и 369 лиц контрольной группы) не выявили ассоциации полиморфизмов гена ESR и ОА.
В работе А. Веп5тк и соавт. [61 [ была изучена взаимосвязь гена ESR с гонартрозом на выборке из 1483 больных обоих полов в возрасте 55 лет и старше. Стадия заболевания оценивалась по шкале Келлгрена-Лоуренса, остеофитоз - по 4-х балльной шкале (0-отсутсвие остеофитов, 1- минимальные, 2-умеренные остеофиты, 3-большие остеофиты). Исследовались генотипы Руи11 и ХЬа! гена ESR. Частоты комбинированных генотипов у мужчин и у женщин распределились следующим образом: рх (54%), РХ (34%) и Рх (12%). Пациенты с ОА коленных суставов в среднем были на 3 года старше, чем лица в группе контроля, имели более высокие индекс массы тела и МПКТ в шейке бедра. У женщин с РХ генотипом менопауза наступала на I год раньше по сравнению с носителями других генотипов. Было показано, что частота генотипа РХ увеличивалась при нарастании стадии гонартроза, а частота рх, наоборот, снижалась. Таким образом, аллель РХ был связан с риском развития тяжелого гонартроза в более молодом возрасте и с остеофитозом у мужчин и женщин. Распределение частот аллелей, установленное в этом исследовании, было сходным с исследованием, проведенного в Англии [60]. В двух популяциях распределение частот аллелей РХ у женщин и Рх у мужчин было одинаковым. Наоборот, в японской выборке по данным Т.изЫуата с соавт. |58] генотип РХ встречался в 18% случаев в отличие отданных английских исследователей, где РХ генотип встречался в 34%. Рх аллель в японской популяции встречался в 23% в сравнении с исследованием А. Вегдтк и .1.1_ои§Ыт, где Рх аллель встречался в 11-12% [60,61].
Ассоциация комбинации генов \ТЖ и ESR и МПКТ была изучена ранее многими авторами при ОП [62,63]. М.\УШ^ с соавт. [64] обнаружили межгенное взаимодействие исследуемых полиморфизмов генов УРК и ESR, суммарный эффект от которых влиял на МПКТ, при этом отдельно рассматриваемый полиморфизм гена VDR (ВвшО не обнаруживал никакой ассоциации с МПКТ. Было выявлено, что женщины с РР генотипом по Руи11 рестриктазному полиморфизму гена ЕЭН и с ЬЬ генотипом по Ввш! рестриктазному полиморфизму гена VDR имели очень высокие средние показатели МПКТ, тогда как у женщин с генотипом РРВВ эти показатели были достоверно ниже. Результаты этого исследования позволяют предполагать, что генетическая вариабельность гена ЕБН, сама по себе или в комбинации с аллельной вариабельностью гена VDR, влияет на МПКТ. Однако в работах других авторов, наоборот, описывалось снижение МПКТ [62, 63] при совместном влиянии этих генов. В исследовании .1.0.Кт с соавт. [48] проводилось изучение влияния ПДРФ (РуцП и ХЬа1) гена ESR и ПДРФ (Рок!) гена VDR на МПКТ у кореянок. Оказалось, что в поясничном отделе позвоночника при рр генотипе МПКТ была на 7,5 % ниже, чем при РР генотипе, а в шейке бедренной кости при Хх генотипе МПКТ была на 4,8 % ниже, чем при хх генотипе. Не было выявлено различий МПКТ по Рок! полиморфизму, но у носителей комбинации ЯР генотипа с генотипами ррхх или РрХх определялись более низкие значения МПКТ в треугольнике Варда. В других работах также было обнаружено снижения МПКТ в позвоночнике при ррхх генотипе [64].
.1.В. \&п Меиге с соавт. |65] при исследовании когорты из 2042 человек установили, что у женщин отмечался дозозависимый эффект рх аллелей (р=0,003) и снижение МПКТ в поясничном отделе позвоночника (4,8% снижение МПКТ у гомозигот). Вероятно, генотипы гена ЕБН, предрасполагающие к низким или высоким значениям МПКТ, могут быть популяционно-специфическими для различных популяций.
Ген коллагена I типа
Главным белком костного матрикса, в том числе субхонд-ральной кости, является коллаген I типа, состоящий из а! и а2 полипептидных цепей, синтез которых детерминируется двумя соответствующими генами: С01_1А1 и С01-1А2. Показано, что мутации в этих генах обусловливают тяжелое наследственное заболевание - несовершенный остеогенез, характеризующийся множественными переломами, остеопенией и в ряде случаев ге-
нерализованным ОП. Гены, кодирующие COLIAI и COL1A2, локализованы в хромосоме 17q21.31-q22.
К настоящему времени для гена COL1A2 известны три полиморфизма, выявляемых рестриктазами EcoRI, Mspl и Rsal. В первом интроне этого гена имеется сайт Spl, связывающий фактор транскрипции, в котором возможна замена основания G на Т; данный полиморфизм выявляется Mscl рестриктазой. Отсутствие сайта рестрикции обозначили SS, у гетерозигот Ss только один аллель имеет сайт рестрикции, у гомозигот ss оба аллеля имеют такой сайт. В специально проведенном исследовании аллель - специфичной транскрипции аллелей S и s, определяемой по накоплению соответствующей РНК, было показано, что аллель s транскрибируется в 3 раза активнее, чем аллель S, т.е. существует выраженный полиморфизм по транскрипционной активности этих аллелей |44J.
Mspl полиморфизм изучался при ОП. Однако в последнее время, после обнаружения связи между увеличенной МП КТ и ОА, гены, детерминирующие плотность кости, могут рассматриваться как кандидатные гены подверженности к ОА.
Так, J. Loughlin с соавт. при изучении ассоцизциации комбинации генов COLIAI, VDR и ESR с ОА обследовали 371 больных ОА и 369 здоровых человек. Изучались 4 ПДРФ: по одному для генов VDR (BsmI) и COLIAI (Spl) и 2 для гена ESR (Pvull и Xbal). В результате была выявлена ассоциация генотипа Spl гена COL1A1 с развитием ОА (р = 0,017) |60|. Однако в других работах не было выявлено взаимосвязи гена COL1AI ни с ОА, ни с повышением МП КТ 166,67,68,69).
При исследовании 218 семей женщин с ОА(стотальной заменой тазобедренного или коленного сустава) в Исландии не было обнаружено связи спондилоэпифизарной или других дисплазий суставов с мутациями в генах коллагена. В то же время для идентификации критического хромосомного сегмента, несущего кандидатный ген чувствительности к ОА, был проведен анализ сцепления с использованием большого числа высоко полиморфных микросателлитных маркеров на 4 и 16 хромосомах (в среднем плотность составила 1 маркер на каждые 4 сМ). Был выявлен участок, локализованный на расстоянии 28 сМ и 47 сМ оттеломеры в сегменте 16q, который соответствовал критериям суггестивной связи (LOD score = 2,58; р + 1/6 х 10 (-4). Авторы
ЛИТЕРАТУРА
1 Prevalence and impact of arthritis among women-United States, 1989-1991. JAMA, 1995. 273,1820-1821
2 Felson D.T., Zhang Y., Hannan M.T. et al. Risk factors for incident radiographic knee osteoarthritis in the elderly: the Framingham Study. Arthr. Rheum., 1997, 40(4), 728-733
3 Burger H., van Daele P.L.A., Odding E. et al. Assosiation of radi-ographically evident osteoarthritis with higher bone mineral density and increased bone loss with age; the Roterdam srudy. Arthr. Rheum., 1996,39,81-86
4 Hannan M.T., Anderson J.J., Zhang Y. et al. Bone mineral density and knee osteoarthritis in elderly men and women. The Framingham Study. Arthr. Rheum., 1993, 12,1671-1680
5 Hart DJ., Mootoosamy I., Doyle D.V., SpectorT.D. The relationship between osteoarthritis and osteoporosis in the general population: the Chingford Study. Ann. Rheum. Dis., 1994, 53(3), 158-162
6 Lethbridge-Cejku М., Tobin J.D., Scott W.W. Jr. et al. Axial and hip bone mineral density and radiographic changes of osteoarthritis of the knee: data from the Baltimore Longitudinal Study of Aging. Rheumatol., 1996, 23(11),1943-1947
7 Liu G., Peacock М., Eilam O. et al. Effect of osteoarthritis in the lumbar spine and hip on bone mineral density and diagnosis of osteoporosis in elderly men and women. Osteoporos Int., 1997, 7(6), 564-569
8 Miedany Y.M., Mehanna A.N., El Baddini M.A. Altered bone mineral metabolism in patients with osteoarthritis. Joint Bone Spine, 2000;67(6):521-527
9 Naitou K., Kushida K., Takahashi M. et al. Bone mineral density and bone turnover in patients with knee osteoarthritis copared with generalized osteoarthritis. Calcif. Tissue Int., 2000, 66,325329
констатируют, что им удалось идентифицировать хромосомный сегмент (^), в котором локализован кандидатный гсн(ы) чувствительности к ОА тазобедренных суставов в Исландской популяции [70].
Таким образом, из обзора приведенных работ видно, что при ОА, особенно при поражении крупных суставов, чаще наблюдается повышенная МПКТ. Кроме того, при ОА крупных суставов наличие остеофитов не только значимо ассоциируется с увеличением МПКТ в центральных и периферических областях скелета, но, как отметили М.С. Nevitt с соавт. [101 при коксартрозе, коэффициент связи возрастает с увеличением размеров остеофитов. Приведенные данные поддерживают гипотезу участия увеличенной МПКТ в генезе ОА крупных суставов, основанной на биомеханических нарушениях. По предположению многих исследователей 120,21,13,22,23), высокая средняя МПКТ может ассоциироваться с более плотной и жесткой периартикулярной костыо, являющейся важной составляющей ОА, что приводит к увеличению действия механической силы на хрящ во время нагрузки на сустав, повреждению хряща и увеличению риска развития ОА.
Известно, что ОА представляет собой мультифакгориальное заболевание и его возникновение зависит, по-видимому, от целого набора генов, определяющих различные фенотипические проявления болезни, в частности МПКТ, поэтому гены, детерминирующие плотность кости, могут рассматриваться и как кандидатные гены подверженности к ОА. К ним относятся ген рецептора витамина О, ген рецептора эстрогена, гены коллагенов 1 и II типов. Недавно R.W.Keen с соавт., А.С.и^егП^еп с соавт. независимо друг от друга выявили ассоциацию гена VDR с ОА коленных суставов, а Т.ивЫуата с соавт. получили доказательства связи гена ESR с генерализованным ОА. Было показано, что с аллельным полиморфизмом определенных генов связаны такие процессы, как образование остеофитов [36,29,37], сужение суставной щели и быстрое прогрессирование заболевания |42). Вместе с тем, данные по генетическим маркерам при ОА неоднозначны.
Таким образом, необходимо дальнейшее изучение ассоциаций МПКТ и отдельных генетических маркеров с ОА, возможных причин такой связи, а также определение вклада генетических маркеров и МПКТ в клинический полиморфизм ОА.
10 Nevitt M.C., Lane N.E., Scott J.C. et al.: Radiographic osteoarthritis of the hip and bone mineral density. Arthr. Rheum.,
1995, 38,907-916
11 Pell N.F.A., Barrington N.A., Blumsohn A. et al. Bone mineral density and bone turnover in spinal osteoarthrosis. Ann. Rheum. Dis., 1995,54, 867-871
12 Sowers M., Lachance L., Jamadar D. et al. The associations of bone mineral density and bone turnover markers with osteoarthritis of the hand and knee in pre- and perimenopausal women. Arthr. Rheum.,1999,42,483-489
13 Stewart A., Black A.J., Robins S.P. et al. Bone density and bone turnover in patients with osteoarthritis and osteoporosis. J. Rheumatol., 1999,26,622-626
14 Hochberg M.C., Lethbridge-Cejku M., Schott W.W. et al. Appendicular bone mass and osteoarthritis of the hands in women: data from the Baltimore Longitudinal Study of Aging. J, Rheumatol.,1994,21,1532-1536
15 Belmonte-Serrano M.A., Bloch D.A., Lane N.E. et al. The relationship between spinal and peripheral osteoarthritis and bone density measurements. J. Rheumatol., 1993, 20(6), 1005-1013
16 Iwamoto J,. Takeda T., Ichimura S. Forearm bone mineral density in postmenopausal women with osteoarthritis of the knee. Orthop. Sci., 2002,7(1),19-25
17 Karvonen R.L., Miller P.R., Nelson D.A. et al. Periarticular osteoporosis in osteoarthritis of the knee. J. Rheumatol., 1998,25(11),2187-2194
18 Hulet C., Sabatier J.P., Souquet D. et al. Distribution of bone mineral density at the proximal tibia in knee osteoarthritis. Calcif. Tissue Int., 2002,71(4),315-322
19 Wfcda M., Maezawa Y., Baba H. et al. Relationships among bone mineral densities, static alignment and dynamic load in patients
with medial compartment knee osteoarthritis. J.Rheumatol., (Oxford), 200I,40(5),499-50S
20 Fazzalari N.L., Parkinson I.H. Femoral trabecular bone of osteoarthritic and normal subjects in an age and sex matched group. Osteoarthr. Cartilage, 1998, 6,377-382
21 Goker B., Sumner D.R., Hurwitz D.E., Block J.A. Bone mineral density varies as a function of the rate of joint space narrowing in the hip. J. Rheumatol.,2000,27(3), 735-738
22 Reid I.R., Evans M.C., Ames R., Wittie D.J. The influence of osteophytes and aortic calcification on spinal mineral density in postmenopausal women. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1991, 72, 1372-1374
23 Zhang Y., Hannan M.T., Chaisson C.E. et al. Bone mineral density and risk of incident and progressive radiographic knee osteoarthritis in women: the Framingham Study. J. Rheumatol., 2000,27(4), 1032-1037
24 Antoniades L„ MacGregor AJ., Matson М., Spcctor T.D. A cotwin control study of the relationship between hip osteoarthritis and bone mineral density. Arthr. Rheum., 2000, 43(7), 14501455
25 Heliovaara М., Makela, Impivaara O. et al. Association of overweight, trauma and workload with coxarthrosis: a health survey of 7217 persons. Acta Orthop. Scand., 1993, 64,513-518
26 Solomon L., Schnitzler C.M., Browett J.P. Osteoarthritis of the hip: the patient behind the disease. Ann. Rheum. Dis., 1982, 41,118-125
27 Tamai М., Yokouchi М., Komiya S. et al. Correlation between
vitamin D receptor genotypes and bone mineral density in Japanese patients with osteoporosis. Calcif. Tissue Int., 1997,60,229-232
28 Seeman E., Hopper J.H., Bach L.A. et al. Rcduced bone mass in
daughters of women with osteoporosis. T. Engl. J. Med., 1989,
554-558
29 Keen R.W., Hart D.J., Lanchbury J.S., SpectorT.D. Association of early osteoarthritis of the knee with a Taq I polymorphism of the vitamin D receptor gene. Arthr. Rheum., 1997, 40(8), 14441449
30 Uitterlinden A.G., Burger H., Pols X.A. et al. Large aggregate -grounded study of association of vitamin D polymorphisms of a gene of a receptor with density of mineral of a bone. Collier of a Bone Pec., 1996,1 1 (9), 1241-1248
31 Uitterlinden A.G., Burger H. et.al. Vitamin D receptor genotype is associated with radiographic osteoarthritis at the knee. J. Clin. Invest., 1997, 15;l00(2),259-263
32 Шварц Г.Я. Витамин D, D-гормон и альфакальцитриол: молекулярно-биологические и фармацевтические аспекты действия. Остеопороз и остеопатии, 1998, 3, 2-6
33 Шварц Г.Я. Препараты витамина D. Лекарственные средства для лечения и профилактики осгеопороза. М., (МИА), 2002,212-264
34 Мякоткин В.А., Беневоленская Л.И. Генетические аспекты остеопороза. Руководство по остеопорозу. Под ред. Л.И.Беневоленской. М.БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003,110113
35 Arai Н., Miyamoto K.I., Taketani Y. et al. A vitamin D receptor gene polymorphism in he translation initiation codon: Effect on protein activity and relation to bone mineral density in Japanese women J.Bone Mineral Res., 1997, 12, 915 - 921
36 Jones G., White C., Sambrook P. et al. Allelic variation in the vitamin D receptor, lifestyle factors and lumbal spinal degenerative disease. Ann. Rheum. Dis., 1998,57,94-99
37 Videman Т., Leppiivuori J., Kario J. et al. Intragenic polimor-phisms of the vitamin D receptor gene associated with interverte-bral disc degeneration. J. Spine, 1998, 23, 2477-2485
38 Huang J., Ushiyama Т., Inoue K. et al. Vitamin D receptor gene polymorphisms and osteoarthritis of the hand, hip, and knee: acase-control study in Japan. J.Rheumatol., (Oxford), 2000, 39(1), 79-84
39 Tokita A., Matsumoto H., Morrison N.A. et al. Vitamin D receptor alleles, bone mineral density and turnover in premenopausal Japanese women. J. Bone Miner. Res., 1996,11,1001-1009
40 Byers P.H. Molecular genetics of chondrodysplasias, including
clues to development, structure, and function. Curr. Opin. Rheumatol., 1994,6,345-350
41 Rimoin D.L. Molecular defects in the chondrodysplasias. Am. J. Med. Genet., 1996,63,106-110
42 Uitterlinden A.G., Burger H., van Duijn C.M. et al. Adjacent genes, for COL2AI and the vitamin D receptor, are associated with separate features of radiographic osteoarthritis of the knee. Arthr. Rheum., 2000, 43(7), 1456-1464
43 Baldwin C.T., Cupples LA., Joost O. et al. Absence of linkage or
association for osteoarthritis with the vitamin D receptor/type II collagen locus: the Framingham Osteoarthritis Study. J.
Rheumatol., 2002, 29( I), 161 -165
44 Audi L., Carrascosa M.R. Genetic determinants of bone mass. Hormjne Res., 1999, 51, 105 - 123
45 Gross C., Eccleshall T.R., Malloy O.J. et al. The presence of a polymorphism at the translation initiation site of the vitamin D receptor gene is associated with low bone mineral density in postmenopausal Mexican - American women. J.Bone Miner.Res.,
1996, II, 1850- 1855
46 Harris S.S, Eccleshall T.R., Gross C. et al. The vitamin D receptor start codon polymorphism (Fok I) and bone mineral density in premenopausal American black and white women. J. Bone Miner. Res., 1997, 12,1043-1048
47 Gennari L., Bechcrini L., Mansani R. et al. Fok I polymorphism at translation initiation site of the vitamin D receptor gene predicts bone mineral density and vertebral fractures in postmenopausal Italian women. J. Bone Miner. Res., 1999, 14,13791386
48 Kim J.G., Lim K.S., Kim E.K. et al. Association of vitamin D receptor and estrogen receptor gene polymorphisms with bone mass in postmenopausal Korean women. Menopause, 2001, 8(3), 222-228
49 Kritz-Silverstein D.K., Barret-Connor E. Early menopause, number of reproductiveyears, and bone mineral density in postmenopausal women. Am. J. Pud. Health., 1993,83,983-988
50 Spector T.D,, MacGregor A.J. Risk factors for osteoarthritis: genetics(l). Osteoarthritis Cartilage, 2004, 12, Suppl A, 39-44
51 Hannan M.T., FEelson D.T., Anderson JJ. et al. Estrogen use and radiographic osteoarthritis of the knee in women. Arthr. Rheum., 1990, 33,525-532
52 Nevitt M.C., Cummings S.R., Lane N.E. et al. Association of estrogen replacement therapy with the risk of osteoarthritis of the hip in elderly white women. Arch. Intern. Med., 1996, 156, 20732080
53 Spector T.D., Nandra D., Hart D.J., Doyle C.V. Is hormone replacement therapy protective for hand and knee osteoarthritis in women. Ann. Rheum. Dis., 1997, 56,432-434
54 Walter P., Green S., Greene G. Cloning of the human estrogen receptor cDNA Proc. Nat. Acad. Sci., 1985. 82, 7889-7893
55 Gosden, J.R., Middleton, P.G., Rout D. Localization of the human oestrogen receptor gene to chromosome 6q24-q27 by in situ hybridization. Cytogenet. Cell Genet., 1986, 43, 218-220
56 Menascc, L. P.,White G. R. М., Harrison C. J., Boyle J. M. Localization of the estrogen receptor gene to chromosome -6q25.1 Cytogenet. Cell Genet., 1993,12, 156-162
57 Ponglikitmongkol М., Green S., Chambon P. Genomic organization of the human oestrogen receptor gene. EMBOJ., 1988,7, 3385-3388
58 Ushiyama Т., Ueyama H., Inoue K. etal. Estrogen receptor gene polymorphism and generalized osteoarthritis. J. Rheumatol., 1998. 25(1),134-137
59 Rosner L.A., Goldherg V.M., Moskowitz R.W. Estrogens and osteoarthritis. Clin. Orthop. Rel.Res., 1986, 213, 77-83
60 Loughlin J., Sinsheimer J.S., Mustafa Z. et al. Association analysis of the vitamin D receptor gene, the type I collagen gene COL1A1, and the estrogen receptor gene in idiopathic osteoarthritis. J. Rheumatol., 2000, 27(3),779-784
61 Bergink A.P., van Meurs J.B., Loughlin J. et al. Estrogen receptor alpha gene haplotype is associated with radiographic osteoarthritis of the knee in elderly men and women. Arthr. Rheum., 2003, 48(7),1913-1922
62 Morrison N.A., Yeoman R., Kelly P.J., Eisman J.A.
Contribution of trans - acting factor alleles to normal physiolog- 67 ical variability: Vitamin D receptor gene polymorphisms and circulating osteocalcin. Proc. Natl. Acad.Sci. USA, 1992, 89, 6665 -6669
63 Becherini L., Gennari L., Gonnelli S. et al. Estrogen receptor - 68
alfa gene polymorphism and osteoporosis: A large scale study on postmenopausal women. Bone, 1998, 23 (5), suppl., 269
64 Willing M., Sowers M., Aron D. et al. Bone mineral density and
its change in white women: Estrogen and vitamin D receptor genotypes and its interaction. J.Bone Miner.Res., 1998, 13,695- 69
705.
65 van Meurs J.B., Schuit S.C., Wfeel A.E. et al. Association of 5' estrogen receptor alpha gene polymorphisms with bone mineral density, vertebral bone area and fracture risk. Hum. Mol. Genet.,
2003,15,12(14),1745-1754
66 Braga V., Sangalli A., Malerba G. et al. Relationship among VDR 70
(Bsmland Fokl), COLIAI, and CTR polymorphisms with bone
mass, bone turnover markers, and sex hormones in men. Calcif.
Tissue Int., 2002, 70(6),457-462
Brown M.A., Haughton M.A., Grant S.F. et al. Genetic control of bone density and turnover role of the collagen lalpha I, estrogen receptor, and vitamin D receptor genes. J. Bone Miner. Res., 2001, 16(4), 758-764
Mann V., Ralston S.H. Meta-analysis of COLIAI Spl polymorphism in relation to bone mineral density and osteoporotic fracture. Abstracts First International Workshop on the Genetics of Bone Disease, Davos, Switzerland. Calcif. Tissue Int., 2001, 67, 485
Valimaki S., Tahtela R., Kainulainen K. et al. Relation of collagen type I alpha I (COLIAI) and vitamin D receptor genotypes to bone mass, turnover, and fractures in early postmenopausal women and to hip fractures in elderly people. PM ID: 11204438 IPubMed - indexed for MEDLINEI 0953-6205 2001 Feb; 12( l):48-56
Ingvarsson T., Stefansson S.E., Gulcher J.R. et al. A large Icelandic family with early osteoarthritis of the hip associated with a susceptibility locus on chromosome 16p. Arthr. Rheum., 2001,44(11), 2548-2555
Поступила 12.03.05
