CC BY
42
УДК 616.831-006.44-07:616.988
ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ КЛИНИКО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫХ И ЛАБОРАТОРНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ ПЕРВИЧНОЙ ЛИМФОМЫ ГОЛОВНОГО МОЗГА У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ БОЛЬНЫХ
Л.М. Киселева1, М.А. Котов1, Е.В. Васильева1, А.Ф. Волков2, Л.В. Ильмухина1, Е.Н. Резникова1
1ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет», г. Ульяновск, Россия; 2ГБУЗ «Центральная городская клиническая больница г. Ульяновска», г. Ульяновск, Россия
e-mail: kiseleva.l.m.73@mail.ru
Цель исследования. Изучение вариабельности клинических, лабораторных и инструментальных проявлений первичной лимфомы центральной нервной системы у больных ВИЧ-инфекцией. Материалы и методы. Произведен ретроспективный анализ медицинской документации 28 пациентов инфекционного профиля с подтвержденным диагнозом ВИЧ-инфекции и лимфомы головного мозга, находившихся на лечении в ГБУЗ ЦГКБ г. Ульяновска в период с 2007 по 2015 г. Среди больных с ВИЧ-инфекцией преобладали лица мужского пола - 82,7 %. Средний возраст пациентов составлял 34±3 года, 79,6 % больных были в возрасте от 17 до 45 лет. Верификация диагноза ВИЧ-инфекции проводилась по классификации В.И. Покровского. Общеклинические исследования осуществлялись в соответствии с действующими стандартами. Оценка тяжести заболевания, выраженности клинических проявлений, а также наличия сопутствующей патологии и осложнений сопоставлялась с данными магнитно-резонансной томографии (количество, размер и локализация очагов), показателями уровня вирусной нагрузки, CD4+-клеток.
Результаты. На основе анализа медицинской документации пациентов со СПИД-ассоциирован-ной лимфомой головного мозга выявлена вариабельность клинических, лабораторных и инструментальных проявлений первичной лимфомы головного мозга у ВИЧ-инфицированных больных. Определена зависимость между уровнем иммуносупрессии и частотой возникновения СПИД-ас-социированной лимфомы у больных с поздней стадией ВИЧ/СПИДа с оппортунистическими инфекциями, высокой вирусной нагрузкой и степенью иммуносупрессии.
Первичная лимфома центральной нервной системы - поздняя манифестация ВИЧ-инфекции, наиболее часто связана с вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ). В наших наблюдениях ВЭБ подтвержден у 67 % больных с лимфомами головного мозга.
Выводы. Клинические проявления первичной лимфомы головного мозга зависят от локализации очагов, активности оппортунистических инфекций. Диагностика лимфом головного мозга основывается на данных магнитно-резонансной томографии, сопоставленных с результатами ликво-рограммы, показателями вирусной нагрузки и уровнем CD4+-клеток.
Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, СПИД-ассоциированные заболевания, лимфомы головного мозга.
Введение. Проблема ВИЧ-инфекции и СПИД-ассоциированных заболеваний остается актуальной [1, 2]. По данным Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом, кумулятивное количество ВИЧ-инфицированных в РФ на май 2015 г. составило 933 419 чел., из них
умерло 192 465 чел. Число живых зарегистрированных ВИЧ-позитивных - 723 419 чел. По оценкам специалистов, в нашей стране проживает около 1 300 000 граждан РФ и около 100 000 временно пребывающих иностранцев, инфицированных ВИЧ (ФЦ СПИД, 2015). Ульяновская область по темпам роста
числа больных ВИЧ-инфекцией входит в первую десятку регионов страны, здесь на май 2015 г. зарегистрировано 14 805 ВИЧ-инфицированных, умерло 3794 чел., на стадии СПИД находилось 2724 больных, из них умерло 1569 чел. По пораженности ВИЧ-инфекцией регион находится на 3-м месте по Приволжскому федеральному округу (Приволжский окружной центр про профилактике и борьбе со СПИД, 2015).
Хорошо известно, что ВИЧ-инфекция служит фактором высокого риска развития злокачественных новообразований, что обусловлено нарушениями в иммунном статусе [3, 4]. При ВИЧ-инфекции в патологический процесс в той или иной степени вовлекаются все жизненно важные органы и системы. Однако его основной мишенью являются клетки иммунной и нервной систем. Поражения нервной системы клинически выявляются у 30-40 % пациентов с ВИЧ-инфекцией, при патоморфологическом исследовании - у 30100 % чел. [5].
Риск развития первичной лимфомы центральной нервной системы (ПЛЦНС) у ВИЧ-инфицированных лиц в 1000 раз выше, чем у неинфицированных. Треть больных ПЛЦНС -ВИЧ-инфицированные, распространенность ПЛЦНС среди них зависит от уровня имму-носупрессии и наличия или отсутствия анти-ретровирусной терапии (АРТ). При наличии АРТ распространенность ПЛЦНС составляет 26/100 000, а при ее отсутствии - 297/100 000. Среди СПИД-ассоциированных злокачественных новообразований она занимает второе место после саркомы Капоши [6, 7]. Это единственная лимфома, возникновение которой связывают с низким уровнем CD4. Этиологическим фактором развития ПЛЦНС является вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) [8].
Крайне важными аспектами остаются своевременная диагностика и терапия комор-бидных состояний, определяющих вариабельность клиники ВИЧ-инфекции и исходы болезни. Несмотря на то что ВИЧ-инфекция сегодня - самое изучаемое и самое изученное инфекционное заболевание, мы по-прежнему не знаем ответа на ряд ключевых вопросов патогенеза болезни, поскольку клинические проявления заболевания варьируют в широ-
ком диапазоне: от астеновегетативных проявлений до выраженных генерализованных форм, - и оценка вариабельности изучаемых параметров крайне актуальна для пациентов с мультиморбидностью.
Смертность от ВИЧ-инфекции в России за последнее десятилетие резко увеличилась, а учитывая большое число инфицированных пациентов и вероятное увеличение распространенности заболевания, в последующие нескольких десятилетий можно ожидать постоянного роста заболеваемости, смертности и, следовательно, затрат, связанных со СПИД-ассоциированными заболеваниями, в т.ч. и с ПЛЦНС.
Цель исследования. Изучение вариабельности клинических, лабораторных и инструментальных проявлений первичной лим-фомы центральной нервной системы у больных ВИЧ-инфекцией.
Материалы и методы. Произведен ретроспективный анализ медицинской документации 28 пациентов инфекционного профиля с подтвержденным диагнозом ВИЧ-инфекции и лимфомы головного мозга, находившихся на лечении в ГБУЗ «Центральная городская клиническая больница г. Ульяновска» в период с 2007 по 2015 г. Среди больных с ВИЧ-инфекцией преобладали лица мужского пола -82,7 % (23 чел.). Средний возраст пациентов составлял 34±3 года, 79,6 % больных были в возрасте от 17 до 45 лет. 81,7 % больных имели давность болезни более 10 лет. При постановке диагноза ВИЧ-инфекции руководствовались классификацией В.И. Покровского, общеклиническое обследование больных проводилось согласно стандартам.
Изучение анамнеза заболевания и жизни больных позволило установить, что 63 % пациентов являлись потребителями инъекционных наркотиков, 22 % из них имели терминальную стадию болезни, 78 % - 4В стадию ВИЧ-инфекции. При этом АРТ получали только 44 % пациентов.
Комплексное исследование больных включало сбор анамнеза, эпидемиологических данных, клинический осмотр с обследованием систем органов в динамике. Оценка тяжести заболевания и выраженности клинических проявлений, выявление сопутствую-
щей патологии и осложнений осуществлялись с учетом данных магнитно-резонансной томографии (количество, размер и локализация очагов), показателей уровня вирусной нагрузки, CD4+-KœTOK и иных параметров дополнительных лабораторных исследований.
Математическая обработка статистических данных производилась на персональном компьютере с помощью пакета программ Microsoft Office Excell 2007, использовались параметрические методы оценки результатов: вычисление средней арифметической (М) и ее средней ошибки (m). Различия между сопоставимыми группами по избранным критериям оценивали по t-критерию Стьюдента, достоверность изменений признавалась при вероятности ошибки менее 5 % (р<0,05). Качественные величины описывались по частоте встречаемости. Корреляционный анализ проводился с использованием коэффициента линейной корреляции Пирсона.
Результаты и обсуждение. При поступлении в инфекционный стационар в экстренном порядке или при обращении за амбулаторной медицинской помощью в исследуемой группе больных отмечались следующие диагнозы: острый менингоэнцефалит - 7,4 %, острый асептический менингит - 18,2 %, по-линейропатии - 16,7 %, ВИЧ-энцефалопатии или ВИЧ-ассоциированная деменция -13,9 %, ВИЧ-миелопатия - 4,2 %. Жалобы у больных со СПИД-ассоциированной лимфо-мой головного мозга были обусловлены локализацией патологического очага и сопутствующими оппортунистическими инфекциями: лихорадка, ночная потливость, потеря веса - 100 %, головная боль, головокружение -80,4 %, тошнота, рвота - 40,6 %, тремор нижних конечностей - 20,7 %, слабость и атрофия мышц - 1,8 %, вегетативные нарушения -72,3 %.
При изучении данных неврологического статуса были выявлены следующие неврологические симптомы: гемипарез - 45,6 %, моторная афазия - 45,5 %, менингеальные проявления - 33,2 %, гиперкинезы - 22,8 %, вес-тибуло-мозжечковый синдром - 11,6 %, расстройства психики, изменение личностных
характеристик и поведения, нарушения концентрации внимания - 56,3 %, эпиприступы -13,1 %. Неврологические проявления в наших наблюдениях носили очаговый характер, в 45,6 % случаев были обусловлены локализацией патологического очага.
Лабораторные исследования указывали на вовлечение в инфекционный процесс многих органов и систем, в т.ч. печени, что в основном было обусловлено сопутствующими оппортунистическими инфекциями (прежде всего хронической HCV-инфекцией): ускоренное СОЭ - у 100 % больных, анемия -у 45 %, лейкоцитоз - у 11 %, палочкоядерный сдвиг - у 22 %, цитолиз - у 55 % больных. При исследовании ликвора нормальный состав был выявлен у 30 %, плеоцитоз (повышение белка, обнаружение ДНК ВЭБ в поли-меразной цепной реакции (ПЦР), количество CD4+-клеток менее 100 (у 20 %) и менее 50 клеток/мл (у 80 %)) - у 45 % больных. Однако данные изменения носили неспецифический характер и не позволяли заподозрить ВИЧ-инфекцию и СПИД-ассоциированные состояния. Наблюдалась клинико-лаборатор-ная диссоциация: изменения лабораторных тестов незначительны, а клиническая картина у пациентов выраженная. В связи с этим возникла необходимость в проведении МРТ- и КТ-обследования.
МРТ головного мозга подтвердила наличие лимфом у пациентов: были выявлены множественные лимфомы диаметром от 0,29 до 7 см, глубоко расположенные во всех отделах головного мозга, в белом веществе, часто вдоль стенки желудочков, в базальных ядрах, мозжечке, в 11 % случаев наблюдалась асимметрия желудочков головного мозга (рис. 1). Изменения на МРТ не имели специфического характера, однако, учитывая анамнез и динамику прогрессирования заболевания, диагноз СПИД-ассоциированной лимфомы головного мозга не вызывал сомнений, что и подтвердилось в последующем у 2/3 больных данными аутопсий. Гистологическая картина соответствовала диффузной крупноклеточной неходжкинской лимфоме.
МЩ сикы иГуапоузк С! Н1_5
БРН55.6 РоУ 172*230 159*2565 Тга>Со г(-12.3)> Б ад (3.6) \Л/: 1179 С: 562
Миг ССКВ иГуагеи/эк С! НЬЭ
БРЛ51 Э РоУ 176*230 149*256
Ссг>Тга(-9.3)>Бад(-4.8) W: 1423 С: 695
DOLGOW. А
ID: 3046 "2S.02.1980 Study 1 16.11.2009 12:04:33 S IMA
АН
RFA
SL 5 ТЕ 79 TR 6750 Tt 1900
MUZ CGKB Ulyanovsk G! HLS
g w
SP F22.4 FoV 172-230 169*256s Tra>Co r(-12.3)> S ag (3.6) W: 1601 C: 829
Рис. 1. МРТ головного мозга: очаги демиелинизации
Наличие у больных оппортунистических инфекций было подтверждено проведением серологических тестов, в результате которых выявлена следующая структура возбудителей: цитомегаловирус (CMV) - 44 %, вирус Эпштейна-Барр (EBV) - 67 %, вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типов (HSV) - 44 %, вирус гепатита С (HCV) - 90 %, кандида (Candida Albicans) - 44 %. Среди СПИД-ас-социированных инфекций в наблюдаемой группе преобладали герпетические вирусы и вирус гепатита С.
При оценке результатов обнаружения антител к ВЭБ - иммуноглобулинов классов М и G - методом ИФА и ДНК вируса методом ПЦР было установлено, что по мере прогрес-сирования болезни растет показатель частоты обнаружения иммуноглобулинов классов М и
G, а также ДНК вируса. Однако специфичность качественного определения ДНК в ли-кворе низкая. Рекомендуется количественное определение: пороговое значение - 10 000 копий/мл [3].
Внедрение АРТ существенным образом влияет на тяжесть течения ВИЧ-инфекции, в т.ч. на частоту формирования и тяжесть вторичных инфекций. Учитывая вышеизложенное, у ВИЧ-инфицированных больных в стадиях 4А и 4В в была проведена оценка влияния коморбидного состояния с гнойно-воспалительными и септическими инфекциями (ГСИ) и без таковых (без ГСИ) на показатели вирусной нагрузки и CD4+-клеток у больных ВИЧ-инфекцией, получавших и не получавших АРТ.
Таблица 1
Показатели вирусной нагрузки и CD4+-клеток у больных ВИЧ-инфекцией, получавших и не получавших АРТ
Вирусная нагрузка (копий РНК в 1 мл плазмы), мл-1
Стадия болезни Получавшие АРТ Не получавшие АРТ
4А 4В 4А 4В
Без ГСИ 335647,2±71824,5 n=36 424468,5±97631,8 n=29 507831,4±146031,9 n=23 1230463,4±46938,2 n=27
ГСИ 688305,3±89335,4 n=13 p<0,01 854377,8±142 318,4 n=17 p<0,01 988757,3±146 712,6 n=21 p<0,01 32178481,7±798409,5 n=19 p<0,01
Уровень CD4+-клеток в 1 мкл крови у больных ВИЧ-инфекцией
Без ГСИ 347,2±26,2 n=36 186,4±11,9 n=29 241,8±13,9 n=23 98,5±19,4 n=27
ГСИ 208,5±17,3 n=13 p<0,01 131,7±18,3 n=17 p<0,01 189,4±17,6 n=21 p<0,01 55,7±4,0 n=19 p<0,01
Примечание. р - достоверность различий по отношению к показателям больных без ГСИ.
Изучение лабораторных предикторов показало снижение показателей абсолютного числа CD4+-клеток, особенно значимое у пациентов, не получавших АРТ, что свидетельствовало о развитии иммуносупрессии. Уровень CD4+-KreTOK в 1 мл крови больных с гнойно-воспалительными инфекциями в стадии 4А на фоне терапии и в стадии 4В без АРТ оказался в 1,7 раза ниже, чем у пациентов, не имеющих гнойно-воспалительных осложнений. Показатели вирусной нагрузки у больных с гнойно-воспалительными инфекциями в стадии 4А, получавших АРТ, были в 2 раза выше, а в стадии 4В, не получавших АРТ, - в 2,6 раза выше, чем у пациентов без осложнений.
Полученные в результате исследования данные свидетельствуют о четко выраженном влиянии гнойно-воспалительных и септических осложнений на степень выраженности вирусной нагрузки и отражают активность инфекционного процесса и степень иммунной супрессии у больных ВИЧ-инфекцией 4А и 4В стадий. Коморбидность и мультиморбидность, свойственная ВИЧ-инфекции, увеличивает тяжесть состояния и ухудшает прогноз.
Первичная лимфома центральной нервной системы является поздней манифестаций
ВИЧ-инфекции, развивается у 10 % больных СПИДом и наиболее часто связана с вирусом Эпштейна-Барр. В наших наблюдениях ВЭБ подтвержден у 67 % больных с лимфомами головного мозга.
Поскольку первичная лимфома центральной нервной системы почти всегда развивается при глубоком иммунодефиците, на фоне тяжелого состояния больного, а неврологические нарушения связываются со многими причинными обстоятельствами, то в первую очередь следует исключить церебральный токсоплазмоз и лимфомы головного мозга. В связи с этим крайне важна своевременная МРТ с оценкой вариабельности кли-нико-лабораторных проявлений ПЛЦНС у ВИЧ-инфицированных больных, о чем свидетельствуют наши предварительные изыскания.
При прогрессировании ВИЧ-инфекции неуклонно снижается количество CD4+-Rre-ток, которые выполняют ключевую роль в клеточной защите. Проникая через гематоэн-цефалический барьер, вирус инфицирует нейроны, астроциты, микроглиальные клетки, эндотелий кровеносных сосудов, фиброб-ластоподобные клетки, вызывает аномальное размножение в головном мозге глиальных клеток, окружающих нейроны, а также поражения, возникающие в результате потери бе-
лого вещества мозга, развитие первичной лимфомы мозга, атрофию нервов и другие неврологические нарушения, что, как полагают, связано с нейротоксическим действием поверхностного белка gp120 вируса и появлением аутоантител к антигенам ткани мозга [6].
Однако решающий фактор, который определяет продолжительность жизни больного с ПЛЦНС, - максимально возможное восстановление иммунной системы и своевременное проведение интенсивной АРТ.
Перспективы разработки темы - продолжение изучения роли различных факторов, способствующих активации воспалительных реакций при ВИЧ-инфекции и прогрессиро-вании заболевания. Необходимо проведение дальнейшего когортного исследования для оценки роли герпетических вирусов в возникновении ПЛЦНС на разных стадиях ВИЧ-инфекции, в т.ч. и для более раннего назначения АРТ.
Выводы:
1. В структуре наблюдаемых ВИЧ-инфицированных больных преобладают лица молодого возраста (79,6 %), мужчины (82,7 %), с наличием наркотического анамнеза (63 %), давностью заболевания более 10 лет (81,7 %),
с продвинутой стадией болезни (4В - 78 %, терминальной - 22 %).
2. Первичная лимфома центральной нервной системы развивается в 4А и терминальной стадиях ВИЧ-инфекции; ведущим этиологическим фактором является вирус Эпштейна-Барр, верифицированный нами у 67 % больных. На фоне нарастающей имму-носупрессии у больных ВИЧ-инфекцией отмечается активация герпетических вирусов (Эпштейна-Барр, простого герпеса 1-го и 2-го типов, герпес-зостер, цитомегаловирус, герпеса 6, 7, 8-го типов) и вируса гепатита С.
3. Клинические проявления первичной лимфомы головного мозга зависят от локализации очагов, активности оппортунистических инфекций. Диагностика лимфом головного мозга основывается на данных магнитно-резонансной томографии, сопоставленных с результатами ликворограммы, показателями вирусной нагрузки и уровнем CD4+-клеток.
4. Ранняя диагностика ВИЧ-инфекции и СПИД-ассоциированных заболеваний позволяет своевременно назначить антиретрови-русную терапию, улучшить качество жизни и прогноз больных.
Литература
1. Белозеров Е.С., Буланьков Ю.И., Гуляев Н.И., Митин Ю.П. ВИЧ-инфекция: руководство для врачей. СПб.: Инфомед; 2012. 172.
2. Киселева Л.М., Каримов И.Р., Ильмухина Л.В., Волков А.Ф. К вопросу о структуре оппортунистических инфекций на поздних стадиях ВИЧ-инфекции: материалы 45 межрегиональной научно-практической конференции «Повышение качества и доступности медицинской помощи -стратегическое направление и развитие здравоохранения». Ульяновск; 2010: 246-249.
3. БартлеттДж. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции. М.: Валент; 2012. 528.
4. Лобзин Ю.В., Белозеров Е.С., Беляева Т.В., Волжанин В.М. Вирусные болезни человека. СПб.: СпецЛит; 2015. 400.
5. Пивник А.В., Пархоменко Ю.Г., Криволапов Ю.А., Тишкевич О.А., Коровушкин В.Г., Ковригина А.М., Груздев М.Б., Гриншпун Л.Д., Бердышева И.А., Серегин Н.В., Туаева А.О., Ликунов Е.Б., Бойко Д.В. Соматические проблемы ВИЧ-медицины; СПИД-ассоциированные лимфомы. Онко-гематология. 2007; 3: 27-37.
6. Леонова О.Н., Степанова Е.В., Фоменкова Н.В., Смирнова Н.Л., Чикова Р.С., Шеломов А.С. Поражение нервной системы у больных с ВИЧ-инфекцией на опыте отделения паллиативной медицины. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2011; 2: 62-69.
7. Миненко С.В., Ларина Ю.В., Птушкин В.В., Хуажева Н.К., Лунин В.В., Перестронина Т.Н., Бия-чуев Э.Р., Пшонкин А.В., Семочкин С.В., ШейхЖ.В., Яковлев В.Н., Алексеев В.Г. Лечение лимфом центральной нервной системы - обзор литературы и собственные данные. Онкогематология. 2011; 3: 50-57.
8. Свиридова М.Б., Волчкова Е.В., Чуланов В.П. Множественная лимфома у пациента с реактивацией вируса Эпштейна-Барр: материалы VI ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням. М.; 2014: 280.
VARIABILITY OF CLINICAL, LABORATORY AND INSTRUMENTAL MANIFESTATIONS OF PRIMARY BRAIN LYMPHOMA IN HIV-POSITIVE PATIENTS
L.M. Kiseleva1, M.A. Kotov1, E.V. Vasil'eva1, A.F. Volkov2, L.V. Il'mukhina1, E.N. Reznikova1
Ulyanovsk State University, Ulyanovsk, Russia; 2Central City Clinical Hospital, Ulyanovsk, Russia
e-mail: kiseleva.l.m.73@mail.ru
Objective. The objective of this paper is to study variability of clinical, laboratory and instrumental manifestations of primary central nervous system lymphoma in HIV-positive patients. Materials and Methods. The authors conducted a retrospective analysis of medical records of 28 contagious patients with confirmed cases of HIV and brain lymphoma who received medical treatment at Central City Clinical Hospital in Ulyanovsk during 2007-2015. The majority of HIV-positive patients were males (82,7 %); only 17,3 % were females. The median age of patients enrolled in clinical trials was 34±3 years; 79,6 % of patients were aged between 17 to 45 years.
HIV diagnosis verification was carried out according to V.I. Pokrovsky classification. General clinical studies were conducted using current standards. Assessment of disease severity, intensity of clinical manifestations, comorbidities and sequela was associated with Magnetic Resonance Imaging (MRI) results (number, size and localization of tumors), viral load levels, and CD4+ cells. Results and Discussion. Analysis of medical records of patients with AIDS-related brain lymphoma allowed us to identify variability of clinical, laboratory and instrumental manifestations of primary brain lymphoma in HIV-positive patients. The correlation between the level of immunosuppression and incidence of AIDS-related lymphoma in patients with advanced HIV/AIDS, opportunistic infections, high viral load and degree of immunosuppression was defined.
Primary central nervous system lymphoma is considered to be the late manifestation of HIV infection. It is usually associated with Epstein-Barr virus (EBV). In our trial EBV was confirmed in 67 % of patients with brain lymphoma.
Conclusions. Clinical manifestations of primary brain lymphoma depend on localization of tumors and opportunistic infections. Diagnosis of brain lymphoma is based on the results of MRI, spinal fluid test, viral load levels, and CD4+ cells.
Keywords: HIV infection, AIDS related diseases, brain lymphoma. References
1. Belozerov E.S., Bulan'kov Yu.I., Gulyaev N.I., Mitin Yu.P. VICh-infektsiya: rukovodstvo dlya vrachey [HIV-infection: Physician's manual]. St. Petersburg: Infomed; 2012. 172 (in Russian).
2. Kiseleva L.M., Karimov I.R., Il'mukhina L.V., Volkov A.F. K voprosu o strukture opportunisticheskikh infektsiy na pozdnikh stadiyakh VICh-infektsii [Some words about the peculiarities of opportunistic infections in patients with advanced HIV]. Materialy 45 mezhregional'noy nauchno-prakticheskoy konferentsii «Povyshenie kachestva i dostupnosti meditsinskoy pomoshchi - strategicheskoe napravlenie i razvitie zdravookhraneniya» [Proceedings of the 45th multiregional research and practical conference «Improvement of health care quality and accessibility - strategic orientation and health care development»]. Ulyanovsk; 2010: 246-249 (in Russian).
3. John Bartlett. Klinicheskie aspekty VICh-infekcii [Clinical aspects of HIV/AIDS]. M.: Valent; 2012. 528 (in Russian).
4. Lobzin Yu.V., Belozerov E.S., Belyaeva T.V., Volzhanin V.M. Virusnye bolezni cheloveka [Human viral diseases]. St. Petersburg: SpetsLit; 2015. 400 (in Russian).
5. Pivnik A.V., Parkhomenko Yu.G., Krivolapov Yu.A., Tishkevich O.A., Korovushkin V.G., Kovrigina A.M., Gruzdev M.B., Grinshpun L.D., Berdysheva I.A., Seregin N.V., Tuaeva A.O., Likunov E.B., Boyko D.V. Somaticheskie problemy VICh-meditsiny; SPID-assotsiirovannye limfomy [Somatic problems of HIV medicine; AIDS-related lymphoma]. Onkogematologiya. 2007; 3: 27-37 (in Russian).
6. Leonova O.N., Stepanova E.V., Fomenkova N.V., Smirnova N.L., Chikova R.S., Shelomov A.S. Porazhenie nervnoy sistemy u bol'nykh s VICh-infektsiey na opyte otdeleniya palliativnoy meditsiny. VICh-infektsiya i immunosupressii [Nervous system impairment in HIV-positive patients: case studies of palliative care department. HIV and immunosuppression]. 2011; 2: 62-69 (in Russian).
7. Minenko S.V., Larina Yu.V., Ptushkin V.V., Khuazheva N.K., Lunin V.V., Perestronina T.N., Biyachuev E.R., Pshonkin A.V., Semochkin S.V., Sheykh Zh.V., Yakovlev V.N., Alekseev V.G. Lechenie limfom tsentral'noy nervnoy sistemy - obzor literatury i sobstvennye dannye [Treatment of central nervous system lymphoma - literature review and case studies]. Onkogematologiya. 2011; 3: 50-57 (in Russian).
8. Sviridova M.B., Volchkova E.V., Chulanov V.P. Mnozhestvennaya limfoma u patsienta s reaktivatsiey virusa Epshteyna-Barr [Multiple lymphoma in patient with reactivation of Epstein-Barr virus].
Materialy VI ezhegodnogo Vserossijskogo kongressa po infekcionnym boleznjam [Proceedings of 6th annual All-Russian congress on infectious diseases]. M.; 2014: 280 (in Russian).
