CC BY
123
Ю.В. ШУБИК, д.м.н., профессор, Санкт-Петербургский многопрофильный центр Минздрава России
ВАРФАРИН И ЕГО МЕСТО В ПРОФИЛАКТИКЕ ТРОМБОЭМБОЛИЙ ПРИ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ
(ЛЕКЦИЯ)
В публикации «Антитромботическая терапия при фибрилляции предсердий: новые пероральные антикоагулянты» (Медицинский совет, 2014, 11. С. 38-48) основное внимание было уделено прямым ингибиторам тромбина и ингибиторам Ха-фактора свертывания крови. Это совершенно оправданно. В настоящее время нет сомнений в том, что прямые пероральные антикоагулянты (АК) для профилактики тромбоэмболий (ТЭ) в целом и ишемических инсультов в частности у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) обладают целым рядом существенных преимуществ перед «древними» антагонистами витамина К. Они хорошо известны и перечислены в последних российских рекомендациях по лечению ФП.
Ключевые слова:
тромбоэмболия
фибрилляция предсердий
международное нормализованное отношение
варфарин
Это сравнимая эффективность в отношении профилактики инсульта и ТЭ при большей безопасности в отношении риска «больших» кровотечений, в частности геморрагического инсульта; тенденция к снижению смертности; меньшее взаимодействие с другими лекарствами и пищевыми продуктами; отсутствие необходимости постоянного контроля показателей свертываемости крови. Однако никто не сомневается в том, что нам еще долго предстоит использовать старые, непрямые пероральные АК, хотя бы вследствие их невысокой стоимости в сравнении с новыми. Впрочем, это далеко не единственная причина, по которой мы не сможем в ближайшем будущем от них отказаться. Так, например, новые пероральные АК можно использовать исключительно при неклапанной ФП. Антагонистам витамина К как препаратам, имеющим лучшую доказательную базу, следует отдавать предпочтение при лечении онкологических больных. Конечно, новые пероральные АК «ведут наступление по всему фронту». Кардиоверсия при ФП продолжительностью 48 ч и более на фоне их приема уже возможна, интервенционное лечение ФП будет возможно в ближайшем будущем. Вот-вот появятся антидоты к прямым перо-ральным АК. Но ведь лечить больных необходимо уже сейчас, сегодня. Следовательно, мы не должны забывать о том, как пользоваться «старыми» препаратами.
Действительно, в реальной клинической практике лечение АК пока еще существенно отличается от официальных рекомендаций. Мы можем узнать об этом из
результатов исследования Realise AF: международного наблюдательного исследования по оценке тактики лечения и сердечно-сосудистого риска у пациентов с ФП методом «поперечного среза» (M. Alam et al., 2012). Оно проводилось в 768 центрах 26 стран Европы, Азии, Африки, Северной и Южной Америки. Всего было 10 523 пациента с ФП; 750 из них включили 42 центра из России. Антитромботическая терапия (АТТ) в этом исследовании назначалась в соответствии с количеством баллов, набранных по шкале CHADS2, т. к. шкалы CHA2DS2-VASc к его началу в 2009 г. еще не было. Разница в характере профилактики ТЭ у пациентов без факторов риска, с одним баллом, а также с двумя баллами и более по шкале CHADS2 оказалась небольшой: варфарин (иногда в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК)) в этих группах получали соответственно 49,5, 54,2 и 60,1% пациентов (рис. 1). Оставим за рамками обсуждения избыточное назначение АК больным без факторов риска. Будем считать, что наши коллеги предвидели грядущее изменение рекомендаций именно в этом направлении. Нас больше интересует тот факт, что в соответствии с показаниями к назначению АК на момент проведения исследования (два и более балла по шкале CHADS2) адекватную профилактику ТЭ получало около 60% больных. У нас есть возможность сравнить эту цифру с российскими данными (рис. 2). В нашей стране в рамках этого исследования риск осложнений по шкале CHADS2 оценивался у 713 пациентов. Среднее количество баллов составило 2,4, при том что показания к назначению АК имели почти 3/4 больных. В соответствии со шкалой CHA2DS2-VASc их было бы 94%, т. е. подавляющее большинство. Варфарин в соответствии с показаниями был назначен 315 пациентам из 524 с двумя и более баллами по шкале CHADS2: это 60,1% больных, т. е. так же, как в среднем по всему исследованию. Казалось бы, совсем неплохой показатель!
Рисунок 1. Риск тромбоэмболий и антитромботическая
терапия по результатам исследования Realise AF
Как минимум 1 АА I I Как минимум 1 АВК □ АА + АВК
46,0
48,4
52,6
28,5
31,9
3,5
36,2
5,8
7,5
CHADS2 = 0 (рекомендуется АА*) n = 1,262
CHADS2 = 1 (рекомендуется АА или АВК**) n = 2,810
CHADS2 > 2 (рекомендуется АВК*) n = 6,004
* Антиагрегант, ** Антагонист витамина К
Однако, к сожалению, адекватная антикоагуляция (т. е. уровень международного нормализованного отношения (МНО) в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0) была достигнута лишь в 48% случаев (рис. 3). Для сравнения: в странах Скандинавии, по данным целого ряда исследований, эта цифра превышает 70%. А если добавить к числу пациентов, которые реально получали варфарин, тех, кто должен был его получать, но не получал, то доля пациентов, защищенных от ТЭ, в России составила лишь 29%. Если же использовать современные показания к назначению АК, т. е. выделить группу больных, имеющих один балл и более по шкале CHA2DS2-VASc, число защищенных составило всего 22,5%. Таким образом, адекватная профилактика ТЭ проводилась лишь каждому четвертому-пятому пациенту из тех, кто в ней нуждался. Следовательно, проблема заключается не только и не столько в том, что АК назначаются не всем, кто имеет соответствующие показания, сколько в неадекватном контроле их применения. Именно поэтому по-прежнему актуальной является задача своевременной и правильной оценки эффективности и безопасности антагонистов витамина К.
Среди антагонистов витамина К, бесспорно, следует отдать предпочтение производным кумарина. История их появления в нашем арсенале весьма интересна. В 1920-х гг. на северных территориях США и в Канаде возникла вспышка ранее не зарегистрированного заболевания коров. У них развивались кровотечения после небольших процедур, в некоторых случаях - спонтанно. В 1921 г. канадский ветеринар Фрэнк Шофилд определил, что коровы ели заплесневелое сено из донника, который является мощным АК. Он доказал в экспериментах на кроликах, что только испорченное сено приводило к заболеванию. Почти через 20 лет в лаборатории Университета Висконсина под руководством Карла Пауля Линка из испорченного донника было получено, а затем и синтезировано вещество, получившее название дикумарол, производное 4-гидроксикумарина. Он был запатентован в 1941 г. и стал первым лекарственным препаратом из класса АК.
В течение следующих нескольких лет был синтезирован целый ряд аналогичных веществ, самое мощное из
которых получило название варфарин: производное от аббревиатуры WARF (Wisconsin Alumni Research Foundation). В 1948 г. он был запатентован Карлом Линком как яд для грызунов, в этом качестве получил самое широкое распространение и используется до настоящего времени. Для людей варфарин считался смертельно опасным ядом вплоть до 1951 г., когда неудавшаяся попытка самоубийства американского моряка-новобранца, принявшего очень большую дозу крысиного яда, заставила клиницистов изменить свое мнение, т. к. молодой человек был излечен введением витамина К. В 1954 г. варфарин одобрили для медицинского использования у людей. Одним из первых пациентов, получавших этот препарат, был президент США Дуайт Эйзенхауэр, перенесший инфаркт миокарда. Но механизм действия варфарина был открыт лишь в 1978 г., когда было показано, что он ингибирует фермент эпоксид редуктазу.
Варфарин до настоящего времени является самым распространенным АК в России. При этом некоторые, в т. ч. весьма уважаемые, кардиологические клиники и сейчас еще назначают производные индандиона, в частности фениндион. В то же время известно, что производные кумарина при длительном приеме обеспечивают более предсказуемый и более стабильный антикоагулянтный эффект. Поэтому в российских национальных рекомендациях по диагностике и лечению ФП производные индан-диона рассматривают как альтернативу варфарину лишь при непереносимости или недоступности последнего. Варфарин, возможно, в силу своего «почтенного возраста», является препаратом, клиническая эффективность которого у больных с ФП хорошо установлена в крупных рандо-
Рисунок 2. Риск тромбоэмболий по результатам
исследования Realise AF (Россия)
Шкала CHADS2
Всего больных 713
Среднее количество баллов 2,4 ± 1,4
0 5,9%
1 20,6%
£ 2 73,5%
Реально получали варфарин (количество баллов £ 2) 315 больных из 524 (60,1%)
Рисунок 3. Защита пациентов с фибрилляцией
предсердий от тромбоэмболий в России
Достигнута адекватная антикоагуляция из числа реально получавших варфарин 151 больной из 314 48,1%
Достигнута адекватная антикоагуляция из числа тех, кто должен был получать варфарин (СНАйБ2 $ 2) 151 больной из 524 28,8%
Достигнута адекватная антикоагуляция из числа тех, у кого прием варфарина был предпочтителен (СНА20Б2-УАБс $ 1) 151 больной из 671 22,5%
мизированных исследованиях. Известно, что он снижает риск ишемического инсульта на 67%, общую смертность -на 26%. Все мы хорошо знаем, что обратная сторона медали - высокий риск кровотечений, в т. ч. т. н. больших: внутричерепных и желудочно-кишечных, а также жесткая необходимость регулярного контроля уровня МНО.
Прежде чем назначить больному варфарин, необходимо понять, нет ли у него противопоказаний к его приему. Абсолютными противопоказаниями к назначению АК являются продолжающееся кровотечение любой этиологии и с любой локализацией источника, первые 4 нед. после перенесенного геморрагического инсульта, а также деменция и психотические состояния у пациентов, не находящихся под наблюдением.
Перечислим относительные противопоказания к назначению пероральных АК. Это I триместр беременности, поскольку возможно развитие дефектов лицевой части черепа плода, а также 36-я нед. беременности и более, т. к. возможно развитие кровотечения в родах и послеродовом периоде. При необходимости пероральные АК заменяют на препараты гепарина. Далее, это тяжелые заболевания печени с нарушением ее функции, в т. ч. цирроз; перенесенный геморрагический инсульт в сроки более 4 нед.; желудочно-кишечные или урогенитальные кровотечения в течение последних 6 мес.; концентрация гемоглобина менее 70 г/л; тяжелая хроническая почечная недостаточность со стабильной гиперазотемией; неконтролируемая артериальная гипертензия с систолическим артериальным давлением более 185 мм рт. ст.; регулярное употребление алкоголя, наркотиков и целого ряда лекарств, а также другие ситуации, когда риск кровотечения выше, чем потенциальная клиническая выгода.
При лечении варфарином для оценки уровня антикоагуляции, как известно, определяется уровень МНО, которое представляет собой отношение протромбиново-го времени больного и протромбинового времени стандартной плазмы с поправкой на активность используемого тромбопластина. Формула расчета:
МНО = (ПВб/ПВст) х ISI,
где: ПВб - протромбиновое время больного, ПВст -протромбиновое время стандартной плазмы, ISI (international sensitivity index) - международный индекс чувствительности, указываемый производителем тромбопластина на упаковке с реактивом.
При назначении варфарина для профилактики ТЭ больным с неклапанной ФП, т. е. в первую очередь без митрального стеноза и протезированных клапанов сердца, необходимо подобрать дозу препарата таким образом, чтобы уровень МНО находился в терапевтическом диапазоне, т. е. от 2,0 до 3,0. Для этого при любой форме ФП в случае наличия показаний к приему АК варфарин назначается в стартовой дозе 5 мг. При высокой опасности кровотечения, у пожилых людей (старше 75 лет), при тяжелой хронической сердечной недостаточности, заболеваниях печени, массе тела менее 60 кг стартовая доза уменьшается вдвое. Действие препарата начинается
через 8-12 ч, максимум действия наступает через 72-96 ч, его продолжительность составляет от 2 до 5 дней.
Первое исследование МНО должно быть выполнено не позднее чем через 36 ч от начала терапии, т. е. после приема двух доз препарата. Для амбулаторных пациентов при подборе дозы варфарина уровень МНО определятся не реже одного раза в 3 дня. После получения двух последовательных значений МНО в терапевтическом диапазоне частота исследований снижается до одного раза в неделю в течение 3 нед., а далее - один раз в месяц.
При дозировании варфарина нужно придерживаться следующих принципов. Вся суточная доза препарата принимается одномоментно в 17-19 ч. Для обеспечения стабильного эффекта могут быть использованы две стратегии назначения препарата: 1) фиксированная доза с чередованием по дням недели (например, 2,5 мг - 3,0 мг - 2,5 мг -3,0 мг) или равные ежедневные дозы (например, 2,75 мг -2,75 мг - 2,75 мг). Если терапия варфарином следует за гепарином, то назначать препарат необходимо, сохраняя введение нефракционированного или низкомолекулярного гепарина до тех пор, пока не будет получено подряд два значения МНО в терапевтическом интервале - 2,0 или более. Только тогда гепарин может быть отменен, причем сразу, без снижения дозы.
Уже на третий день терапии, т. е. через 36 ч от приема начальной дозы, больные могут быть разделены на 3 группы:
I группа - с повышенной чувствительностью к варфа-рину. Эти больные быстро достигают терапевтического значения МНО при стандартном начале терапии, часто дают чрезмерную гипокоагуляцию, имеют значительные и немотивированные колебания уровня МНО в период поддерживающей терапии, медленно восстанавливают свертывающую способность при отмене препарата или уменьшении дозы.
II группа - с обычной чувствительностью к препарату. К ним относится большая часть пациентов. Они достигают терапевтического значения уровня МНО на 5-6-е сут., имеют предсказуемый ответ на увеличение или уменьшение дозы, стабильны в период поддерживающей терапии.
III группа - больные со сниженной чувствительностью к варфарину, т. е. варфарин-резистентные. Для них характерны медленное увеличение уровня МНО, «ригидность» при попытке изменить дозу и быстрое восстановление после отмены препарата.
В зависимости от чувствительности к варфарину алгоритм подбора дозы препарата может существенно отличаться. Представим себе, что стартовая доза препарата составляет 5 мг. При высокой чувствительности уровень МНО, определенный на третий день приема, может составить 2-2,5. Из этого следует, что дозу варфарина необходимо уменьшить до 2,5 мг. Если уровень МНО еще выше, более 2,5, придется отменить препарат на 1-й день и продолжить его прием с дозы 2,5 мг. При уровне МНО, определенном на 5-6-й день приема в интервале от 2,0 до 3,0, можно будет продолжить прием варфарина в суточной дозе 1,25-2,5 мг. Если уровень МНО больше 3,0, следует отменить препарат на 1-й день и продолжить его
прием с дозы 1,25 мг. При уровне МНО, определенном на 7-8-й день приема, равном 2,0-3,0, дозу следует сохранить. Но при высоком уровне МНО, более 3,0, придется отменить прием на 1-й день и продолжить вновь с дозы 1,25 мг через день.
При обычной чувствительности к варфарину уровень МНО, определенное на 3-й день приема, как правило, составляет 1,5-2,0. В таком случае для продолжения лечения далее назначают 5-6,25 мг. Если на 5-6-й день уровень МНО по-прежнему 1,5-2,0, то доза должна быть увеличена до 6,25-7,5 мг. Если оно увеличилось до 2,0-3,0 - нужно оставить прежнюю дозу. При следующем определении, на 7-8-й день, уровень МНО может оставаться по-прежнему низким, 1,5-2,0. Тогда дозу варфарина нужно увеличить до 7,5-8,75 мг. При МНО в терапевтическом диапазоне 2,03,0 сохраняется прежняя доза, а если оно составляет 3,04,0, то доза препарата должна быть уменьшена на 30%. При уровне МНО, превышающем 4,0, препарат отменяют на 1-й день и продолжают прием с дозы на 30% меньше.
Наконец, у больных с низкой чувствительностью к варфарину МНО, определенное на 3-й день, обычно меньше 1,5. Доза варфарина увеличивается при этом до 6,25 мг. Если при определении на 5-6-й день приема МНО по-прежнему меньше 1,5, назначают 7,5 мг, а если от 1,5 до 2,0 - то от 6,25 до 7,5 мг. При определении на 7-8-й день, если МНО меньше 1,5, дозу увеличивают до 7,5-10 мг. Если показатель в пределах 1,5-2,0 - назначают 7,5-8,75 мг. Если в терапевтическом диапазоне - естественно, сохраняют прежнюю дозу. Далее - так же, как и при обычной чувствительности к варфарину: при МНО 3,0-4,0 доза препарата должна быть уменьшена на 30%,
а при МНО, превышающем 4,0, препарат отменяют на 1 день и продолжают прием с дозы на 30% меньше.
Конечно, запоминать все эти схемы совершенно бессмысленно. А вот иметь под рукой соответствующую таблицу (рис. 4) очень полезно. После достижения необходимого уровня MHO алгоритм дальнейшего наблюдения должен быть следующим: первое определение MHO -через 5-10 дней, второе - через 2 нед., третье - через 3 нед., четвертое и все последующие - через 4 нед. Важно контролировать МНО при смене серии препарата. Если при очередном определении полученное значение МНО находится в интервале от 1,8 до 3,5 (при целевом от 2,0 до 3,0) или от 2,2 до 3,7 (при целевом от 2,5-3,5, как это бывает, например, при наличии механического протеза клапана), а признаков кровотечения или тромбоза нет, то сразу менять дозу не следует. Это необходимо сделать только в том случае, если при повторном исследовании через 3-4 дня уровень МНО вновь окажется за рамками терапевтического диапазона.
Но если MHO высокий, скажем, в интервале от 5,0 до 9,0 (естественно, без кровотечения), следует пропустить 1-2 приема препарата и возобновить лечение при терапевтических значениях показателя. Если при этом MHO остается высоким, назначают витамин Кг в дозе от 1 до 2,5 мг.
При еще более высоком MHO, более 9,0, следует пропустить 1 прием препарата и принимать витамин К в дозе 5 мг. Если MHO сохраняет высокие значения на протяжении 24-48 ч, необходимо продолжить прием витамина К1 в дозе от 1 до 2,5 мг и возобновить прием вар-фарина после нормализации MHO. При небольшом кровотечении, например гематурии или носовом, прием
Рисунок 4. Алгоритмы подбора дозы варфарина
От начала терапии варфарином
Степень гипокоагуляции и дозирование варфарина Высокая чувствительность к варфарину Обычная чувствительность к варфарину Низкая чувствительность к варфарину
Дозы варфарина
Дозы варфарина
Дозы варфарина
День 1 5,0 мг 5,0 мг 5,0 мг
День 2 Исследование не проводится 5,0 мг Исследование не проводится 5,0 мг Исследование не проводится 5,0 мг
2,0-2,5 2,5 мг 1,5-2,0 5,0-6,25 мг < 1,5 6,25 мг
День 3 >2,5 Отменить на 1 день, продолжить с дозы 2,5 мг
2,0-3,0 1,25-2,5 мг 1,5-2,0 6,25-7,5 мг < 1,5 7,5 мг
День 5-6 >3,0 Отменить на 1 день, продолжить с дозы 1,25 мг 2,0-3,0 5,0-6,25 мг 1,5-2,0 6,25-7,5 мг
2,0-3,0 Сохранить дозу 1,5-2,0 7,5-8,75 мг < 1,5 7,5-10,0 мг
2,0-,0 Сохранить дозу 1,5-2,0 7,5-8,75 мг
День 7-8 3,0-4,0 Уменьшить дозу на 30% 2,0-3,0 Сохранить дозу
>3,0 Отменить на 1 день, продолжить с дозы 1,25 мг через день Отменить на 1 день, продолжить с дозы на 30% меньше 3,0-4,0 Уменьшить дозу на 30%
>4,0 >4,0 Отменить на 1 день, продолжить с дозы на 30% меньше
МНО
МНО
МНО
препарата прекращают на 1-2 дня и назначают витамин K1 в дозе 0,5 мг внутривенно или от 5 до 10 мг перораль-но. Витамин К вводится внутривенно со скоростью не более 1 мг/мин вследствие угрозы развития анафилаксии. Если возникло жизнеугрожающее кровотечение, например внутричерепное или желудочно-кишечное, необходимо прекратить прием препарата и назначить внутривенное введение витамина К в дозе от 5 до 10 мг, которое при необходимости можно повторить, а также вводить внутривенно концентраты факторов II, IX, X или свежезамороженную плазму (15 мл/кг). При этом нужно помнить, что полный эффект витамина К наступает через 12-24 ч, а для восстановления свертывания требуется очень большой объем плазмы. Поэтому предпочтителен концентрат факторов свертывания. Кровотечение, кстати, может возникать и на фоне МНО в пределах терапевтического диапазона, что требует временного снижения целевого уровня МНО до 1,5. В таких случаях необходимо исключать онкологическую патологию.
На фоне лечения варфарином могут возникать кожные некрозы. Это бывает в первые недели терапии, обычно у женщин. Такие некрозы возникают на бедрах, передней брюшной стенке, молочных железах. Проявляясь первоначально в виде экхимозов, т. е. банальных синяков на коже, они быстро прогрессируют в геморрагические буллы. Причиной считается быстрое снижение содержания протеина С при дефиците этого белка или высоких стартовых дозах варфарина. Еще одна возможная причина - т. н. мутация Лейдена, т. е. мутация гена, кодирующего V фактор свертывания крови. Она приводит к резистентности V фактора к одному из главных физиологических АК - активированному протеину C. Лечение кожных некрозов заключается в прекращении приема варфарина, введении витамина К или свежезамороженной плазмы, при возможности - концентрата протеина С. В дальнейшем варфарин может быть назначен только после точного выяснения причин некрозов.
Для того чтобы снизить вероятность осложнений при приеме варфарина, очень полезно иметь представление о факторах, ослабляющих и усиливающих его действие. Перечислим основные из них. Итак, ослабляют эффект варфарина:
■ повышенное поступление витамина К с пищей, как это бывает, например, при вегетарианском питании, частом употреблении зеленого чая;
■ стимуляция активности системы цитохрома Р450 в печени, повышающей метаболизм варфарина, как это бывает при хроническом алкоголизме и приеме некоторых препаратов, в частности гепатопротекторов;
■ генетическая резистентность к варфарину;
■ снижение катаболизма факторов II, VII, IX, X, протеинов С, S и витамина К при гипотиреозе;
■ применение целого ряда медикаментозных средств, таких как антациды, антигистаминные препараты, барбитураты, галоперидол, гризеофульвин, мепробамат, оральные контрацептивы, сукральфат, колестирамин, циклоспорин.
В свою очередь, усиливают эффект варфарина:
■ недостаточное поступление витамина К с пищей;
■ недостаточная абсорбция витамина К в кишечнике при синдроме малабсорбции и обструкции желчевыводя-щих путей;
■ недостаточная продукция витамина К в кишечнике вследствие применения антибиотиков;
■ взаимодействие с циклом витамина К при приеме це-фалоспоринов второго и третьго поколения;
■ повышение катаболизма факторов II, VII, IX, X, протеинов С, S и витамина К при гипертиреозе;
■ применение целого ряда медикаментов, таких как ал-лопуринол, амиодарон, анаболические стероиды, АСК, парацетамол, диазоксид, клофибрат, налидиксовая кислота, омепразол, пиразолон, ранитидин, симвастатин, стрепто-киназа, сульфаниламиды, тамоксифен, тиреоидные гормоны, толбутамид, урокиназа, хинидин, хлоралгидрат, це-фокситин, циметидин.
Очень важной с клинической точки зрения является ситуация, когда больному, получающему варфарин, показано оперативное вмешательство. АК положено отменять за 5 дней до операции. Хирургические и диагностические процедуры, сопровождающиеся риском кровотечения, следует проводить на фоне субтерапевтической антикоагуляции при уровне МНО 1,5 и менее, не назначая гепарин, учитывая низкий риск ТЭ в этот период. Возобновить лечение варфарином следует в обычной поддерживающей дозе вечером в день операции или на следующее утро при условии адекватного гемостаза. Если операцию или вмешательство приходится проводить на фоне повышенного МНО более 1,5, возможно назначение витамина К внутрь в низкой дозе, 1-2 мг, чтобы нормализовать уровень МНО. При лечении пациентов с высоким риском ТЭ во время перерыва в лечении варфарином возможно применение низкомолекулярного или нефракциониро-ванного гепарина в терапевтических дозах. Прекратить парентеральное введение АК можно не ранее чем через 5 сут. от возобновления приема варфарина, тогда, когда два последовательных значения МНО (т. е. 2 дня подряд) будут находиться хотя бы на нижней границе терапевтического диапазона. Небольшие малоинвазивные вмешательства, такие как, например, удаление зубов, процедуры на каналах корня зуба, небольшие дерматологические операции, удаление катаракты, можно осуществлять, не отменяя варфарин при условии снижения уровня МНО до нижней границы терапевтического диапазона и применения местных гемостатических средств.
Еще одна сфера применения варфарина - восстановление синусового ритма при продолжительности ФП 48 ч и более или ФП неизвестной давности. Известно, что у таких пациентов существенно возрастает риск т. н. норма-лизационных ТЭ. Варфарин перед кардиоверсией они должны получать не менее 3 нед., причем эти 3 нед. исчисляются не с момента назначения препарата, а с момента достижения терапевтического диапазона при определении уровня МНО. После процедуры прием варфарина должен быть продолжен в течение не менее 4 нед. вне зависимости от способа восстановления синусового ритма. Необходимость в его дальнейшем назначении определяется в соответствии со шкалой
CHA2DS2-VASc. Однако назначения варфарина при продолжительности пароксизма 48 ч и более можно избежать, если с помощью чреспищеводной эхокардиографии доказать, что в ушке левого предсердия нет тромбов или спонтанного контрастирования высокой степени. При этом назначать варфарин на 4 нед. после кардиоверсии, естественно, все равно надо. В том случае, если тромб обнаружен, после трехнедельной антикоагуляции чрес-пищеводную эхокардиографию придется повторить.
Отдельно следует обсудить особенности терапии вар-фарином при интервенционном лечении ФП. В современных рекомендациях выделяют два основных подхода к антикоагулянтной терапии в ходе катетерной абляции ФП: непрерывная терапия варфарином и его отмена перед процедурой с т. н. бриджингом (использование нефракци-онированного или низкомолекулярного гепарина). Однако, как оказалось, использование «гепаринового моста» ассоциировано с более высокой частотой геморрагических и тромбоэмболических осложнений по сравнению с непрерывной терапией варфарином. Поэтому в соответствии с европейскими и российскими рекомендациями по лечению ФП с высоким классом показаний (IIA) «...если планируется катетерная абляция. следует рассмотреть продолжение применения пероральных АК (антагонистов витамина К) во время процедуры, поддерживая значения МНО на уровне 2,0». Именно такой тактики, по данным опроса
Рисунок 5. Стратегии АТТ у пациентов с ФП после
планового или ургентного стентирования
Диагноз HAS-BLED CHA2DS2-VASc Рекомендации
Стабильная ИБС 4 нед. - 6 мес. ТТ
До 12 мес. АК + 1 АА
0-2 1 у мужчин или i 2 АК неопределенно долго
Острый коронарный 6 мес. ТТ
До 12 мес. АК + 1 АА
синдром АК неопределенно долго
1 у мужчин До 12 мес. АК + клопидогрел
Стабильная ИБС АК неопределенно долго
4 нед. - 6 мес. ТТ
i 3 i 2 До 12 мес. АК + 1 АА
АК неопределенно долго
Острый коронарный 1 у мужчин или i 2 4 нед. - 6 мес. ТТ
До 12 мес. АК + 1 АА
синдром АК неопределенно долго
Примечание. аА - ацетилсалициловая кислота 75-100 мг/сут или клопидогрел 75 мг/сут. ТТ - тройная терапия. АК - варфарин (МНО 2,0-2,5) или новый АК в меньшей из исследованных при ФП дозе.
EHRA, придерживается более 70% интервенционных арит-мологов. В то же время до или сразу после транссепталь-ной пункции требуется внутривенное введение гепарина под контролем активированного частичного тромбинового времени с целевым уровнем 300-400 с.
Пожалуй, наиболее сложной клинической ситуацией, в которой варфарин используется как составная часть т. н. тройной терапии, является выполняемая больным с ФП коронароангиопластика со стентированием. Стратегия АТТ после стентирования для таких пациентов должна предусматривать и адекватную защиту от тромбоза стен-та, что достигается назначением двух антиагрегантов, АСК и клопидогрела, и профилактику ТЭ, для которой может быть назначен варфарин. В опубликованном в августе 2014 г. Консенсусе по АТТ у пациентов с ФП и острым коронарным синдромом и/или подвергающихся чре-скожному коронарному или клапанному вмешательству (рабочая группа по тромбозам ESC, EHRA, EAPCI, ACCA при поддержке HRS и APHRS) эти вопросы рассмотрены весьма подробно. Так, в частности, определено, что АТТ при лечении варфарином можно считать адекватной, если время нахождения в терапевтическом диапазоне превышает 70%, причем при комбинации антагонистов витамина К с клопидогрелом и/или низкой дозой АСК целевой уровень МНО должен быть 2,0-2,5. При назначении двойной АТТ клопидогрел в дозе 75 мг/сут имеет преимущество перед АСК, а тикагрелор и прасугрел, за исключением редких случаев (тромбоз стента на фоне терапии клопидогрелом, АСК и АК), по-прежнему не рекомендованы в ее составе. В целом представления о стратегии АТТ у пациентов с ФП после планового или ургентного стентирования отображены на рисунке 5.
Как можно видеть, самые «жесткие» рекомендации касаются группы пациентов с невысоким риском кровотечения, которым стентирование выполняется в связи с острым коронарным синдромом. Длительность тройной АТТ у них составляет 6 мес. Напротив, больным со стабильной ишемической болезнью сердца и высоким риском кровотечений в течение первых 12 мес. рекомендована лишь двойная терапия. Во всех остальных случаях тройная АТТ назначается на 4 нед. - 6 мес., после чего сменяется двойной с продолжительностью до 12 мес. Далее - монотерапия АК. В редких случаях (стентирование ствола левой коронарной артерии, проксимальной части передней межжелудочковой ветви или проксимальной бифуркации, повторный инфаркт миокарда) двойная АТТ может продолжаться более 12 мес.
В заключение хотелось бы напомнить, что для определения уровня МНО не обязательно обращаться в лабораторию. Для экспресс-анализа с помощью тестовых полосок существуют простые и удобные, хотя и довольно дорогие портативные приборы. Конечно, самостоятельное мониторирование МНО возможно только в том случае, если пациент или его родственник способен выполнять необходимые тесты. Требуется обучение пользованию анализатором и постоянный контакт с врачом. Приборы для экспресс-анализа должны иметь адекватное качество и быть калиброванными. ф
