CC BY
57
БЕЗОПАСНОСТЬ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ
У БОЛЬНЫХ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ.
КАК ОБЕСПЕЧИТЬ ПАЦИЕНТУ ОПТИМАЛЬНОЕ ЛЕЧЕНИЕ?
Е.П. Панченко
Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» Минздрава России
В наши дни уже никто не обсуждает вопрос, касающийся необходимости ан-тикоагулянтной терапии у больных с фибрилляцией предсердий (ФП), ее эффективность хорошо доказана и зафиксирована во всех рекомендациях, посвященных лечению пациентов с фибрилляцией предсердий. Наиболее актуальным остается вопрос безопасности длительного антикоагулянтного лечения, особенно в связи с появлением четырех новых пероральных антикоагулянтов. Хорошо известно, что кровотечения ухудшают исходы антитромботи-ческой терапии, это убедительно показано на больных с острым коронарным синдромом и фибрилляцией предсердий.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: фибрилляция предсердий, антикоагулянтная терапия, новые пероральные антикоагулянты, апиксабан
На сегодняшний день известно о 7 вариантах антитромботической терапии, которые изучали с целью профилактики инсульта у больных ФП. К ним относят ан-тиагрегант аспирин и комбинацию аспирина и клопидогрела, а также антагонист витамина К варфарин и четыре новых пероральных антикоагулянта (НПАКГ): дабигатрана этексилат, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан. Накоплено достаточно доказательств того, что антикоагулянты имеют преимущества перед дезаг-регантами, и нишу последних занимают лишь пациенты, которые в силу различных обстоятельств не могут или не хотят принимать антикоагулянты. Исследования, проведенные с АВК в последние годы, показали отчетливую тенденцию к снижению внутричерепных кровотечений у пожилых пациентов (не более 0,1 до 0,6%). Это может быть следствием как сни-
жения интенсивности антикоагуляции (целевые значения МНО 2,0—3,0), использования показателя МНО для подбора дозы АВК, так и улучшения контроля за артериальным давлением. Принципиально важным результатом исследований последних являются результаты, свидетельствующие в пользу одинакового риска крупных кровотечений при лечении аспирином и АВК, особенно у пожилых пациентов. Кроме того, сильно преувеличена и опасность травматизации вследствие падений пациентов как фактора риска кровотечений. Подсчитано, что пациенту необходимо падать более 300 раз в году, чтобы риск внутричерепного кровотечения перевесил пользу от АВК в профилактике инсульта.
Что же известно о частоте крупных кровотечений у больных ФП, принимающих различные антитромботические препараты? По ре-
зультатам исследований AVERROES и ACTIVE-Aчастота крупных кровотечений у больных, получавших аспирин, составила 1,2 и 1,3% соответственно. Присоединение клопидогрела к аспирину в исследовании ACTIVE-W увеличивало частоту кровотечений до 2,0%. Результаты многочисленных исследований с варфарином и их метаанализы указывают на частоту кровотечений, равную 1,5—3,0%. Частота кровотечений возрастает при многокомпонентной ан-титромботической терапии. Результаты одного из последних регистров (UKGPRD), включившего 70 760 больных с впервые диагностированной ФП в период 1993—2008 гг., свидетельствуют, что в течение периода наблюдения у 10 850 больных случились кровотечения. Частота кровотечений в регистре UKGPRD в зависимости от варианта проводимой анти-тромботической терапии представлена в таблице 1. Как видно из данных, представленных в таблице, риск кровотечений на фоне одного антиагреганта увеличивается примерно в 1,5 раза. Назначение варфарина увеличивает относительный риск (ОР) кровотечений в 2 раза. Сочетание варфарина с одним антитромбоци-
ТАБЛИЦА 1. Относительный риск кровотечений на фоне антитромботической терапии у больных фибрилляцией предсердий. Результаты регистра UKGPRD
Антитромботическая терапия ОР 95% ДИ
Варфарин 2,08 1,95-2,23
Клопидогрел 1,57 1,37—1,81
Аспирин 1,25 1,17—1,34
Аспирин+клопидогрел 1,68 1,44—1,97
Варфарин+аспирин 2,87 2,58—3,19
Варфарин+клопидогрел 2,74 2,14—3,51
Варфарин+аспирин+ клопидогрел 3,75 2,7—5,19
тарным препаратом увеличивает ОР в 2,7 раза, а тройная антитромботическая терапия, включающая варфарин, аспирин и клопидогрел, — почти в 4 раза.
По результатам 5-летнего проспективного наблюдения за 122 пациентами с ФП, наблюдающимися в Лаборатории клинических проблем атеротромбоза Института кардиологии им. А. Л. Мясникова в связи с приемом варфа-рина, частота всех кровотечений составила 12,6% в год, из них больших 1,6% в год, малых 10,8% в год. Результаты нашего наблюдения и многие другие исследования показали, что наиболее угрожаемым периодом в отношении риска кровотечений является начало лечения варфарином. Кроме того, как это ни кажется парадоксальным, но кровотечения чаще случаются у пациентов, нуждающихся в малой поддерживающей дозе варфарина. Данное положение подтверждают результаты наблюдения за пациентами в нашей клинике, проводимого Е. С. Кропачёвой. Были сопоставлены частота кровотечений за 6 мес. и величина терапевтической дозы варфарина у 100 больных ФП. Оказалось, что частота кровотечений у 55 больных с величиной поддерживающей дозы варфарина в пределах 1,3—5,6 мг составила 17% против 5% у 45 пациентов с величиной поддерживающей дозы от 5,6 до 10 мг.
Исследованиями последних лет установлено, что доза варфарина генетически детерминирована. Носительство полиморфизмов в гене цитохрома Р4502С9 (СYP2С9), отвечающего за фармакокинетику варфарина, снижает метаболизм варфарина, и их носителям требуется меньшая доза варфарина. Эпоксид-редук-таза витамина К (VKORC1) является молекулой-мишенью для АВК, она кодирует регенерацию витамина К, а носительство полиморфизмов генов, кодирующих ее промоторную зону, снижает синтез эпоксид-редуктазы витамина К. По данным российского исследования «Варфа-
ген», частота носительства комбинаций полиморфизмов в генах VKORC1 и CYP2C9, определяющих наибольшую чувствительность к варфа-рину (AAVKORC1+CYP2C9*2/*2 +CYP2C9*3/*3+ CYP2C9*2/*3), составляет 19,37%, а исследование фармакогенетики варфарина позволяет быстрее подобрать адекватную дозу варфарина и уменьшает частоту кровотечений, связанных с передозировкой варфарина в период подбора терапевтической дозы.
Почему аспирину и комбинации аспирина с клопидогрелом практически не осталось места в последних рекомендациях по лечению больных ФП? Основная причина — в существенно большей эффективности антикоагулянтов. Еще в 2007 г. метаанализ, проведенный Hart, показал, что адекватная терапия АВК на 39% эффективнее профилактики аспирином. Анализ ОР инсульта у больных ФП с высоким его значением (>6% в год) показал, что данный показатель при приеме варфарина снижался в большей степени, чем при приеме аспирина, и составил 50%. Существенную роль в споре аспирина и антикоагулянтов у больных ФП сыграли НПАКГ, которые оказались как минимум не менее эффективными, чем варфарин, и при этом более безопасными в отношении риска кровотечений. В настоящее время мы располагаем результатами единственного исследования AVEROES, в котором у больных ФП были напрямую сравнены аспирин и НПАК Гапикса-бан. В группе апиксабана снижение ОР инсульта и тромбоэмболий составило 55%, что оказалось высокодостоверно. При этом частота больших кровотечений оказалась одинаковой — 1,4% в год в группе апиксабана и 1,2% в год в группе аспирина.
В исследовании ACTIVE (ветвьА) назначение комбинации аспирина и клопидогрела оказалось эффективнее, чем монотерапия аспирином: снижение ОР инсульта составило 28%, однако 1,5-кратное увеличение ОР круп-
ных кровотечений оказалось непомерной платой за эффективность. В исследовании АСПУБ^ двойная антитромбоцитарная терапия сравнивалась с лечением варфарином, который оказался существенно лучше двух анти-агрегантов в отношении снижения риска инсульта и при этом не вызывал большего числа крупных кровотечений. Определенный интерес представляет отдельный анализ пациентов без и с опытом приема варфарина, включенных в исследование АСТ1УБ-Ж В обеих подгруппах варфарин имел преимущество перед двойной антитромбоцитарной терапией в отношении снижения риска первичной конечной точки (суммы инсультов, тромбоэмбо-лий, ИМ и сердечно-сосудистых смертей). Снижение ОР в подгруппах без и с опытом приема варфарина составило 70 и 50% соответственно. Однако заметное расхождение кривых накопительного риска первичной конечной точки в группах варфарина и двойной антитромбоцитарной терапии у больных без опыта приема варфарина стало заметным лишь спустя 6 мес. от начала лечения, в то время как у больных, имевших опыт приема варфарина к началу исследования, кривые начали расходиться практически сразу после начала лечения. Полученные результаты указывают, что при всей эффективности начало лечения варфарином сопряжено с определенными трудностями, связанными прежде всего с высоким риском кровотечений и медленным началом клинического эффекта. Это положение подтверждают и результаты, касающиеся частоты крупных кровотечений: у больных без опыта приема варфарина их оказалось больше в группе варфарина по сравнению с группой двойной антитромбоцитарной терапии при одинаковой частоте кровотечений в сравниваемых подгруппах у больных, имевших опыт приема варфарина до включения в исследование АСПУБ-Ж
РИСУНОК 1. Эффективность новых антикоагулянтов в профилактике инсульта и ТЭ у больных ФП в сравнении с варфарином
1 Соппо11у et а1. N. Епд10. Med.2009; 361(12): 1139-1151.
2 Patel et а1. N. Епд10. Med. 2011; 365(10): 883-891.
! втпдег et а1. N. Епд10. Med.2011; 365(10): 981-992.
Результаты исследований сНПАКГ у больных ФП способствовали еще большему укреплению позиции антикоагулянтов по сравнению с антитромбоцитарными препаратами у данной категории пациентов. Это связано с их как минимум не меньшей эффективностью и большей безопасностью по сравнению с антагонистами витамина К.
Как видно из рисунка 1, два режима анти-тромботической терапии — дабигатран в дозе 150 мг два раза в сутки и апиксабан 5 мг два раза в сутки — оказались эффективнее варфари-на в отношении снижения риска инсульта и тромбоэмболий. Дабигатран в дозе 110 мг дважды в день и ривароксабан в дозе 20 мг однократно оказались сравнимы по эффективности с варфарином. Следует подчеркнуть, что преимущества перед варфарином в отношении снижения риска ишемического или не-уточненной этиологии инсульта отмечены только при использовании дабигатрана в дозе 150 мг.
На рисунке 2 суммированы данные, касающиеся частоты внутричерепных кровотечений
в исследованиях с тремя НПАКГ, зарегистрированными в РФ. Как видно из данных, представленных на рисунке, обе дозы дабигатрана, ри-вароксабан и апиксабан оказались лучше вар-фарина в отношении риска внутричерепных кровотечений. Тем не менее новые антикоагулянты различались при сравнении с варфари-ном по частоте крупных кровотечений из желудочно-кишечного тракта. Как видно из данных, представленных в таблице 2, в группах дабигатрана (150 мг) и ривароксабана отмечалось больше кровотечений из желудочно-кишечного тракта по сравнению с группами вар-фарина в каждом из исследований.
Всех серьезных кровотечений было достоверно меньше по сравнению с варфарином лишь в группах дабигатрана 110 мг (ОР 2,71; 95% ДИ 0,69—0,93; р = 0,003) и апиксабана (ОР 2,13; 95% ДИ 0,60—0,80; р < 0,001). При этом эффективность дабигатрана 110 мг в отношении снижения риска инсульта и тромбо-эмболий не имела преимуществ перед варфа-рином (ОР 1,53; 95% ДИ 0,74—1,11; для не меньшей эффективности, чем варфарин, р < 0,001).
РИСУНОК 2. Внутричерепные кровотечения у больных ФП в исследованиях с новыми пероральными антикоагулянтами
1 Соппо11у et а1. N. Епд10. Med.2009; 361(12): 1139-1151.
2 Patel et а1. N. Епд10. Med. 2011; 365(10): 883-891.
' вгапдег et а1. N. Епд10. Med.2011; 365(10): 981-992.
ТАБЛИЦА 2. Частота больших желудочно-кишечных кровотечений у больных ФП в исследованиях с НПАКГ
Дабигатран 110 мгх 2 раза1 Дабигатран 110 мгх 2 раза1 Ривароксабан 20 мг х 1 раз2 Апиксабан 5 мг х 2 раза3
Всего больных (п) 6 015 6 076 7 111 9 088
CHADS2 (сумма баллов) 2,1 ± 1,1 2,2 ± 1,2 3, 48 ± 0,94 2,1 ± 1,1
Большие ЖКТ-кровотечения (п) 133 182 224 105
Большие ЖКТ-кровотечения (% в год) 1,12 1,51 3,15 0,76
ОР (95% ДИ) в сравнении с группой варфарина 1,10 (0,86—1,41) 1,50 (1,19—1,89) - 0,89 (0,70—1,15)
р vs варфарин 0,43 < 0,01 < 0,01 0,37
1 Соппо11у et а1. N. Епд1. 0. Med., 2009, 361(12): 1139-1151. 2 Patel et а1. N. Епд1. 0. Med., 2011, 365(10): 883-891. 3 вгапдег et а1. N. Епд1. 0. Med., 2011, 365(10): 981-992.
Одновременные эффективность и безопасность апиксабана (он оказался лучше варфа-рина в отношении снижения риска инсульта и ТЭ, а также имел преимущества в отношении снижения риска всех крупных кровотечений) способствовали тому, что только у пациентов, принимавших апиксабан, отмечалось достоверное снижение общей смертности (ОР 3,52; 95% ДИ 0,80-0,99; р = 0,047) (табл. 3). Однако тенденция к снижению общей смертности
прослеживается и у больных, принимавших дабигатран (ОР 3,64; 95% ДИ 0,77-1,00; р = 0,051) и ривароксабан (ОР 1,9; 95% ДИ 0,70— 1,02; р = 0,07). Кроме того, дабигатран 150 мг оказался единственным, снижающим смертность от сердечно-сосудистых причин на 15%.
Итак, важнейшей проблемой в длительной антитромботической терапии являются геморрагические осложнения, которые могут свести на нет все преимущества от антикоагу-
РИСУНОК 3. Смертность у больных ФП в исследованиях с новыми пероральными антикоагулянтами
1 Connolly et al. N. Engl J. Med.2009; 361(12): 1139-1151.
2 Patel et al. N. Engl J. Med. 2011; 365(10): 883-891.
' Granger et al. N. Engl J. Med.2011; 365(10): 981-992.
лянтов у больных с ФП. Поэтому при принятии решения о профилактике тромбоэмболи-ческих осложнений необходимо оценить соотношение рисков инсульта и крупных кровотечений, особенно внутричерепных, являющихся наиболее опасными осложнениями ан-тикоагулянтной терапии, способными вызвать инвалидность и даже смерть пациента.
Для оценки риска кровотечений у больных ФП, нуждающихся в антитромботической те-
рапии, существует шкала HAS-BLEED, состоящая из 7 клинических показателей (гипертония, нарушение функции печени или почек, инсульт, кровотеченияв анамнезе, лабильное МНО, возраст более 65 лет, лекарственная или алкогольная зависимость), каждый из которых оценивается в один балл. Оценка риска кровотечений рекомендуется у всех больных ФП перед началом антикоагулянтной терапии. Сумма баллов, равная трем, по мнению
ТАБЛИЦА 3. НПАКГ в сравнении с варфарином
экспертов, указывает навысокий риск кровотечения, но не является основанием для отказа от антитромботической терапии. Подобные пациенты требуют выбора более безопасного антикоагулянта и пристального контроля за потенциальными источниками кровотечений. Шкалу следует использовать прежде всего для коррекции модифицируемых факторов риска и выбора наиболее безопасного для конкретного больного варианта анти-тромботической терапии.
При выборе НПАКГ следует учитывать функцию почек больных, т. к. все НПАКГ в определенной степени выводятся из организма почками. Недостаточное вниманиек почечному пути выведения дабигатрана в начале его клинического использования привело к увеличению частоты кровотечений. Почечный путь выведения у дабигатрана, ривароксабана и апиксабана составляет 80, 35 и 25% соответственно. Оценка клиренса обязательна у каждого пациента, особенно у лиц пожилого возраста. Наличие двух изученных доз дабигатра-на позволяет индивидуализировать лечение препаратом. У пациентов старше 85 лет при клиренсе креатинина от 30 до 49 мл/мин и высоком риске кровотечений рекомендовано использование дозы 110 мг дважды в день.
Производители всех НПАКГ не рекомендуют использовать их при клиренсе менее 30 мл/мин. У всех больных, принимающих НПАКГ, обязательным является регулярный (1 раз в 6 мес.) контроль клиренса креатинина. При наличии умеренного нарушения функции почек логичным представляется выбор препарата, имеющего наименьший почечный путь выведения из организма.
Появление НПАКГ расшило возможности врачей в выборе оптимального препарата для конкретного пациента с ФП, но одновременно и повысило требования к знанию фармакологии и особенностей эффективности и безопасности антикоагулянтов. По данным международного регистра GARFIБLD-AF (анализ второй когорты пациентов), средняя частота назначения антикоагулянтов больным ФП с суммой баллов по шкале CHA2DS2-Vasc > 2 составляет более 65%, в то время как в нашей стране у подобных больных не достигает и 50%. Основная задача НПАКГ состоит в увеличении частоты назначения антикоагулянтной терапии больным ФП и повышении их приверженности к лечению.
ИСТОЧНИКИ
1. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH et al. Focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Europace, 2012, 14: 1385-413.
2. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace, 2013, 15: 625-651.
3. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ. Российский-кардиологический журнал, 2014, 4 (3).
4. Connolly et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med., 2009, 361(12): 1139-1151.
5. Patel et al. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med, 2011, 365(10): 883-891.
6. Granger et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation N Engl J Med. 2011;365(10): 981-992.
7. Connolly S et al. Apixaban in Patients with Atrial Fibrillation. N EnglJ Med, 2011, 364: 806-817.
