CC BY
388
Вальпроаты в лечении эпилепсии
Е.В. Старых
В представленном обзоре обоб- ных приступах. При монотерапии К возможным дозозависимым по-
щены данные об особенностях и ре- вальпроаты эффективны в 75-85% бочным действиям относятся сонли-
зультативности применения валь-проатов у больных эпилепсией, что может быть полезно практикующим специалистам.
Вальпроаты являются препаратами широкого спектра действия, т.е. они обладают высокой клинической эффективностью при различных формах эпилептических припадков. В то же время их максимальный эффект проявляется при воздействии на генерализованные тоникоклонические припадки и абсансы. Вальпроаты могут быть назначены в случаях с неуточ-ненными типами эпилептических припадков, так как они не вызывают их учащения или утяжеления. Они используются наравне с другими препаратами при парциальных припадках. Считается, что вальпроат натрия наиболее эффективен при простых парциальных и вторично генерализованных приступах, в то время как карбамазе-пин - при сложных парциальных. Однако у детей раннего возраста парциальным эпилептическим припадкам часто предшествуют другие типы приступов. У 59% больных эпилепсия манифестирует с атонических, тонических, гемиклонических, миоклоничес-ких приступов и инфантильных спазмов. В связи с этим препаратом первой очереди выбора при парциальных эпилепсиях с дебютом в первые 3 года жизни следует считать вальпро-ат натрия, обладающий по сравнению с карбамазепином более широким спектром клинической эффективности.
В отдельных случаях негативные результаты могут быть получены при психомоторных и висцеро-вегетатив-
Елена Владимировна Старых -
канд. мед. наук, зав. неврологическим отделением ЦКБ Московской Патриархии, зам. рук. Эпилептологического центра МЗ РФ.
случаев.
Наиболее часто используемыми производными вальпроевой кислоты для лечения эпилепсии являются следующие: вальпроат натрия (депакин, депакин хроно), вальпроевая кислота (конвулекс), кальциевая соль валь-проевой кислоты (конвульсофин).
Механизм действия вальпроатов связан с ГАМК-ергическим ингибиро-ванием и усилением постсинаптичес-кого торможения, а также блокадой Ыа- и Са-каналов Т-типа.
Депакин хорошо всасывается. Его биодоступность превышает 90%. Максимально препарат накапливается в плазме в течение 2-4 ч. В то же время замечено, что всасывание вальпроатов при приеме после еды, особенно после обильной жирной пищи, несколько замедляется. Депакин на 70-90% связывается с белками плазмы. Время полувыведения составляет 8-20 ч. Кратность приема 1-3 раза в сутки (в зависимости от формы выпуска препарата). Время достижения стабильной концентрации - 5-7 дней. Терапевтическая концентрация в крови соответствует 50-150 мкг/мл. Средняя суточная доза составляет 20-30 мг/кг веса.
Преимуществом вальпроатов по сравнению с другими традиционными противоэпилептическими препаратами (ПЭП) является их менее выраженное действие на когнитивные функции. На фоне лечения вальпроатами больные сохраняют умственную работоспособность, профессиональную активность, у детей не ухудшаются показатели обучения. Исследования Комитета по лекарствам при Американской педиатрической академии также подтверждают отсутствие отрицательного влияния вальпроатов, применяемых в средних терапевтических дозах, на когнитивные функции и успеваемость в школе.
вость, нистагм, головокружение, атаксия, тремор, головная боль, галлюцинации, увеличение или потеря веса, повышение или снижение аппетита, выпадение волос, нарушения менструального цикла (олиго- или аменорея). Большинство из этих симптомов регрессируют при снижении дозы вальпроатов. Интересным является тот факт, что прибавка в весе наиболее часто возникает, если лечение вальпроатами начинается в возрасте до 20 лет, чем после этого возраста вне зависимости от продолжительности лечения. Вальпроаты могут угнетать кроветворение, вызывая тромбо-цитопению, лейкопению, подавлять агрегацию тромбоцитов, способствуя повышению кровоточивости. В связи с этим аккуратно должны назначаться вальпроаты с антикоагулянтами или ацетилсалициловой кислотой.
Недозозависимые побочные эффекты развиваются крайне редко. К ним относят эффекты, развивающиеся остро и через несколько недель или месяцев от начала лечения. К симптомам острой и хронической интоксикации относят миастению, ги-по- или арефлексию, миоз, сердечнососудистые и дыхательные расстройства, отек мозга, метаболический ацидоз, гипернатриемию, спутанность сознания, кому. Лечение направлено на устранение гиповолемии. Для купирования депрессивного влияния валь-проата на нервную систему может быть использован налоксон.
Гепатопатия развивается, как правило, через несколько недель или месяцев от начала лечения и обусловлена скорее всего нарушением метаболизма вальпроатов с образованием токсических веществ. Клинически гепатопа-тия проявляется тошнотой, рвотой, отеками, летаргией и учащением приступов. На фоне клинических измене-
ний наблюдается повышение уровня печеночных ферментов в крови, ги-пербилирубинемия, тромбоцитопения. На ЭЭГ отмечается замедление основной активности. Для своевременного выявления гепатопатических расстройств рекомендуется ежемесячный (в течение полугода) контроль билирубина, печеночных ферментов, свертывающей системы крови, белковых фракций, общеклинические анализы крови с исследованием тромбоцитов.
При длительном лечении может возникать дефицит карнитина, проявляющийся мышечной слабостью, пониженной физической выносливостью, сонливостью, головными болями, апатией. Для профилактики карни-тиновой недостаточности назначают 1_-карнитин в дозе 50-100 мг/кг/сут, максимальная доза - 3 г/сут.
Противопоказаниями для назначения вальпроатов являются нарушения функции печени и поджелудочной железы, патология свертываемости крови.
Ретардная форма препарата характеризуется меньшими колебаниями уровня концентрации в крови на протяжении суток по сравнению с вальпроатом энтерик, что позволяет избежать дозозависимых побочных действий. Ретардная форма депакина может применяться однократно и может быть эффективна в меньшей дозе, чем обычная форма. Депакин-хроно назначается в случаях, когда пациенты нуждаются в терапии высокими дозами, при политерапии, а также при резистентности к другим ПЭП.
Максимальная доза пролонгированной формы вальпроата, способствующая улучшению у больных, резистентных к другим препаратам, составляет, по данным исследований для взрослых, 25 мг/кг массы тела в сутки, для детей - 26,6 мг/кг. Максимальные допустимые дозы вальпро-атов составляют, по данным литературы, до 30-40 мг/кг в сутки у взрослых и 60-80 мг/кг - у детей.
Непереносимость, требующая отмены депакин-хроно, относительно редка и предсказуема на основе данных исследований ЭЭГ
Изменение ЭЭГ начинается через 5-7 дней от начала лечения депаки-ном-хроно. Клиническое улучшение сопровождается уменьшением выраженности эпилептиформной активности и связанных с ней медленных волн. Нарастание медленной активности при лечении вальпроатами рассматривается как признак побочных токсических эффектов и показание к отмене препарата. Тем не менее, если нарастание медленноволновой активности не сопровождается клиническими побочными эффектами, отклонениями лабораторных показателей и возникает параллельно с уменьшением числа припадков, то на начальном этапе лечения данный феномен может рассматриваться как проявление тормозного действия депакина, направленного на подавление эпилептогене-за. Отмена препарата в данном случае не требуется.
С особой осторожностью и под динамическим контролем ЭЭГ должен назначаться депакин взрослым пациентам при избыточности медленной активности на исходной ЭЭГ
При лечении эпилепсии применяется инъекционная форма депакина. В нашей стране инъекционный депа-кин зарегистрирован в 1995 г., используется с 2001 г., главным образом при лечении эпилептического статуса. Вальпроаты при купировании эпилептического статуса находятся в приоритетном положении по сравнению с другими ПЭП, так как они лишены побочных эффектов в виде угнетения кардиоваскулярной и респираторной деятельности, а также седативного эффекта, развитие которых сопровождает судорожный эпилептический статус. Вальпроаты успешно используются при резистентном эпилептическом статусе, не купируемом бензодиазе-пинами и фенитоином. Предложены следующие дозы вальпроата при внутривенном введении больным с эпилептическим статусом: для взрослых однократная доза введения 500-2600 мг, суточная доза - 1000-3600 мг. Для детей однократная доза колебалась от 10 до 45 мг на 1 кг массы, суточная доза - 10-118 мг/кг массы тела.
Пациентам со вторичной индукцией печени, вызванной предшествующей терапией ПЭП, внутривенное введение вальпроевой кислоты должно осуществляться каждые 6 ч во избежание снижения уровня препарата в крови. Больным, ранее получавшим вальпроаты, бывает достаточным назначение препарата в дозе 15 мг/кг веса 4 раза в сутки.
Клиническая эффективность и незначительные побочные явления делают возможным использование валь-проата как у взрослых, так и у детей при эпилептическом статусе простых парциальных, сложных парциальных, тонико-клонических, миоклонических и абсансных припадков.
При лечении эпилепсии в последние годы часто используется кальциевая соль вальпроевой кислоты - кон-вульсофин, особенно при эпилепсии детского возраста. Показана достаточно высокая эффективность и хорошая переносимость конвульсофина при лечении идиопатической эпилепсии у детей и подростков. Эффективность наблюдалась в средних терапевтических дозах как в виде монотерапии, так и в качестве базового препарата в комбинации с другими ПЭП.
Побочные эффекты при использовании конвульсофина чаще наблюдаются при комбинированном лечении, чем при монотерапии. Поражения печени развиваются в очень редких случаях и чаще у детей раннего возраста. Косвенными признаками поражения печени при отсутствии патологии в лабораторных показателях могут служить учащение припадков, общее недомогание, нарастающая общая слабость, апатия, потеря аппетита, тошнота, рвота, отеки.
При недостаточной эффективности производных вальпроевой кислоты возможна комбинация вальпроатов с другими ПЭП. При миоклонических припадках чаще используется сочетание вальпроатов с клоназепамом. У больных с простыми парциальными и вторично-генерализованными припадками применяются комбинации вальпроатов с карбамазепином. При генерализованных судорожных при-
падках эффективны вальпроаты с барбитуратами или вальпроаты с гекса-мидином или дифенином. Комбинации вальпроатов с сукцинимидами или с ламотриджином рекомендуются при резистентных приступах абсан-сов; при выраженной фотосенситив-ности - вальпроаты с бензодиазепи-нами или ламотриджином.
При использовании политерапии, одним из компонентов которой является вальпроат, необходимо помнить, что вальпроаты являются ингибиторами микросомальных ферментов печени. При их использовании с другими противоэпилептическими препаратами наблюдается увеличение концентрации в крови последних (фенобарбитала, фенитоина, карбамазепина, при-мидона, этосуксимида, диазепама, ламотриджина), что может привести к развитию побочных эффектов. При присоединении вальпроатов к фенобарбиталу или примидону может усиливаться седативный эффект. Одновременный прием вальпроатов с кло-назепамом иногда вызывает сухость и усиление седативного эффекта. Появление сыпи наблюдается при назначении вальпроатов с ламотриджином. В этой связи во избежание токсичности, обусловленной лекарственными взаимодействиями, при комбинации вальпроатов с другими препаратами доза последних должна быть снижена. Так, при назначении ламиктала больным, принимающим вальпроаты, начальную дозу ламиктала следует уменьшить в 2 раза по сравнению с тем, если бы больной находился на монотерапии; поддерживающая доза рекомендуется в 2 раза ниже, чем при комбинации ламиктала с другими ПЭП.
В то же время метаболизм вальпроатов увеличивается на 40-80% при комбинированном их использовании с ферменто-индуцирующими препаратами, а концентрация в крови снижается. Поэтому доза вальпроатов должна быть
повышена при политерапии с такими ПЭП, как фенобарбитал, гексамидин, дифенин, карбамазепин, ламотриджин.
При назначении вальпроатов пожилым людям возможна их передозировка из-за снижения в плазме альбуминов и нарушения связывания с белком.
Вальпроаты повышают концентрацию в плазме амитриптилина и толбу-тамида. Влияние различных лекарственных препаратов на концентрацию вальпроатов представлено ниже:
Препараты, понижающие концентрацию вальпроатов в плазме
Адриамицин
Антимикотики
Ацикловир
Цисплатин
Доксорубицин
Метотрексат
Препараты, повышающие концентрацию вальпроатов в плазме
Анальгетики Нестероидные противовоспалительные средства Циметидин Литий Толбутамид Ацетилсалициловая
У вальпроатов, как и у других ПЭП, выявляется тератогенный эффект. Первое сообщение о возможном тератогенном эффекте вальпроатов было опубликовано в 1980 г. Вскоре появились другие сообщения о младенцах, рожденных с краниофациальными, скелетными, сердечно-сосудистыми, урогенитальными дефектами и патологией нервной трубки. При приеме вальпроатов возможны краниофаци-альные аномалии, укорочения носо-губной складки, длинная нижняя губа, укороченная спинка носа, курносость, развернутый книзу рот. Тем не менее, эти проявления обнаруживаются главным образом при комбинации вальпроатов с другими ПЭП. Так, дефекты нервной трубки могут наблюдаться при сочетании вальпроатов с фенобарбиталом. Во время беременности также нежелательны сочетания вальпроатов с карбамазепином и ламотриджином.
Показано, что вальпроевая кислота в дозе до 1000 мг/сут в семьях с неотягощенной наследственностью по врожденной патологии не обладает тератогенным эффектом. Тем не менее, прием во время беременности вальпроевой кислоты приводит к развитию у новорожденных дефекта нервной трубки (spina bifida aperta) в 1-2,5% случаев.
Показано, что во время беременности суммарная концентрация валь-проевой кислоты сыворотки крови существенно не меняется, однако отмечено возрастание уровня свободной фракции до 25%. Вышеуказанный факт предполагает необходимость мониторинга свободной фракции препарата во время беременности и проведение ультразвукового исследования плода.
Концентрация вальпроатов в грудном молоке достигает всего 2-3%, что является самым низким процентом среди применяющихся в настоящее время ПЭП. Монотерапия вальпроевой кислотой при беременности считается наиболее оптимальной по сравнению с другими ПЭП (наряду с карбамазепином).
Применение вальпроатов не снижает эффективность гормональных контрацептивов при их совместном применении.
Таким образом, с учетом вышеизложенных данных можно сделать вывод о том, что вальпроаты в настоящее время являются наиболее используемыми и эффективными ПЭП при лечении эпилепсии. Тем не менее, как и при назначении любого другого ПЭП, при использовании вальпроатов должны учитываться их метаболические особенности и физиологическое состояние организма больного.
С рекомендуемой литературой вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
кислота
