CC BY
116
пг« медицинский МС совет »1-2007
А.Ю.ЕРМАКОВ, к.м.н., Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава, Москва, С.Р.БОЛДЫРЕВА, детская городская больница №1, С.-Петербург, Е.ФЛИТВИНОВИЧ, к.м.н., Омская государственная медицинская академия
Современные противоэпилептические препараты
В ЛЕЧЕНИИ СИМПТОМАТИЧЕСКИХ ПАРЦИАЛЬНЫХ ЭПИЛЕПСИЙ У ДЕТЕЙ
Криптогенные и симптоматические парциальные эпилепсии у детей — это группа заболеваний, гетерогенных по этиологии, возрасту дебюта, локализации эпилептического очага и ответу на противоэпилептическую терапию. Несмотря на достижения в области нейрохирургического лечения парциальных эпилепсий, основным способом лечения является прием противоэпилептических препаратов (ПЭП).
Jо 60-х годов ХХ в. в лечении парциальных эпилепсий использовались барбитураты: фенобар-■ У битал и примидон (последний был известен в СССР как гексамидин), а также препарат фенитоин (в СССР — дифенин). С 60-х годов начинают использоваться карбамазепин и препараты вальпроевой кислоты, а в 80—90-е годы на рынке появляются сразу девять новых ПЭП (фелбамат, габапентин, ламотриджин, топи-рамат, тиагабин, вигабатрин, окскарбазепин, леветира-цетам, зонизамид). В статье рассмотрены только зарегистрированные в Российской Федерации оригинальные противоэпилептические препараты, эффективные при криптогенных и симптоматических парциальных эпи-лепсиях (табл. 1).
ОСНОВНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ Я РАССМАТРИВАЕМЫХ ПРЕПАРАТОВ
История клинического применения вальпроата насчитывает более 35 лет, и за это время он стал одним из наиболее часто назначаемых антиконвульсантов. Валь-проевая кислота и ее соли обладают широким спектром действия и могут назначаться практически при всех формах эпилепсии в качестве препаратов первого выбора, даже до уточнения формы заболевания. Широкий спектр применения этого лекарственного средства обычно связывают с множественностью механизмов действия. Сообщалось, что вальпроат блокирует вольтаж-зависимые натриевые каналы нейронов, однако, в отличие от карбамазепина и фенитоина, не влияет на восстановление канала из инактивированного состояния. Вальпроат в высокой концентрации действует на кальциевые каналы T-типа, снижает концентрацию ас-партата и увеличивает уровень ГАМК.
Для вальпроата также характерен низкий (2%) уровень аггравации приступов. К его достоинствам можно отнести возможность назначения сразу минимальной терапевтической дозы (при необходимости), без периода длительной титрации. Если она оказывается неэффективной, следует перейти к средней и максимальной дозе, прежде чем заменять препарат или прибегать к комбинированной терапии. Поскольку действие вальпроата может быть отсроченным, промежуток между повышениями дозы должен составлять от 2 недель до 1 месяца.
Карбамазепин стабилизирует в инактивированном состоянии вольтаж-зависимые натриевые каналы, однако предполагается наличие и других механизмов действия. Карбамазепин эффективен при криптогенных и симптоматических парциальных эпилепсиях (при простых, сложных и вторично генерализованных припадках), при изолированных первично генерализованных тонико-клонических припадках. Однако в ряде случаев он способен приводить к вторично-билатеральной синхронизации на ЭЭГ и аггравировать приступы.
Структурное сходство карбамазепина с трицикличе-скими антидепрессантами позволяет использовать его в психиатрической практике, кроме того, он показал эффективность в лечении невралгии тройничного и язы-коглоточного нервов, диабетической нейропатии.
На практике имеет значение то, что карбамазепин полностью метаболизируется до карбамазепин-10,11-эпоксида, индуцируя при этом микросомальные ферменты печени. Препарат способен снижать концентрацию вальпроатов, и хотя (при резистентных парциальных эпилепсиях) может использоваться в комбинации с ними, такая схема не считается рацио-
медицинскии
совет «1-2007
Таблица 1. Современные оригинальные препараты для лечения парциальных эпилепсий, зарегистрированные в РФ
Торговое название Международное (генерическое) название Принятая в литературе англоязычная аббревиатура Лекарственные формы
Депакин Вальпроевая кислота VPA Таблетки депакин хроно 500 мг по 30 таб. и депакин хроно 300 мг по 100 таб., таблетки депакин® энтерик 300 мг по 100 таб., депакин сироп 5,7%
Тегретол Карбамазепин CBZ Таблетки тегретол по 200 и 400 мг, таблетки тегретол ЦР пролонгированного действия по 200 и 400 мг, сироп тегретол® 100 мг в 5 мл
Ламиктал Ламотриджин LTG Таблетки ламиктал по 5, 25, 50 и 100 мг, таблетки жевательные (растворимые) по 5 и 25 мг
Топамакс Топирамат TPM Таблетки топамакс 25 мг и 100 мг по 28 таб.
Кеппра Леветирацетам LEV Таблетки кеппра по 250, 500 и 1000 мг по 30 таб.
Трилептал Окскарбазепин OХC Таблетки трилептал по 150, 300 и 600 мг
нальной и может потребовать контроля уровня лекарственных средств в крови.
Ламотриджин блокирует вольтаж-зависимые натриевые каналы, однако иным, нежели карбамазепин, образом, что можно предположить, исходя из широкого спектра применения этого препарата. Сообщалось также
0 блокаде вольтаж-зависимых кальциевых каналов, приводящей к снижению возбуждающего действия глутама-та. Спектр действия ламотриджина включает все типы приступов и практически совпадает со спектром действия вальпроата. Взаимодействие этих двух препаратов синергично, при этом вальпроат увеличивает концентрацию ламотриджина, что позволяет снизить дозу последнего и тем самым общую стоимость лечения.
К положительным свойствам ламотриджина относятся минимальное, по сравнению с другими антикон-вульсантами, влияние на когнитивные функции и меньший, по сравнению с другими препаратами, риск развития кистоза яичников у пациенток либо пороков развития нервной трубки у ребенка, рожденного от матери с эпилепсией.
Топирамат - один из самых эффективных анти-конвульсантов благодаря множественным механизмам действия, а именно: блокаде вольтаж-зависимых натриевых каналов и вольтаж-зависимых кальциевых каналов, усилению действия ГАМК на ГАМКA-рецепторы, блокаде медиаторов возбуждения (глутамата), угнетению карбо-ангидразы II и IV типов. Показано, что препарат обладает нейропротективным эффектом при экспериментальном эпилептическом статусе. Показанием к применению то-пирамата является большинство эпилепсий и эпилептических синдромов, за исключением абсансных эпилепсий, где он уступает вальпроату. Эффективность топира-мата при резистентных формах эпилепсии несколько выше, чем у базовых антиконвульсантов.
К недостаткам препарата относится необходимость медленной титрации дозы (для детей — не быстрее чем
1 мг на кг массы тела в неделю) и высокий уровень от-
мены из-за побочных действий. Верхняя граница дозы топирамата уточняется, и у детей младше 2 лет может составить 20—25 мг на кг массы тела в сутки. В процессе лечения топираматом необходимо контролировать состояние почек.
Механизм действия леветирацетама долгое время оставался не совсем понятным, однако в последнее время установлено, что леветирацетам связывается с преси-наптическим протеином SV2, находящимся в синаптиче-ских пузырьках. Функция протеина окончательно не выяснена, однако уникальность механизма действия леветирацетама и его структурное сходство с пирацета-мом позволяют объяснить отличия в спектре действия леветирацетама и других новых антиконвульсантов.
При исследовании эффективности препарата у детей в качестве положительного эффекта отмечено повышение концентрации внимания в 25% случаев. Наиболее частым побочным действием были возбудимость, агрессивность.
Препарат допускает быструю титрацию дозы, на рынке присутствуют несколько лекарственных форм. Рекомендованные в педиатрии дозировки 20—60 мг на кг массы тела в сутки.
Окскарбазепин по своему механизму сходен с карбамазепином (блокада вольтаж-зависимых натриевых каналов), однако пути их метаболизма различны, что объясняет снижение риска развития побочных действий, характерных для карбамазепина. Суточная доза окскарбазепина в среднем в 1,5 раза выше дозы карбамазепина.
Препараты вальпроевой кислоты и карбамазепин традиционно применяются с первого года жизни. Новые ПЭП вначале регистрировались как препараты для дополнительной терапии парциальной эпилепсии у взрослых, затем показания и возрастные рамки были расширены. На сегодняшний день разрешенные возрастные ограничения и режимы применения (монотерапия, дополнительная терапия) этих препаратов при-
медицинскии
совет «1-2007
мерно соответствуют утвержденным параметрам FDA, за исключением леветирацетама, однако регистрация этого ПЭП в педиатрии ожидается в 2007 г. Для большинства препаратов существуют специальные детские лекарственные формы: депакин сироп, тегретол сироп, трилептал суспензия для приема внутрь, ламиктал таблетки жевательные (растворимые) по 5 и 25 мг. Ожидается регистрация препарата депакин хроносфера — пролонгированной формы, предназначенной для приема детьми вместе с холодной пищей, и раствора кепп-ра для орального применения.
ФАРМАКОКИНЕТИКА Я И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Идеальный ПЭП не должен связываться с белками плазмы, подвергаться метаболизму и взаимодействовать с другими препаратами (противоэпилептическими и не только). В наибольшей степени снижают концентрацию других препаратов индукторы ферментов системы цитохрома P450 (барбитураты, фенитоин, карбамазе-пин). Так, совместное применение вальпроата с индуктором печеночных ферментов может в значительной степени снизить его концентрацию в сыворотке и повысить риск развития гепатопатии. К умеренному снижению концентрации вальпроата могут привести ламо-триджин и топирамат [1]. Карбамазепин способен снизить концентрацию топирамата на 40% [2].
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ Я ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
Эффективность вальпроата и карбамазепина оценивалась в сравнительных исследованиях как между собой, так и с барбитуратами и фенитоином. Так, в исследовании de Silva M. et al. (1996) эффективность этих препаратов у детей с парциальными формами эпилепсии оказалась одинаковой, но переносимость оказалась лучше у карбамазепина и вальпроата [3]. Новые препараты, как правило, оценивались в двойных слепых, пла-цебоконтролируемых исследованиях, что не позволяло сравнивать их между собой. Инструментом для сравнения новых препаратов часто служит метод мета-анализа, позволяющий после математической обработки результатов отдельных двойных слепых исследований графически распределить препараты по уровню ответа на терапию и уровню отмены.
Уровень ответа отражает эффективность препарата, уровень отмены — его переносимость. Существует взаимосвязь между эффективностью и переносимостью препарата: обычно, чем выше эффективность препарата, тем более выражены побочные действия. Исключение составляет леветирацетам, сочетающий высокую эффективность с неплохой переносимостью.
В ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ
Терапия симптоматических и криптогенных парциальных эпилепсий начинается после установления диа-
гноза, как правило, после второго спонтанного приступа. Лечение начинается с монотерапии. Согласно Brodie M. (2005), в Глазго за 20 лет из 780 пациентов с впервые диагностированной эпилепсией 56,1% достигли ремиссии на первом или втором ПЭП; приблизительно у 10% был хороший начальный ответ на лечение, но потом развивалась резистентность, и у 35,4% больных ремиссия никогда не была достигнута [5]. Таким образом, пациентов можно было разделить на поддающихся лечению и рефрактерных к ПЭП уже при применении первых 2-х препаратов, вне зависимости от того, какие лекарственные средства были назначены. Выбор препарата для первой монотерапии криптоген-ной или симптоматической эпилепсии может определяться опытом врача, разрешительными регистрационными документами, оценками возможной эффективности и риска побочных действий конкретного препарата, возможностью быстро достичь терапевтической дозы, экономическими соображениями. Так, скорость достижения терапевтической дозы для валь-проатов, леветирацетама, окскарбазепина достаточно высока. Для снижения риска дозозависимых побочных действий со стороны ЦНС при применении карбамазепина рекомендуется титровать дозу от стартовой до терапевтической в течение нескольких недель. При тит-рации топирамата и ламотриджина необходимо строго следовать инструкциям к препаратам. Медленная тит-рация дозы ламотриджина снижает риск развития тяжелых поражений кожи (синдромов Стивенса — Джонсона и Лайелла) [6].
Четких рекомендаций по замене одного препарата на другой не существует. Однако целесообразно осуществлять переход от первой монотерапии ко второй через этап комбинации 2-х препаратов, чтобы иметь возможность оценить эффективность политерапии. Однако если отмена препарата связана с его непереносимостью, то возможна постепенная замена одного препарата на другой. В случае серьезных побочных явлений, таких как синдром Стивенса—Джонсона или синдром гиперчувствительности к антиконвульсан-там, замена лекарственного средства осуществляется немедленно, предпочтительно — на один из препаратов, не требующих медленной титрации дозы. Замена карбамазепина на окскарбазепин может быть осуществлена в один день.
Считается, что около 30% всех парциальных эпи-лепсий не поддаются лечению противосудорожными средствами [7]. В этом случае говорят о фармакорезис-тентных или рефрактерных эпилепсиях. Фармакоре-зистентные пациенты, которые не могут быть подвергнуты нейрохирургическому вмешательству, должны получать рациональную политерапию [8]. Рациональная политерапия заключается в применении нескольких антиконвульсантов (чаще двух) с учетом их фармако-динамических и фармакокинетических взаимодействий. Среди рассматриваемых препаратов традицион-
медицинскии
совет «1-2007
Таблица 2. Побочные действия ПЭП
Международное (генерическое) название Серьезные и жизнеугрожающие побочные действия (по C.P. Panayioutopoulos, 2001) Прочие побочные действия
Вальпроевая кислота печеночная недостаточность, панкреатит тромбоцитопения, алопеция, тремор, избыточная прибавка массы тела
Карбамазепин синдром Стивенса—Джонсона, синдром гиперчувствительности к антиконвульсантам, печеночная недостаточность, гематологические синдромы сонливость, диплопия, атаксия
Ламотриджин синдром Стивенса—Джонсона, синдром гиперчувствительности к антиконвульсантам, печеночная недостаточность сыпи, головокружение, тремор, раздражительность, атаксия, головная боль, бессонница, диплопия
Топирамат печеночная недостаточность, ангидроз головокружение, снижение аппетита, парестезии, нарушение когнитивных функций, камни в почках, метаболический ацидоз, психоз
Леветирацетам нет легкая анемия, частые ОРВИ, гипогидроз
Окскарбазепин синдром гиперчувствительности к антиконвульсантам, гематологические синдромы сонливость, головокружение, сыпь, гипонатриемия, увеличение веса, головная боль
ной, несмотря на неблагоприятные фармакокинетиче-ские взаимодействия, считается комбинация карбама-зепина и вальпроата, синергичная в экспериментальных условиях. Совместное применение вальпроата и ламотриджина позволяет снижать дозу последнего благодаря тому, что вальпроат повышает концентрацию ламотриджина. Комбинация карбамазепина и топира-мата или ламотриджина не является рациональной из-за возможного снижения концентрации 2-х последних препаратов за счет индукции печеночных ферментов карбамазепином.
Назначение комбинации из трех антиконвульсан-тов возможно лишь в исключительных случаях при лечении самых злокачественных эпилептических синдромов. Если при терапии тремя антиконвульсантами приступы сохраняются, следует вернуться к монотерапии препаратом, наиболее эффективным и наименее токсичным из всех применявшихся в данном случае [8].
РОЛЬ ОПРЕДЕЛЕНИЯ Я КОНЦЕНТРАЦИИ ПРЕПАРАТОВ В КРОВИ
Согласно I.E. Leppic [2], проведение измерения концентрации препаратов в крови целесообразно в 5 случаях:
1. В начале терапии для установления связи между дозой и концентрацией.
2. По достижении равновесной концентрации, для оценки целевой дозы.
3. Ежегодно, для оценки комплаентности.
4. При развившемся после ремиссии приступе.
5. При наличии признаков токсичности.
Для вальпроата терапевтическая концентрация лежит в пределах 50—100 мг/л, для карбамазепина — 4—12 мг/л [2]. Терапевтическая концентрация ламотриджина — 2—8 мг/л. Леветирацетам не взаимодействует с другими антиконвульсантами и имеет линейную кинетику, в связи с чем определение его концентрации в крови не является обязательным.
■ КОНТРОЛЬ НАД ПОБОЧНЫМИ ДЕЙСТВИЯМИ ПРЕПАРАТОВ
Согласно СРРатуюиЮрои^ (2001), серьезные побочные явления имеются у всех рассматриваемых ПЭП, за исключением леветирацетама. Одно из таких побочных действий — синдром гиперчувствительности к анти-конвульсантам. Он возникает при назначении карбамазе-пина, окскарбазепина, ламотриджина, а также барбитуратов и фенитоина с частотой 1 случай на 3000 больных, получавших соответствующий ПЭП. Заболевание проявляется на 2—8 неделе после начала терапии в виде кожной сыпи, лихорадки, лимфаденопатии, агранулоцитоза. Поражение других органов влечет гепатит, нефрит, миозит. Требуется немедленная замена препарата, вызвавшего синдром, на один из тех, для которых синдром гиперчувствительности нехарактерен. В дальнейшем необходимо исключить все ПЭП, потенциально способные привести к развитию синдрома гиперчувствительности.
Чаще встречаются менее тяжелые побочные явления (табл. 2). Не все из них требуют отмены медикаментов, но часть диктует необходимость периодического аппаратного и лабораторного контроля: исследования уровня тромбоцитов, аминотрансфераз и панкреатической амилазы при применении препаратов вальпроевой кислоты, уровня натрия при применении карбамазепина и окскар-базепина, УЗИ почек при использовании топирамата.
В последнее время в педиатрической практике в Российской Федерации барбитураты и фенитоин используются все реже. Это закономерный процесс, связанный, в том числе, и с ростом требований родителей пациентов и врачей к качеству жизни детей. На сегодняшний день в Российской Федерации зарегистрирован ряд оригинальных препаратов, эффективных при парциальных приступах у детей и позволяющих подобрать адекватную по эффективности и переносимости терапию не менее чем в 60% случаев.
Список литературы вы можете запросить в редакции.
