CC BY
104
A.T. Kodasbaev1, M.A. Zhakayev2
1«City cardiological center» 2Asfendiyarov Kazakh National medical university
ATHEROSCLEROSIS OF THE ASCENDING AORTA, AS A DECISIVE RISK FACTOR FOR COMPLICATIONS OF CORONARY ARTERY BYPASS GRAFT SURGERY - CURRENT STATE OF THE PROBLEM
Resume: This literature review presents data on the causes of complications of coronary artery bypass surgery in patients with coronary artery disease with concomitant atherosclerosis of the ascending aorta, current results of various modifications of coronary bypass graft surgery in this category of patients based on systematic review and major scientific studies available in domestic and foreign literature. Keywords: atherosclerosis, coronary disease, aorta, stroke, myocardial infarction
УДК 615.012/014:615.721
А.С. Келеке, О.Ж. Орал, Ж.Д. Даулетханов, Л.Н. Ибрагимова, З.Б. Сакипова, О.В. Сермухамедова
Казахский Национальный медицинский университет имени С.Д. Асфендиярова
ВАЛИДАЦИЯ ПРОЦЕССА ПОЛУЧЕНИЯ ЭКСТРАКТА INULA MACROPHYLLA KAR. ET KIR. IN BULL. ЖИДКОГО
В статье представлены результаты валидации критических стадий технологического процесса получения экстракта девясила крупнолистного. В технологическом процессе получения экстракта к критическим стадиям относятся: подготовка ЛРС, подготовка экстрагента, получение извлечения из ЛРС, предварительная очистка, фильтрация, фасовка, маркировка и упаковка готовой продукции. Определены параметры валидации и объем отбираемых проб/исследований. На основании проведенного исследования доказана валидность технологического процесса, который стабилен во времени. Ключевые слова: валидация, технологический процесс, девясил крупнолистый, экстракт жидкий
Введение. Флора Республики Казахстан разнообразна и многочисленна [1]. Научно-практическое значение представляет растение девясил крупнолистный (Inula macrophylla Kar. et Kir. in Bull.). На кафедре технологии лекарственных форм и инженерных дисциплин АО «Национальный медицинский университет» отработана лабораторная технология получение жидкого экстракта из этого растения, совместно с ТОО «ФитОлеум» (г. Есик, Республика Казахстан) успешно проведен перенос технологии.
С 2006 года на территории Республики Казахстан любое производство фармацевтических продуктов предполагает соблюдение требований GMP [2]. В соответствии с приложением 15 технологический процесс необходимо подвергать валидации для обеспечения и гарантии его стабильности и выпуска продукции фармакопейного качества [3]. Стабильность технологического процесса является гарантией получения готового продукта надлежащего качества [4-6].
Целью работы является проведение валидации критических операций технологического процесса получения экстракта I. macrophylla.
Материалы и методы исследования. Сырьем являются высушенные фрагментированные корни и корневища девясила крупнолистного и 70% спирт этиловый
фармакопейного качества. Экстракт I. macrophylla получен методом мацерации.
Технология получения экстрактам состоит из следующих стадий: приготовление экстрагента, подготовка сырья, получение извлечения из лекарственного растительного сырья (ЛРС), предварительная очистка, фильтрация, упаковка и маркировка готового продукта. Для получения экстракта жидкого корни и корневища измельчают до частиц размером не более 8 мм на корнетерках и замачивают их в экстрагенте в течении 4 ч с последующим 72 часовым настаиванием при температуре от 20 до 30 Т. Очищают извлечение центрифугированием и фильтруют через фильтры с размером пор 1.0 мкм, 0.5 мкм, 0.65/0.45 мкм. Готовый продукт упаковывают. В эксперименте использовано квалифицированное оборудование, применяемые методики валидированы на стадии разработки.
Результаты и обсуждение. Для подтверждения валидности технологического процесса получения экстракта I. macrophylla произведено три опытно-промышленные серии готового продукта. План валидации технологического процесса разработан в соответствии с оценкой рисков критических стадий переносимой технологии, определены технологические параметры, критерии приемлемости и результаты валидации технологического процесса представлены в таблице 1.
Таблица 1 - План валидации технологического процесса производства экстракта жидкого
Количество
Стадии процесса Параметры Регламентируемые нормы отбора проб в одной серии
Стадия 1 Качество исходного сырья В соответствии НТД: тех. регл 1
Подготовка сырья Масса (объем) используемого сырья ± 0.05 кг 1
экстрагента Время смешивания 30 мин 1
Скорость смешивания 15 об/мин Каждые 10 мин
Концентрация этанола 69 - 71 % 9 точек
Количество спирта этилового ± 0.05 кг 1
Стадия 2 Подготовка ЛРС Качество сырья В соответствии НТД: тех. регл 9 точек
Масса используемого сырья ± 0.05 кг 1
Стадия 3 Получение извлечения из ЛРС Температура экстракции 20-30 °С Каждые 30 мин
Время экстракции: Замачивание Настаивание 4 ч 72 ч 1
Идентификация биологически активных веществ [БАВ) В соответсвии с СП-фирмы 9 точек
Концентрация спирта этилового В соответсвии с СП-фирмы 9 точек
Количественное определение В соответсвии с СП-фирмы 9 точек
Стадия 4 Предварительная очистка Скорость центрифугирования 5000±50об/мин Каждые 10 мин
Время центрифугирования 30 мин 1
Стадия 5 Фильтрация Размер пор фильтров 1.0 мкм; 0.5 мкм; 0.65/0.45 мкм 1
Качество полупродукта В соответсвии с СП-фирмы 9 точек
Стадия 6 Подготовка флаконов, пробок и крышек Качество упаковочных материалов В соответсвии с СП-фирмы 9 проб
Микробиологическая чистота В соответствии с СП 9 проб
Стадия 7 Фасовка, маркировка и упаковка в пачки готовой продукции Объем заполнения упаковки Вначале В середине В конце 100 ± 5 г В соответствии НТД: тех. регл, СП 9 9 9
Комплектность Вначале В середине В конце В соответствии с СП 9 9 9
Качество маркировки Вначале В середине В конце В соответствии с СП 9 9 9
Стадия 8 Упаковка в картонные коробки Комплектность В соответствии с СП 1
Маркировка В соответствии с СП 1
Качество высушенных корней и корневищ девясила крупнолистного удовлетворяет требованиям проекта аналитического нормативного документа [АНД] и Государственной фармакопеи Республики Казахстан. Стандартизированное сырье измельчили на мельнице до размеров не более 8 мм.
При приготовлении 70% спирта этилового (экстрагент) были заданы следующие параметры: время смешивания -30 мин, скорость работы смесителя - 15 об/мин. На протяжении исследуемого промежутка времени работа
смесителя была стабильна и составляла 15 об/мин. В готовом экстрагенте исследовали содержание этанола, образцы были отобраны с реактора с 9 точек. Результаты исследования трех серий показали стабильность и статистическую управляемость данной операции: RSD не превышает 1 %, в контрольных картах Шухарта значения варьируют в диапазоне 3 а, индексы возможности процесса удовлетворяют требованиям Ср (1,61) > Срк (1,61) > 1,3 [Рисунок 1).
Рисунок 1 - Контрольные карты для индивидуальных значений (I), скользящего размаха (MR), стандартного отклонения (R/S) (I-MR-R/S) процесса количественного содержания этанола в экстрагенте
Стадия получения извлечения включает следующие технологические параметры: время намачивания сырья 4 ч, время настаивания - 72 ч, температура - 20 ± 2 °С [1 серия), 25 ± 2 "С [2 серия), 30 ± 2 "С [3 серия). Оценка заданных параметров свидетельствует о стабильности технологической стадии. При исследовании температурного
режима относительное стандартное отклонение не превышает 1, контрольные карты находятся в пределах регламентируемых норм, индексы возможности процесса свидетельствуют об статистической управляемости процесса [Рисунки 2).
1 серия 2 серия 3 серия
Рисунок 2 - Контрольные карты для индивидуальных значений (I), скользящего размаха (MR), стандартного отклонения (R/S) (I-MR-R/S) для
температуры в реакторе на стадии получения извлечения
По окончании стадии проведен отбор проб: сверху, в середине и снизу емкости сборника по 3 образца, анализ проведен в трех повторностях. При оценке качества полученного извлечения все образцы представляли собой жидкость коричневого цвета, с характерным запахом и вкусом, идентификация произведена при помощи
качественных реакций на входящие группы БАВ [7], содержание этанола в пределах 70 ±2 % [Рисунок 3), количественное определение полисахаридов во всех образцах находятся в пределах регламентируемых норм [Рисунок 4).
Рисунок 3 - Контрольные карты для индивидуальных значений (I), скользящего размаха (MR), стандартного отклонения (R/S) (I-MR-R/S) количественного содержания этанола в извлечении
Полученные результаты характеризуют технологический процесс на стадии «Получение извлечения из ЛРС» как статистически управляемый, стабильный. Статистическая оценка параметров стадии и оценка качества полупродукта показала следующее: относительное стандартное
отклонение не превышает 1 %, контрольные карты находятся в пределах 3 а, индексы возможности процесса свидетельствуют об статистической управляемости процесса.
1 серия 2 серия 3 серия
Рисунок 4 - Контрольные карты для индивидуальных значений (I), скользящего размаха (MR), стандартного отклонения (R/S) (I-MR-R/S) для
количественного содержания полисахаридов в извлечения
Предварительную очистку центрифугированием
извлечения ЛРС проводили при 5000 об/мин в течение 30 мин. Значительные отклонения в изучаемых параметрах отсутствуют. После трех ступенчатой фильтрации полупродукт проверяли по следующим показателям качества: описание, идентификация, относительная плотность, содержание этанола, сухой остаток, тяжелые металлы, количественное определение,
микробиологическая чистота. Отбор проб осуществляли со сборника полупродукта также по 9 точкам в указанной
последовательности. Качество полупродукта по всем показателям качества удовлетворяет требованиям его спецификации, количество тяжелых металлов, относительная плотность находилась в пределах регламентируемых норм, содержание этанола - от 67,4 до 69,6 [Рисунок 5), сухой остаток составлял не менее 8 %, микробиологическая чистота извлечения соответствовала требованиям ГФ РК I [категория 3В), результаты исследуемых параметров сопоставимы с таковыми предыдущей стадии [Рисунок 6).
Рисунок 5 - Контрольные карты для индивидуальных значений (I), скользящего размаха (MR), стандартного отклонения (R/S) (I-MR-R/S) количественного содержания этанола в экстракте
1 серия 2 серия 3 серия
Рисунок 6 - Контрольные карты для индивидуальных значений (I), скользящего размаха (MR), стандартного отклонения (R/S) (I-MR-R/S) для количественного содержания полисахаридов в экстракте
Стандартизованный экстракт жидкий фасуют в стеклянные емкости по 50 мл, укупоривают полиэтиленовыми крышками, маркируют и упаковывают в пачки. Отбор проб осуществляли в начале, середине и конце операции по 9 единиц на каждом этапе, анализируя объем заполнения упаковки, качество маркировки, укупорки и комплектности (флакон, аннотация, пачка). На основании исследования
контрольных карт при заполнении флаконов значительные отклонения отсутствуют, RSD не превышает 1 %, индексы Ср и Срк находятся в пределах регламентируемых норм (Рисунок 7). Качество укупорки флаконов и их маркировка соответствуют проекту АНД «Экстракт жидкий корневищ и корней девясила крупнолистного» и соответствующей нормативной документации [8].
Рисунок 7 - Контрольные карты для индивидуальных значений (I), скользящего размаха (MR), стандартного отклонения (R/S) (I-MR-R/S) для объема экстракта во флаконе для 3х серий
Валидационная оценка технологического процесса прошла успешно, к критическим стадиям относятся подготовка ЛРС и экстрагента, получение извлечения из ЛРС, предварительная очистка и фильтрация. Определены параметры и объем отбираемых проб/исследований при рутинных анализах, представленные в таблице 2. Доказано, что на протяжении всего технологического процесса микробиологическая чистота сырья, полупродуктов и продукта, используемого оборудования и воздуха
неизменна, что подтверждает валидность процесса по данному показателю В связи с этим рекомендуется проводить рутинное исследование микробиологической чистоты только готового продукта. На основании проведенных исследований был утвержден опытно-промышленный регламент на производство экстракта жидкого корневищ и корней девясила крупнолистного на предприятие ТОО «ФитОлеум».
Таблица 2 - План оценки технологического процесса при рутинном производстве экстракта жидкого
Стадии процесса Параметры Регламентируемые нормы Количество отбора проб в одной серии
Стадия 1 Качество исходного сырья В соответствии НТД: тех. регл 1
Подготовка сырья экстрагента Масса (объем) используемого сырья ± 0.05 кг 1
Время смешивания 30 мин 1
Скорость смешивания 15 об/мин 3 раза
Концентрация этанола 69 - 71 % 3 точки
Количество спирта этилового ± 0.05 кг 1
Стадия 2 Подготовка ЛРС Качество сырья В соответствии НТД: тех. регл 3 точек
Масса используемого сырья ± 0.05 кг 1
Стадия 3 Получение извлечения из ЛРС Температура экстракции 20-30 °С Каждые 2 ч
Время экстракции: Замачивание Настаивание 4 ч 72 ч 1
Частота колебаний 20-40 кГц 3 раза
Идентификация биологически активных веществ (БАВ) В соответсвии с СП-фирмы 3 точек
Концентрация спирта этилового В соответсвии с СП-фирмы 3 точек
Количественное определение В соответсвии с СП-фирмы 3 точек
Стадия 4 Предварительная очистка Скорость центрифугирования 5000±50об/мин 3 раза
Время центрифугирования 30 мин 1
Стадия 5 Фильтрация Размер пор фильтров 1.0 мкм; 0.5 мкм; 0.65/0.45 мкм 1
Качество полупродукта В соответсвии с СП-фирмы 3 точек
Стадия 6 Подготовка флаконов, пробок и крышек Качество упаковочных материалов В соответсвии с СП-фирмы 3 проб
Микробиологическая чистота В соответствии с СП 3 проб
Стадия 7 Фасовка, маркировка и упаковка в пачки готовой продукции Объем заполнения упаковки Вначале В середине В конце 100 ± 5 г В соответствии НТД: тех. регл, СП 9 9 9
Комплектность Вначале В середине В конце В соответствии с СП 9 9 9
Качество маркировки Вначале В середине В конце В соответствии с СП 9 9 9
Стадия 8 Упаковка в картонные коробки Комплектность В соответствии с СП 1
Маркировка В соответствии с СП 1
Таким образом, успешно проведена валидация технологического процесса производства экстракта жидкого корневищ и корней девясила крупнолистного в опытно промышленных условиях. Полученные данные позволяют утверждать о стабильности технологического процесса и выпуска качественной продукции, соответствующей требованиям спецификации качества и ГФ РК.
Выводы. Проведена валидация критических стадий технологического процесса получения экстракта I. macrophylla.
1. Установлено, что в технологическом процессе получения экстракта критическими стадиям относятся подготовка
ЛРС, подготовка экстрагента, получение извлечения из ЛРС, предварительная очистка, фильтрация, фасовка, маркировка и упаковка готовой продукции.
2. Определены параметры и объем отбираемых проб/исследований при валидации технологического процесса.
3. Постоянство во времени показателей качества указывает на стабильность критических стадий, производственного процесса в целом и гарантирует получение однородного продукта. На основании проведенных исследований был утвержден опытно-промышленный регламент на производство экстракта из корневищ и корней девясила крупнолистного жидкого на предприятии ТОО «ФитОлеум».
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Байтенов М.С. Флора Казахстана. - Алматы: Гылым, 1999. - 400 с.
2 СТ РК 1617 -2006 «Производство лекарственных средств. Надлежащая производственная практика. Основные положения».
3 Приказ МЗСР РК «Об утверждении надлежащих фармацевтических практик» от 27 мая 2015 г. № 392 URL: http://adilet.zan.kz/rus/docs/V1500011506 (дата обращения: 5.11.2018)
4 Technology Transfer. Good Practice Guide URL: http://www.fptl.ru/biblioteka/transfer/ISPE_Technology-transfer_2003.pdf (дата обращения: 5.11.2018)
5 WHO Guidelines on transfer of technology in pharmaceutical manufacturing. WHO Technical Report Series . No. 961. 2011. URL: http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/TransferTechnologyPharmaceuticalManufacturingTRS961Ann ex7.pdf (дата обращения: 5.11.2018)
6 А.У.Тулегенова Валидация: общие понятия, проведение и документирование на примере производства препарата этодин форт // Фармация Казахстана. - 2010. - №3. - С. 5-9.
7 Государственная Фармакопея Республики Казахстан: в 3 т. - Алматы: Издательский дом «Жибек Жолы», 2009. - Т. 2. - 804 с.
8 Приказ МЗСР РК «Об утверждении Правил маркировки лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники» от 16 апреля 2015 г. № 227 URL: http://adilet.zan.kz/rus/docs/V1500011088 (дата обращения: 5.11.2018).
А.С. Келеке, О.Ж. Орал, Ж.Д. Даулетханов, Л.Н. Ибрагимова, З.Б. Сакипова, О.В. Сермухамедова
С.Ж. Асфендияров атындагы К,азац ¥лттыцмедицинаyHueepcumemi
INULA MACROPHYLLA KAR. ET KIR. IN BULL. С¥ЙЬЩ ЭКСТРАКТЫН АЛУ УРД1С1НЩ ВАЛИДАЦИЯСЫ
TYffirn Ма;алада ¡р1жапырак;ты андыз экстрактысын алу технологиялык; Yрдiсiнiц критикалык; сатыларыныц валидациясы нэтижелерi усынылган. Экстракт алу технологиялык YPДiсiнде келесi сатылар критикалы;;а жатады: дэрiлiк всiмдiк шикiзатын (Д8Ш) дайындау, экстрагенттi дайындау, Д8Ш-тен экстракт алу, алдын ала тазарту, фильтрлеу, орамдау, маркерлеу жэне дайын внiмдi каптау. Валидация параметрлерi мен алынатын сынамалардыц квлемi аны;талды. ЖYргiзiлген зерттеу нэтижесшде уа;ыт iшiнде тура;ты технологиялык YPДiстiц валидтiгi расталды.
ТYЙiндi свздер: валидация, технологиялык YPДiс, Inula macrophylla, суйык; экстракт.
A.S. Keleke, O.Zh. Oral, Z.D. Dauletkhanov, L.N. Ibragimova, Z.B. Sakipova, O.V. Sermuhamedova
Asfendiyarov Kazakh National medical university
VALIDATION OF THE PROCESS OF OBTAINING OF INULA MACROPHYLLA KAR. ET KIR. IN BULL. LIQUID EXTRACT
Resume: The article presents the results of the validation of the critical stages of the technological process of obtaining the extract of Inula macrophylla. In the technological process of obtaining the extract, the critical stages include following ones: preparation of the LSR, preparation of the extractant, obtaining of the extract from the LSR, preliminary purification, filtration, packaging, labeling and packaging of the finished product. Validation parameters and volume of samples / research are determined. On the basis of the conducted research, the validity of the technological process, which is stable in time, is proved. Keywords: validation, technological process, Inula macrophylla, liquid extract
УДК 616.22+613.321
Т.Н. Ансатбаева1, Д.Р. Кайдарова2, Г.Ж. Кунирова3, И.Р. Хусаинова2
1АО «Национальный медицинский университет», г. Алматы, Республика Казахстан 2АО «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии»
г. Алматы, Республика Казахстан 3Общественный фонд «Вместе против рака»> г. Алматы, Республика Казахстан
АНАЛИЗ ПАРАМЕТРОВ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ (НА ПРИМЕРЕ МОБИЛЬНОЙ БРИГАДЫ ПАЛЛИАТИВНОЙ ПОМОЩИ Г. АЛМАТЫ)
Паллиативная помощь (ПП) - это активная, всецелая помощь пациентам, чье заболевание не отвечает на терапию, выполняющая следующие первоочередные задачи: обезболивание и устранение прочих симптомов, помощь пациенту в психологических, социальных и духовных проблемах.
Целью ПП является обеспечение максимально высокого качества жизни как самому пациенту, так и его семье.
ПП складывается из двух компонентов - это облегчение страданий больного на протяжении всего периода болезни (наряду с радикальным лечением) и медицинская помощь в последние месяцы, дни и часы жизни. Неправильным было бы считать, что умирающий больной нуждается только в уходе. На самом деле существует много профессиональных тонкостей, необходимых для облегчения страдания, которые могут решить только подготовленные специалисты.
Оказание ПП, как в амбулаторных условиях, так и в рамках работы мобильных бригад, облегчает не только состояние самих пациентов, но и жизнь их родственников и близких. Пациентам и их семьям оказывается всесторонняя помощь: врачебная, сестринская, психологическая, социальная и духовная - на всех этапах ухода за больным. Ключевые слова: Онкология, паллиативная помощь, мобильная бригада, качество жизни
Актуальность исследования: Роль паллиативной помощи переоценить сложно. Несмотря на применение новейших методов диагностики, примерно половина пациентов приходит к врачу уже в запущенной стадии, поэтому на сегодняшний день перед врачами-онкологами стоит задача не только использовать наиболее эффективные методы лечения рака, но и помогать пациентам, дни которых сочтены [1]. Больные, которые уже не могут быть излечены всеми доступными методами современной медицины, нуждаются в поддерживающей терапии, в максимальном облегчении симптомов, создании как можно более комфортных условий существования на последних этапах жизни. Эти условия и включаются в понятие ПП. Одной из основных целей паллиативной помощи является улучшение показателей качества жизни терминальных онкологических пациентов [2-3]. Качество жизни является одним из распространенных критериев оценки эффективности медицинской помощи, оказываемой
пациентам. Улучшения качества жизни может быть как главной, так и дополнительной целью комплексного сопровождения онкологических пациентов. Обучение семьи принципам ухода за больным является одной из важнейших потребностей при работе с родственниками пациентов, проходящих лечение как в амбулаторных, так и в стационарных условиях. Бремя тяжелых забот и переживаний в немалой степени ложится на близких больного, которые также должны быть максимально подготовлены к предстоящим трудностям. Некоторые семьи терминальных пациентов необходимо подготовить к возможной смерти родственника дома. Важно обсуждать с родственниками аспекты эмоциональной поддержки пациента, необходимость заботы о себе и вопросы организации собственного отдыха, чего ожидать в связи с приближением смерти, как вести себя, если смерть произойдет дома, как разговаривать с пациентом о смерти и умирании, о процессе прощания, о положительных сторонах
