CC BY
281
Щ ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ
Л.А. Логинова, A.B. Шабалдин
Отдел иммунологии рака Кемеровского научного центра СО РАН,
Перинатальный центр 'МУЗ МДКБ
ВАКЦИНЫ НОВОГО ПОКОЛЕНИЯ
В борьбе с инфекционными болезнями у детей вакцинопрофилактика, радикально воздействуя на эпидемический процесс, является основной мерой в создании коллективного иммунитета. В настоящее время вакцинация получила очень широкое распространение в мировой медицинской практике. Благодаря массовому охвату населения профилактическими прививками, инфекционная заболеваемость резко снизилась, вплоть до практической ликвидации некоторых инфекций. Триумфом вак-цинопрофилактики стала ликвидация во всем мире оспы. Ежегодно вакцины спасают от различных инфекций и паразитозов 3 миллиона детей. С помощью вакцин нового поколения, разрабатываемых в настоящее время, станет возможным предотвратить гибель 8 миллионов детей в год [5].
Основная иммунопрофилактика туберкулеза, дифтерии, полиомиелита, коклюша, столбняка, кори, гепатита В, краснухи и эпидемического паротита приходится на ранний возраст, когда иммунная система ребенка находится в стадии формирования и развития. Поэтому правильный выбор тактики вакцинопрофилактики у детей раннего возраста является основной задачей педиатра. Особенно это положение актуально для современной педиатрии, когда, наряду с известными отечественными вакцинами, врач имеет право использовать ряд импортных аналогов, а также вакцин, которые в России вообще не производятся. При построении индивидуального плана вакцинопрофилактики необходимо учитывать особенности генотипа и фенотипа каждого ребенка [16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23].
Остановимся более подробно на Российском календаре обязательных прививок. Так, на первом году жизни ребенок получает 7 доз разных вакцин против 5 инфекций. На втором году жизни вакцинация носит не менее напряженный характер — 7 доз вакцин против 9 инфекций [7]. С 1998 года к этим дозам была добавлена вакцинация против гепатита В, что привело к еще более напряженной работе иммунной системы у детей раннего возраста. Остается открытым вопрос, до какой степени можно расширять график вакцинации у детей первого года жизни, чтобы не получить срыва адаптации иммунной системы. Вводимые в организм ребенка биологические препараты различаются по составу, иммунным, аллергенным и мутагенным свойствам [13]. Чтобы более подробно разобраться в свойствах иммунологических препаратов, рассмотрим современную классификацию вакцин.
В современной литературе выделяют четыре поколения вакцин [2, 5, 19]. К препаратам первого поколения относятся живые, ослабленные или убитые корпускулярные вакцины.
Живые вакцины представляют собой взвесь вакцинных штаммов микроорганизмов, выращенных на различных питательных субстратах. Вакцины готовятся на основе апато-генных возбудителей, аттенуированных в искусственных или естественных условиях, путем инактивации гена, ответственного за образование фактора (факторов) вирулентности, или за счет мутаций в генах, неспецифически снижающих эту вирулентность [12]. Основное преимущество этих вакцин — прочный и длительный иммунитет, по напряженности приближающийся к постинфекционному [2]. Для создания прочного иммунитета во многих случаях достаточно одной инъекции вакцины. Такие вакцины вводятся в организм наиболее простыми и менее реактогенными методами: накожным (оспа), внутрикожным (БЦЖ), интраназальным (гриппозная вакцина), пероральным (полиомиелитная вакцина) и внутримышечным (для живой коревой вакцины). Основной недостаток данных вакцин — опасность развития у детей вакциноассоци-ированных заболеваний, связанных с остаточной вирулентностью вакцинного штамма, реверсией его вирулентных свойств или при наличии иммунодефицитного состояния (как правило, первичного) у прививаемого [5]. Живые вакцины чаще всего выпускаются в виде монопрепаратов, например, отечественная живая коревая вакцина (ЖКВ) и ее зарубежный аналог — вакцина «Рувакс» (Пастер Мерье Коннот); отечественная полиомиелит-ная пероральная вакцина (1, 2, 3 типов) и соответствующий зарубежный аналог «Имо-вакс+Полио» (Пастер Мерье Коннот). Все приведенные зарубежные аналоги зарегистрированы в России и могут быть использованы в качестве вакцинных препаратов вместо соответствующих российских. Эти вакцины отличаются полной безопасностью и формируют иммунитет не менее чем у 95 % вакцинируемых пациентов при однократной вакцинации [15].
ВАКЦИНЫ НОВОГО ПОКОЛЕНИЯ
Убитые вакцины готовят из инактивиро-ванных вирулентных штаммов микроорганизмов, обладающих полным набором необходимых антигенов. Они обладают более низкой эффективностью, по сравнению с живыми вакцинами, но при повторном введении создают достаточно стойкий иммунитет. Наиболее частый способ введения вакцины — парентеральный. К ним относятся цельные убитые коклюшная и холерная вакцины, инактивиро-ванные гриппозная и полиомиелитная вакцины Солка, входящие в комплексный препарат «Тетракок» (Пастер Мерье Коннот) [1].
Препаратами второго поколения являются вакцины, состоящие из отдельных фракций возбудителей или их продуктов. К ним относятся анатоксины и химические вакцины. При разработке данного класса препаратов преследовались следующие цели: увеличение активности и иммуногенности вакцины при одновременном снижении ее реактоген-ности. Кроме того, химические вакцины позволяют преодолеть, так называемый, Т-кле-точный барьер, то есть создать иммунный ответ даже при дефиците регуляторных Т-лимфоцитов, что особенно актуально для вакцинации ВИЧ-носителей и больных ВИЧ инфекцией.
Анатоксины готовят из экзотоксинов различных видов микроорганизмов. Очищенные от балластных веществ и концентрированные анатоксины сорбируют на гидроксиде алюминия, что значительно повышает их антигенную активность и иммуногенность. Для достижения напряженного иммунитета, препараты анатоксинов требуют двукратного введения и последующей ревакцинации. Их профилактическая эффективность достигает 95-100 % и сохраняется в течение нескольких лет. Анатоксины обеспечивают сохранение в организме стойкой иммунологической памяти, являются относительно низкореактогенными, сводя к минимуму перечень противопоказаний к их применению. Выпускаются анатоксины в виде монопрепаратов (дифтерийный, столбнячный) или ассоциированных препаратов (отечественный АДС-М анатоксин, зарубежные аналоги — «ДТ-Вакс», «Имовакс-ДТ-Адюльт», Пастер Мерье Коннот) [2, 3].
Химические вакцины состоят из антигенов, полученных из микроорганизмов различными способами, преимущественно химическими методами [1]. Химические вакцины не являются гомогенными и содержат примесь отдельных органических соединений или комплексов, состоящих из белков, полисахаридов и липидов. В некоторых случаях используют рибосомальные фракции микробов. Такие вакцины обладают хорошей иммуногеннос-тью, слабой реактогенностью и могут вводиться в организм человека в больших дозах и многократно [5]. Наиболее широкое применение в педиатрической практике нашли химические вакцины из рибосомальной фракции
пневмококков, клебсиелл, гемофилюс инфлюэнца и других условно-патогенных микроорганизмов — рибомунил (Пьер Фабр Медикамент), бронхомунал и бронхомунал II (Lek).
Для сокращения числа прививок и с целью одновременной выработки иммунитета против нескольких инфекций применяют комплексные вакцины, в состав которых входят несколько моновакцин [1].
Существует два способа комбинирования вакцин: истинная комбинация (смешивание вакцин) и, в случае несовместимости антигенов, использование шприцов, имеющих 2 камеры, с последовательным введением компонентов. Так, объединение двух вакцин — «ActHib» (полирибозил рибитол фосфат ко-нъюгированный столбнячный анатоксин с капсульным полисахаридом H. Influenzae b) и "Тетракок" (дифтерийно-столбнячная цель-ноклеточная коклюшная с инактивированной полиовирусной вакциной) — в двухкамерном шприце показало полную безопасность данной вакцины у 213 французских младенцев, произвольно получивших 3 иммунизации в возрасте 2, 3 и 4 месяца. Дети имели хороший защитный уровень антител для всех антигенов. Результаты данного исследования показали, что две вакцины («ActHib» и «Тетракок») можно с уверенностью и эффективно вводить детям в двухкамерном шприце [21].
При правильном подборе антигенов и их доз, ассоциированные препараты обеспечивают развитие иммунитета у прививаемых лиц в отношении всех входящих в состав вакцины компонентов, и при этом между ними не возникает конкуренции. Более того, некоторые вакцины, при одновременном введении в организм, способны усиливать иммунный ответ на другие антигены [5]. Отечественными исследователями убедительно доказано, что применение ассоциированных вакцин имеет несомненное преимущество: значительно сокращает время на создание иммунитета к нескольким инфекциям и резко уменьшает число инъекций [4].
Число новых комплексных вакцин продолжает увеличиваться. Так, за два последние года мировая вакцинопрофилактика приобрела шесть новых комплексных вакцин [9, 19]. В настоящее время, из известных комбинированных вакцин, к использованию в России разрешены — АКДС (Россия), «Тетракок» — вакцина против дифтерии, столбняка, коклюша и полиомиелита (Пастер Мерье Коннон), MMR и MMRII — вакцины против кори, эпидемического паротита и краснухи (Мерк Шарп Доум) [2, 5, 15]. Проходят регистрацию — «Трикасим» (ацеллюлярный коклюшный компонент, анатоксины дифтерии и столбняка, АаКДС), «Тетраксим» (АаКДС + инактивированная полиовирусная вакцина), «Пентаксим» (АаКДС + инактивированная полиовирусная вакцина + вакцина против H.influenzae b), «Хибаксим» (АаКДС + вак-
с//^и^тявс>'^узбассе □5-6(6-7) 2001
■ВАКЦИНЫ
НОВОГО ПОКОЛЕНИЯ
цина против H.influenzae b), «Гексаксим» (АаКДС + инактивированная полиовирусная вакцина + вакцина против H.influenzae b + вакцина против гепатита В) [3].
В заключение данных о комплексных вакцинах, необходимо остановиться на проблемах вакцинации против коклюша. Как известно, именно коклюшный компонент АКДС-вакцины является самым реактоген-ным. Это связано с тем, что используется цельноклеточная вакцина, содержащая все компоненты микробной клетки. Для снижения побочных эффектов, развивающихся при вакцинации против коклюша, используют ацел-люлярные вакцины. Основным компонентом этих препаратов являются филаментозный ге-магглютинин (компонент клеточной оболочки, обеспечивающий адгезию коклюшных микробных клеток на респираторном эпителии верхних дыхательных путей) и коклюшный анатоксин. При введении этого иммунного препарата вырабатываются две группы антител, блокирующих адгезию микробов и нейтрализующих коклюшный токсин, который, в основном, и определяет клинические симптомы заболевания. Ацеллюлярные вакцины хорошо зарекомендовали себя в иммунопрофилактике коклюша (80-90 %, против 50-70 % при цельноклеточной иммунизации), с минимальными поствакцинальными реакциями [3]. В настоящее время в России проходит регистрацию моновакцина против коклюша на основе ацеллюлярных компонентов «Ацелю-вакс» (Chiron SPA).
Третье поколение иммунопрепаратов составляют рекомбинантные и векторные вакцины. Принцип создания геноинженерных вакцин заключается в том, что в геном живых аттенуированных вирусов, бактерий, дрожжей встраивается ген, кодирующий образование протективного антигена того возбудителя, против которого будет направлена вакцина. В качестве вакцин используются либо сами модифицированные микроорганизмы, либо про-тективный антиген, образующийся при их культивировании «in vitro". В первом случае иммунный ответ будет направлен не только против продуктов встроенного гена, но и на носитель вектора. В России зарегистрированы 3 зарубежных рекомбинантных вакцины для профилактики гепатита В: «Хебербиовак» (АО Эбер Биотек), «H-B-Vax-II" (Мерк Шарп До-ун) и «Энджерикс В» (Смит Кляйн Бичем). Основа этих вакцин — поверхностный антиген вируса гепатита В, экспрессированный дрожжевыми клетками (Saccharomyces cerevisiae) и адсорбированный на гидроксиде алюминия. Эти препараты слабо реактогенны и предназначены для вакцинации детей и взрослых [2, 3, 5]. Отечественную вакцину против гепатита В, «Комбиотех», готовят по рекомбинантной технологии, культивируя в дрожжевых клетках ген, ответственный за синтез HBs-Ag. Последний, после окончания культивирова-
ния, подвергают очистке от дрожжевых белков. Проведение курса вакцинации препаратом «Комбиотех» вызывает образование специфических антител к вирусу гепатита В у 90 % вакцинированных. Данный иммунный препарат разрешен для иммунопрофилактики гепатита В у детей, в рамках календаря прививок, и у взрослых из групп повышенного риска инфицирования вирусом гепатита В.
Для создания векторных живых вирусных вакцин используют аттенуированный ДНК-со-держащий вирус, в геном которого встраивается необходимый, предварительно клонированный, ген. Вирус (носитель вектора), попадая в организм человека, активно размножается, а продукт встроенного гена обеспечивает формирование иммунитета. Экспериментальные векторные вакцины, на основе осповакцины, получены к ветряной оспе, гриппу А, гепатиту А и В, и в настоящее время проходят испытания на животных [3]. Важным этапом в подготовке рекомбинантных и векторных вакцин является клонирование генов, в ходе которого необходимо получить мутантный ген, кодирующий иммуногенные, но не токсичные свойства антигенов. В перспективе предполагается использовать векторы, в которые встроены не только гены, кодирующие синтез протективных антигенов, но и гены, кодирующие различные медиаторы иммунного ответа [3].
К вакцинам четвертого поколения, еще не внедренным в практику, относятся пептидные синтетические вакцины, ДНК-вакцины, вакцины, содержащие продукты генов главного комплекса гистосовместимости, а также вакцины, полученные на трансгенных растениях. Перечисленные типы вакцин представляют собой иммунопрофилактические препараты будущего. На сегодняшний день ВОЗ одобрила рекомендации по разработке и контролю качества синтетических пептидных вакцин и ДНК-вакцин [3]. Новое направление в разработке искусственных вакцин в России развивают Р.В. Петров и Р.М. Хаитов. Принцип создания таких вакцин заключается в использовании естественных антигенов и синтетических носителей [8].
Активно разрабатываются и вакцины из плазмидных ДНК, кодирующих протективные антигены возбудителей инфекционных болезней. ДНК-вакцина индуцирует Т- и В-клеточ-ный иммунитет, однако многие механизмы этой индукции остаются неизученными. Вероятно, ДНК-вакцина может проникать непосредственно в макрофаг или дендритную клетку, где в дальнейшем происходит образование комплексов антигенов с продуктами генов МНС и их представление Т-хелперам и цито-токсическим Т-лимфоцитам. Этот процесс может происходить в участке инъекции ДНК-вакцины, в региональных лимфатических узлах и других лимфоидных органах, куда антиген, после его внутримышечного введе-
ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ Щ
ния, поступает быстро. Перспективным является разработка многокомпонентных вакцин, содержащих две или несколько плазмидных форм. На сегодняшний день клинические испытания на животных прошли вакцины из ДНК вирусов гриппа, гепатита В и С [5].
Достижения молекулярной и клеточной биологии позволили подойти к созданию антии-диотипических вакцин. Основой данных вакцин являются антиидиотипические поликлональные или моноклональные антитела, которые получают в ксеногенной, аллоген-ной или сингенной комбинации, используя при иммунизации идиотиппозитивные антигены. На настоящий момент разрабатываются антиидиотипические вакцины против мико-бактерии туберкулеза, эшерихии коли К13, стрептококкус пневмония, экзотоксина А си-негнойной палочки и другие. Большое значение антиидиотипическим вакцинам придается при лечении и профилактике рака. Так, разрабатываются вакцины, индуцирующие противоопухолевый иммунитет. Для человека это — вакцины против меланомы и аденокарцино-мы желудочно-кишечного тракта [6].
Помимо новых вакцин, активно разрабатываются и формы введения препаратов. Так, для программ вакцинации важно уменьшить число необходимых введений вакцин. Уже сейчас апробируется дифтерийно-столбняч-ный анатоксин, вводимый в виде микросфер с медленным высвобождением антигенов, что позволит обходиться одной инъекцией для первичной иммунизации [3].
В заключение хотелось бы остановиться на тех реальных перспективах вакцинопрофи-лактики, которые сейчас обсуждаются во Всемирной Вакцинной Инициативе. Так, вакцина против ротавирусной инфекции фактически готова к применению. Это оральная вакцина, с эффективностью 75-90 % и трехкратным введением, вместе с АКДС и ОПВ. Основным препятствием к ее широкому применению в развивающихся странах, где эта инфекция особенно опасна, является высокая цена вакцины. Проходит апробацию вакцина от хели-кобактериоза, сопровождающего гастриты и язвенную болезнь желудка и 12-перстной кишки. Из числа вакцин против респираторных вирусных инфекций, наибольший интерес представляет вакцина от РС-вирусной инфекции, вызывающей у детей тяжелые поражения дыхательной системы. В целом, Всемирная Вакцинная Инициатива поставила своей идеальной целью создание комбинированной вакцины, которая могла бы защитить от 25-30 инфекций, вводилась однократно внутрь, в самом раннем возрасте, и не давала побочных явлений [3].
ЛИТЕРАТУРА:
1. Брагинская В.П., Соколова А.Ф. Активная иммунизация детей. - М., 1990. - 203 с.
2. Вакцинопрофилактика (справочник для врачей). /Под ред. В.К. Таточенко, H.A. Озерецкого. - М., 1998. - 130 с.
3. Иммунопрофилактика (справочник для врачей). /Под ред. В.К. Таточенко, H.A. Озерецкого. - М.,
1998. - 141 с.
4. Магазов Р.Ш. О совместимости вакцин при комплексной и ассоциированной иммунизации //Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2000. - □ 5. - С. 108-112.
5. Медуницин Н.В. Вакцинология. - М., 1999. - 246 с.
6. .Нестеренко В.Г. Антиидиотипические вакцины //Иммунология. - 1991. - □ 5. - С. 4-11.
7. О календарях профилактических прививок. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации Ш75 от 18.12.97г.
8. Петров Р.В., Хаитов Р.М. Искусственные антигены и вакцины. - М., 1988. - 235 с.
9. Покровский В.И. Вакцинопрофилактика. Итоги ХХ века и перспективы следующего столетия //Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 1999. - □ 5. - С. 6-8.
10. Пол У. Иммунология. - М., 1988. - Т. 2. - С. 213-237.
11. Прилуцкий A.C., Сохин A.A. Связь интенсивности выработки антител к возбудителям дифтерии и столбняка с некоторыми генетическими маркерами у детей, вакцинированных AКДC //Журнал эпидемиологии, микробиологии и иммунологии. - 1994. - □ 2. - С. 89-92.
12. Смирнов С.М., Ясинский A.A. Профилактические прививки. - Л., 1989. - 123 с.
13. Сохин A.A. Иммунологическая реактивность и вакцинация детей первого года жизни. - Киев, 1981. - 57 с.
14. Сочнев AM, Aлексеев Л.П., Тананов A.T. Aнтигены системы HLA при различных заболеваниях и трансплантации. - Рига, 1987. - 102 с.
15.Учайкин В.Ф., Шамшева О.В. Вакцинопрофилактика в России: состояние и перспективы //Педиатрия. - 2000. - □ 2. - С. 4-8.
16. Шабалдин АВ., Глушков A.H., Казакова Л.М. и др. Вакцинация детей первого года жизни в г. Кемерово //Педиатрия. - 1996. - □ 2. - С. 69-71.
17. Шабалдин АВ., Глушков A.H., Райхель В.В. Влияние иммунных взаимодействий в системе мать-плод на формирование иммунного ответа на основные вакцинные антигены //Russian J of Immunology. - 1999. - V. 4. - P. 171-176.
18.Шабалдин АВ., Глушков A.H. Генетические аспекты формирования иммунопатологии в пренаталь-ном и постнатальном периодах //Russian J. of Immunology. - 1999. - V. 4. - P. 9-18.
19.Andree F.E. //Vaccine. - 1999. - N. 26. - P. 16201627.
20.Hoppenbrouwers K., Roclants M., et al. //Vaccine. -
1999. - N. 17. - P. 1525-1531.
21. Langue J., Ethevenaux C. //Eur. J. Pediatr. - 1999. -N. 158(9). - P. 717-722.
22.Poland G.A. // Vaccine. - 1999. - N. 17. - P. 17191725.
23.Usonis V.,Bakasenas V. // Eur. J. Pediatr. - 1999. -N. 158(5). - P. 398-402.
c/fàtbи^пявс^узбассе Œ-6(6-7) 2001
