CC BY
14
ИССЛ-ЛОВАНИ-
Таблица 2.
Количественная характеристика незначительных и серьезных побочных реакций (в расчете на 100 тыс. лоз)*
Побочные реакиии аКДС (GSK) 85 747 доз КДС 75 128 доз Относительный риск (интервал достоверности 95%)
Незначительные3 31 (36,2) 81 (107,8) 1,55 (1,38 - 1,74)'
Серьезныеь 11 (12,8) 33 (44,08) 1,71 (1,11 - 1,91)
Требующие медицинской помощи 24 (28,0) 61 (81,2) 1,54 (1,35 - 1,72)
Требующие госпитализации 8 (9,3) 22 (29,3) 1,57 (1,27 - 1,95)
* Алаптировано с разрешения Гола с соавт. (Cold et al.) [49]©, 1999.
‘ Локальный отек, пронзительный крик, рвота и кожная сыпь.
ь Опрелелены критерии на совещании Общества национального злоровья и мелииинских исслелований: сулороги, гипотонические приступы, энцефалопатия и лругие случаи, требующие госпитализации.
1 Р < 0,05.
Безопасность ацеллюлярной коклюшной вакцины оценивалась также по материалам Системы отчетности о поствакцинальных реакциях (Vaccine Adverse Events Reporting System (VAERS) пассивной национальной системы надзора США [50]. С июля 1996 по июнь 1998 года ацеллюлярная вакцина быстро заменила цельноклеточную как доминирующую коклюшную вакцину.
На основании анализа отчетов VAERS отмечено значительное сокращение регистрируемых поствакцинальных реакций и осложнений на введение АКаДС, причем по времени этот феномен коррелировал с вытеснением цельноклеточной вакцины бес-клеточной.
Кроме того, уменьшение числа более серьезных случаев, таких как высокая температура, длительный плач и реакции в месте инъекции, соответствует данным клинических исследований. В недавней публикации [51] та же база данных УАЕКБ была использована для выявления случаев ПГГ. Из 40 тыс. отчетов было выделено 215 случаев ПГГ, 93% из которых приходились на детей, получивших вакцину с коклюшным компонентом: 67% - АКцДС или АКцДС/ЬПЬ и 28% - АКаДС.
Как представляется из отчета УАЕКБ о ПГГ, их число сокращается с расширением использования АКаДС-вакцины.
(Окончание в слелуюшем номере)
Вакиинопрофилактика вирусного гепатита В у паииентов с соматической и неврологической патологией
В.П. Калманова*, М.П. Костинов*, И.Л. Соловьева *ГУ «НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН», Москва **Ульяновский государственный университет
Введение
В связи со сложной эпидемиологической ситуацией в стране необходимость вакцинации против гепатита В не вызывает сомнений. Вероятность заболеть вирусным гепатитом В (ВГВ) грозит человеку лю-
бого возраста, не имеющему антител к поверхностному антигену вируса гепатита. Острый гепатит В может привести к развитию хронического гепатита, цирроза и первичного рака печени. Вакцинация против ВГВ пациентов с соматической и неврологиче-
[Эпидемиология и Вакцинопрофилактика 22 (21)/2005
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика <2 (21)/2005
ской патологией является актуальной, поскольку из-за основного заболевания и проведения большого количества лечебных манипуляций они более подвержены риску инфицирования вирусом гепатита В.
Особенно это касается детей с хронической патологией, в первую очередь с нервными и соматическими заболеваниями, которые все еще очень часто рассматриваются врачами как прямое противопоказание к проведению вакцинации любыми препаратами [6]. А между тем уровень носительства НВбА§ среди этих детей колеблется от 3,6 до 8,4% [3].
Поэтому данные о поствакцинальных реакциях и осложнениях, показателях специфического иммунного ответа на вакцину против гепатита В у детей с хроническими неврологическими и соматическими заболеваниями представляет большой научный интерес.
Материалы и методы
Рекомбинантной вакциной против гепатита В Эувакс В [6] было провакцинировано 39 детей с хроническими неврологическими и соматическими заболеваниями в возрасте от 6 мес до 14 лет.
Основные диагнозы: задержка психомоторного и речевого развития (три ребенка), перинатальная энцефалопатия (два ребенка), болезнь Дауна (один ребенок), психопатоподобный и неврозоподобный синдромы (четыре ребенка) и эпилепсия (один ребенок). Патология ЛОР-органов наблюдалась у 8 детей, сердечно-сосудистой системы - у 6, желудочно-кишечного тракта - у 5, мочеполовой системы - у 3, эндокринной - у 4. Диагноз хронической пневмонии ставился 1 ребенку, вегетососудистой дистонии - 1 ребенку, 1 ребенок относился к группе часто болеющих детей, 1 был реконвалесцентом серозного менингита и 7 - инфицированы микобактериями туберкулеза.
Результаты и обсуждение
Все дети были привиты по стандартной схеме 0 - 1 - 6 месяцев соответствующей возрастной дозой вакцины (10 мкг). Лабораторно было подтверждено отсутствие маркеров острого или хронического вирусного гепатита (НВбА§, ап^-НВс, НВеА§, ап^-НВе, ап^-НВв). Протективной считали концентрацию антител, равную или больше 10 МЕ/л.
Наблюдение за детьми в поствакцинальном периоде показало, что после каждого из трех введений вакцины общие и местные поствакцинальные реакции практически отсутствовали, что свидетельствует об ареактогенности вакцины Эувакс В при введении ее детям в возрасте от 6 мес до 14 лет, страдающим хроническими соматическими и нервными заболеваниями.
Результаты серологического исследования сывороток крови привитых детей показали, что после полного курса вакцинации сероконверсия зарегистрирована у всех обследованных (100%), при этом средний уровень антител в целом по группе составил 30 082 МЕ/л (в !§ 4,13 ± 0,11). Уровень антител в 20,5% случаев определялся в диапазоне
1001 - 10 000 МЕ/л, в 64,1% - 10 001 - 100 000 МЕ/л и в 7,7% случаев даже превышал 100 000 МЕ/л, что свидетельствует о высокой иммуногенности Эувакс В при применении ее у детей с хронической патологией.
Через месяц после законченной вакцинации по стандартной схеме у детей с поражением ЦНС среднее значение титра антител составило 34 695 МЕ/л, что статистически достоверно не отличалось от этого показателя у детей, страдающих хроническими соматическими заболеваниями (27 598 МЕ/л). При этом 90% детей с поражением ЦНС и 93% с соматическими заболеваниями (различия не были статистически достоверными) имели защитные титры антител выше 1000 МЕ/л, включая и трех детей с соматической патологией, у которых среднее значение титра антител превышало 100 000 МЕ/мл.
Таким образом, проведенные исследования продемонстрировали, что хронические соматические и нервные заболевания не являются противопоказанием к проведению вакцинации против гепатита В. Практически у всех детей с хроническими соматическими и нервными заболеваниями формируется защитный титр антител на трехкратное введение вакцины Эувакс В по стандартной схеме при отсутствии поствакцинальных реакций.
Аналогичные данные получены другими авторами при вакцинации детей с хроническими заболеваниями ЦНС препаратами: Энджерикс В (Бельгия), Н-В-Уах II (США) и отечественной вакциной Комбио-тех [2, 5, 7]. Через месяц после законченной вакцинации по схеме 0 - 1 - 6 мес возрастной дозой специфический иммунитет у этих пациентов сформировался в 94,5% случаев на вакцину Энджерикс В, в 95% - на вакцину Н-В-Уах II и в 82% - на вакцину Комбиотех. По данным ряда авторов, имеются различия в иммуногенности вакцин в зависимости от вида патологии [1, 7]. При вакцинации препаратом Комбиотех по стандартной схеме уровень серокон-версии у детей с детским церебральным параличом (ДЦП) составил 100%, с задержкой психомоторного развития (ЗПМР) - 85%, с олигофренией - 67%. У детей с онкогематологическими заболеваниями после 4-кратного введения вакцины Комбиотех по схеме 0 - 1 - 2- 6 мес на фоне полихимиотерапии специфический иммунитет сформировался только в 50 - 73% случаев.
При иммунизации вакциной Энджерикс В детей с онкогематологическими заболеваниями наиболее эффективной схемой вакцинации оказалась 0- 1- 26 мес, по сравнению со схемой 0 - 1 - 3 - 9 [7]. Слабая иммуногенность вакцин против гепатита В у детей с онкогематологическими заболеваниями определила необходимость введения вакцины Комбиотех в сочетании с иммуномодуляторами. Однако у больных с гемобластозами на фоне полихимиотерапии введение иммуномодулятора Имунофана не привело к стимуляции антителообразования и не сопровождалось увеличением числа серопозитивных лиц [7]. В то же время автор высказывает мнение, что исследования в этом направлении необходимо продолжить [4].
Таблица 1.
Частота сероконверсии и срелние значения титра антител через 1 месяц после ввеления 3-й лозы вакины против гепатита В летям с солилными опухолями, получавшим иммунокорригирующие препараты
Вакцинация Серопозитивные абс. (%) Средние значения титра антител абс. цифры (МЕ/л)
Комбиотех (п= 16) 14 (89) 90,4 ± 22,9
Комбиотех + Имунофан (п=12) 10 (80) 108,7 ± 47,4
Комбиотех + Полиоксидоний (п =17) 12 (69) 161,0
Комбиотех + Гепон (п = 15) 13 (87) 181,0
Энджерикс В (п = 14) 7 (50) 58,36 ± 26,3
Энджерикс В + Полиоксидоний (п = 17) 12 (71) 154
Энджерикс В + Имунофан (п=16) 8 (50) 80,94 ± 39,17
Результаты исследований, проведенных рядом авторов, показывают, что вакцинация против гепатита В детей со злокачественными опухолями безопасна (табл. 1) [4].
В последние годы накоплен большой опыт применения рекомбинантной вакцины против ВГВ у лиц с хроническими заболеваниями почек [9, 10, 12, 15,16]. Все авторы отмечают хорошую переносимость этой вакцины пациентами с патологией почек [10, 15, 16]. В связи с тем, что при стандартной схеме иммунизации против гепатита В у пациентов с заболеваниями почек, особенно в стадии хронической почечной недостаточности (ХПН), зачастую отмечается низкий иммунный ответ, предложены различные модификации этой схемы, касающиеся как дозы вводимого антигена, так и кратности введения вакцины. Для иммунизации пациентов с ХПН рекомендуют вводить двойную дозу вакцинного препарата. Некоторые фирмы производят специальную вакцину против гепатита В для пациентов, находящихся на гемодиализе, содержащую в одной дозе 40 мкг НВБ-анти-гена. При стандартной схеме вакцинации (0 - 1 -6 мес) у большинства (80 - 94%) пациентов, находящихся на гемодиализе после третьей дозы вакцины, регистрируются протективные титры антител (АТ) к НВБ-антигену (> 10 МЕ/мл) [9, 10, 12, 16].
Некоторые авторы предлагают сразу иммунизировать больных с ХПН по усиленной схеме - 0 - 1 -2 - 6 или 12 мес [12]. Ревакцинацию рекомбинантной вакциной против гепатита В лиц с хроническими заболеваниями почек проводят каждые 3 года после завершения первичного курса иммунизации. Рекомендуется ежегодный контроль титров специфических АТ. При уровне анти-НВБ < 10 мМЕ/мл показано введение бустерной дозы вакцины [9, 12].
Выраженный иммунодефицит наблюдают у всех больных ХПН. Вакцина Энджерикс В, несмотря на увеличение дозы и кратности иммунизации, обеспечивает протективный титр НВбАЬ лишь у 76,5% привитых через 1 мес после завершения курса иммунизации. Через 1 год только у 53,3% привитых сохранился достаточный титр антител. Низкую эффектив-
ность вакцинации у пациентов отделений гемодиализа можно объяснить нестойкостью поствакцинально-го иммунитета [4]. Подавляющее большинство больных - лица старше 50 лет, которым при слабой (НВбАЬ менее 10 - 100 МЕ/л) или отрицательной (НВбАЬ менее 10 МЕ/л) иммунной реакции необходимо через 1 год дополнительно ввести вакцину. Учитывая нарушения иммунного статуса, перспективным может оказаться одновременное введение вакцины и иммуномодуляторов [4].
Эффективность иммунизации детей с трансплантатом почки ниже. Сероконверсия отмечалась лишь у 67% пациентов [9], поэтому детские нефрологи считают целесообразным отсрочить пересадку почки на 1 месяц, что позволит ввести две дозы вакцины и создать у детей перед трансплантацией базисный иммунитет.
В университете г. Тель-Авива проведено исследование, целью которого была оценка безопасности вакцинации рекомбинантной ДНК вакциной против ВГВ пациентов с ревматоидным артритом. Кроме того, в исследовании оценивалась выраженность иммунного ответа на вакцинацию [13]. В исследовании участвовало 44 пациента, страдающих ревматоидным артритом. Первая группа (22 человека) получила три дозы вакцины (вторая и третья доза вакцины вводились спустя один и шесть месяцев после первичной вакцинации). Второй группе пациентов, контрольной, вакцинация не проводилась. Обе группы были сопоставимы по возрастному и половому составу. У пациентов оценивались следующие клинические симптомы: наличие дневного болевого синдрома, продолжительность утренней скованности в суставах, количество болезненных суставов и суставов с признаками воспаления. Кроме этого, при каждом визите оценивались СОЭ и С-реактивный белок. В результате проведенных лабораторных и клинических исследований было установлено, что статистически значимых различий между контрольной и исследуемой группами по основным оцениваемым параметрам не было (р = 0,76 для дневного болевого синдрома, р = 0,1 для утренней скованности в суста-
[Эпидемиология и Вакцинопрофилактика 22 (21)/2005
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика <2 (21)/2005
вах, р = 0,24 и р = 0,3 - количество болезненных суставов и суставов с признаками воспаления, р = 0,08 для С-реактивного белка и р = 0,12 - для СОЭ). Пост-вакцинальный иммунный ответ отмечался у 15 (68%) из 22 пациентов. Спустя семь месяцев после вакцинации уровень антител против НВбА§ составил 10МЕ/л. Недостаточный иммунный ответ, по мнению авторов, был связан с пожилым возрастом пациентов и выраженным дневным болевым синдромом.
Считается, что люди с хроническими тяжелыми заболеваниями печени хуже реагируют на вакцинацию против гепатита В сравнительно со здоровыми. Однако у 100 пациентов, страдающих алкоголизмом, вакцинация препаратом Энджерикс В была более эффективна при увеличении дозы вакцинного препарата (40 мкг) и кратности введения (0 - 1 - 2 и 6 мес) в сравнении с введением стандартной дозы (20 мкг с интервалами 0 - 1 и 6 мес), так как уровень сероконверсии выше (75% против 46%) и сопровождается индукцией более высоких титров анти-НВБ-антител (76,4 против 39,4 МЕ/л) [13].
Дискутабельным остается вопрос об эффективности вакцинации против гепатита В недоношенных новорожденных, поскольку у них не полностью сформированный клеточно-опосредованный иммунный ответ и низкий уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови могут являться причинами недостаточного ответа. Поэтому у 60 новорожденных, родившихся от здоровых матерей, после вакцинации против гепатита В провели оценку уровня сероконверсии. Дети были распределены на три группы по 20 человек: дети, родившиеся в срок с массой тела более 2,5 кг; недоношенные новорожденные с массой тела от 1,8 кг до 2,49 кг и недоношенные новорожденные с массой тела от 1,2 до 1,79 кг. Все пациенты получили три дозы рекомбинантной вакцины против гепатита В. Уровень защитных титров антител был определен через 4 недели после введения второй и третьей дозы. Было отмечено, что после введения третьей дозы вакцины достаточный иммунный ответ наблюдался у всех новорожденных в первой группе, у 90% - во второй группе и у 45% - в третьей. Была выявлена прямая корреляционная зависимость между гестационным возрастом новорожденных и сероконверсией: у новорожденных с гестационным возрастом 28 - 30 нед достаточной выработки антител не наблюдалось. Несмотря на этот факт, исследователи рекомендуют вакцинировать недоношенных новорожденных в установленные сроки и вводить бустерную дозу в случае определения низкого титра защитных антител [14].
Возрастные изменения в иммунной системе могут приводить к снижению эффективности вакцинации у пожилых пациентов. Было выявлено, что эффективность вакцинации пожилых пациентов в 1,76 раза ниже, чем у молодых, причем в половине исследований отмечается существенное снижение уровня иммунного ответа у пожилых людей. Поэтому авторы рекомендуют данной категории пациентов вводить 4 дозы вакцины, а при отсутствии сероконверсии -дополнительно бустерную дозу [11].
Выводы
В результате проведенных исследований было доказано, что хронические соматические и нервные заболевания, а также возраст пациентов не должны быть противопоказанием к вакцинации против вирусного гепатита В, поскольку она сопровождается выработкой защитных титров антител и является эффективной и безопасной.
Литература
1. Борисова В.Н. Отечественная вакцина против гепатита В./ Борисова В.Н., Мельников В.А. // Вакцинация. 1999, 27 с.
2. Борисова В.Н. Отечественные иммунологические препараты для защиты от вирусного гепатита В. // Медицинская картотека. 2002, <7 - 8. С. 12 - 15.
3. Клименко С.М. Биология вируса гепатита В. Заболеваемость гепатитом В в России // Вакцинация. 1999. - <4. -
C. 6 - 7.
4. Старцева Е.П. Оценка иммунокомпетентности детей с вторичной иммунной недостаточностью при вакцинальном процессе: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Екатеринбург, 1999. - 27 с.
5. Титов И.А. Характеристика вакцин против вирусного гепатита В и их использование в календаре прививок: Дис. ... канд. мед. наук. М., 1998. - 110 с.
6. Шамшева О.В. Профилактика гепатита В у детей с хроническими заболеваниями с помощью вакцины Эувакс Б/ Шамшева О.В., Кладова О.В., Кузин С.Н.//Вакцинация. <6 (18) ноябрь-декабрь. 2001. - С. 10 - 11.
7. Шамшева О.В. Особенности вакцинации детей с хроническими заболеваниями: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. М., 2001. - 38 с.
8. Шамшева О.В., Осипова М.А., Поляков В.А. // Детские инфекции. - 2003. - <4. С. 10 - 13.
9. Contino N., Miceli S., Ага^ A. Protective effect of the hepatitis B vaccine in a group pediatric and ad patients on hemodi-alisis treatment / N.Contino, S.Miceli, A^ralde //Pediatr. Nephrol. 1995. - <9. - 6 : 94.
10. Furth S.L., Neu A.M., Sulivan E.K. et. al. Immunization practices in children with renal disease: a report North American Pediatric Renal Transplant Coopertive Studi. / Furth S.L., Neu A.M., Sulivan E.K. et. al. // Pediatr. Nephrol. 1997. -<11.- С. 443 - 446.
11. Fisman D.N. The effect of age on immunologic response to recombinant hepatitis B vaccine: a meta-analysis./Fisman
D.N., Agrawal D., Leder K. // Clin Infect Dis. 2002. - 35 (11): 1368 - 75.
12. Jonson D.W. The use of vaccines in renal failure./ Jonson D.W., Fleming S.J. // Clin. Pharmacocinet. 1992. - 22. - 6: 434 - 438.
13. J. Annals of the Rheumatic Diseases 2002. - 61: 623 - 5.
14. Indian J Gastroenterol 2002. - 21: 52 - 4.
15. La Manna A. Reduced response to hepatitis B virus vaccination in boys with steroid sensitive nephritic syndrome / La Manna A., Polito C., Foglia A.C. et. al. // Pediatr. Nephrol. 1992. - 6. - 3: 251 - 253.
16. Watkins S.L. Response to recombinant Hepatitis B (Recombivax HB) in children with chronic renal failure./ Watkins S.L., Hogg R.J., Alexander S.R. et al. // Pediatr. Nephrol. 1995. - 9 - 6: 72.
