CC BY
81
В помощь врачу
М.П. Костинов, Д.В. Пахомов, О.О. Магаршак
НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН, Москва
Вакцинопрофилактика пневмококковой инфекции как одной из причин осложнений и летальности при гриппе
Контактная информация:
Костинов Михаил Петрович, доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела иммунопрофилактики и иммунотерапии НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова
Адрес: 115035, Москва, Казенный переулок, д. 5А, тел.: (499) 917-41-49, e-mail: [email protected] Статья поступила: 14.10.2010 г., принята к печати: 13.12.2010 г.
В статье анализируется роль пневмококковой инфекции как причины осложнений и летальности при гриппе. Проведен исторический анализ данных о развитии бактериальных осложнений в период пандемии гриппа. Охарактеризованы возможные патогенетические механизмы, реализация которых повышает риск бактериальной коинфекции. Обсуждается эффективность вакцинации детей пневмококковой конъюгированной вакциной, позволяющей существенно снизить заболеваемость и летальность как в целом, так и в популяции лиц высокого риска. Ключевые слова: дети, пневмококковая инфекция, грипп, осложнения, летальность, вакцинация.
Вакцинопрофилактика является одним из самых ярких и неоспоримых достижений профилактической медицины XX столетия. В настоящее время в арсенале врачей имеются различные вакцины, позволяющие успешно предотвращать десятки опасных инфекционных заболеваний.
Угроза развития пандемии гриппа диктует ученым всех стран необходимость разработки новых методов профилактики. Эндемический сезонный грипп значительно влияет на ежегодную статистику заболеваемости и смертности, в том числе среди маленьких детей [1]. В исследовании «фатальных сосредоточений» V. Smil и соавт. утверждают, что, несмотря на частые стихийные бедствия, такие как цунами и землетрясения, в последующие 50 лет вероятность массовой гибели людей
во всем мире от пандемического гриппа будет сопоставима с пандемией 1918 г. или даже превысит ее
[2]. В прошлом веке пандемия гриппа была описана трижды. За пандемией гриппа Н^1 (1918 г.) последовала пандемия вируса H2N2 в 1957 г. и H3N2 в 1968 г.
[3]. Если ранее летальность во время пандемии Н^1 («испанки») составляла 1,5%, а в случаях пандемий гриппа 1957 и 1968 гг. — 0,5%, то в наши дни при пандемии гриппа Н^1 по предварительным данным она составляет 0,4%, т. е. мало чем отличается от более «ранних» инфекций.
Одной из важнейших причин осложнений и смертности при гриппе является присоединение бактериальных инфекций. Так, при анализе 77 случаев летального исхода после гриппа А Н1Ы1 в США в 2009 г. в 22 (29%) из них
M.P. Kostinov, D.V. Pakhomov, O.O. Magarshak
I.I. Mechnikov Scientific Center of Vaccines and Serums, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Prophylaxis of pneumococcal infection with vaccines for prevention of complications and death in patients with influenza
The article analyzes the role of pneumococcal infection as a cause of complications and death in patients with influenza. Authors performed historic analysis of data on development of bacterial complications in period of influenza pandemic. Possible pathogenetic mechanisms of bacterial co-infection development are characterizeed. Effective vaccination of children with pneumococcal conjugated vaccine is able to decrease morbidity and mortality in common population and in group of high risk patients.
Key words: children, pneumococcal infection, influenza, complications, mortality, vaccination.
131
132
была отмечена бактериальная коинфекция, в том числе в 10 случаях вызванная Streptococcus pneumoniae [4]. Анализ архивных отчетов по заболеваемости и летальности во время «испанки» также подтверждает неблагоприятную роль бактериальной коинфекции. Следовательно, поиск новых методов профилактики и лечения осложнений гриппозной инфекции является одним из приоритетных направлений современной медицины.
В 2000 г. в США было одобрено введение в Национальный календарь профилактических прививок 7-валентной конъюгированной пневмококковой вакцины для детей в возрасте от 2 мес до 5 лет. Результаты анализа массовой вакцинации детей выявили непредвиденный эпидемиологический и социальный эффект по снижению инвазивных пневмококковых инфекций во всех возрастных группах. Так, при оценке эффективности данной вакцины частота предотвращения случаев пневмонии, подтвержденной ренгенологически, составила 30,3% [5, 6]. Клинические испытания другой пневмококковой вакцины (9-валентной) в Южно-Африканской республике и Гамбии также продемонстрировали эффективность в 20-25 и 37% случаев, соответственно [7]. Эффективность вакцинации при предотвращении первого случая инвазивного пневмококкового заболевания, вызванного серотипами, представленными в вакцине, оказалась еще выше: 77% — в Гамбии и 92% — в США. Число случаев госпитализации с диагнозом пневмонии после введения пневмококковой вакцины в Национальный календарь профилактических прививок в Гамбии снизилось на 15%, а общая смертность от пневмококковых инфекций — на 16% [8]. В США частота госпитализаций детей в возрасте до 2 лет с пневмококковой пневмонией также уменьшилась с 0,63 до 0,27 случаев, а количество амбулаторных посещений — с 1,73 до 0,92 на 1000 детей [9]. Результаты исследований С. Grijalva и соавт. показали, что с введением в практику 7-валентной пневмококковой конъюгированной вакцины заболеваемость пневмококковой пневмонией снизилась на 65% у детей в возрасте старше 2 лет, а число случаев пневмонии любой этиологии — на 39% [10].
Таким образом, использование 7-валентной пневмококковой конъюгированной вакцины приводит к выраженному снижению частоты пневмококковой пневмонии, госпитализаций и всех амбулаторных обращений в учреждения здравоохранения. Полученный эффект от массовой вакцинации детей первых 5 лет жизни свидетельствует о вкладе респираторных инфекций, таких как грипп, в развитие и течение пневмококковой инфекции. Выявлены факты, свидетельствующие о частом присоединении к гриппу пневмококковой инфекции. В 1958 г. F. Brimblecombe и соавт. проведено проспективное исследование по распространению возбудителя пневмококка в британских семьях и показана возрастающая частота присоединения пневмококковой инфекции на фоне роста заболеваемости верхних дыхательных путей [11]. Авторы пришли к выводу, что изменения барьерных функций, обусловленные вирусной инфекцией в верхних дыхательных путях, повышают восприимчивость к пневмококку [11]. При предыдущих пандемиях гриппа исследования аутопсийных проб показали, что большинство смертей объясняются сочетанием вирусной инфекции гриппа А с одновременно протекающей бактериальной пневмонией [12]. Полученные в настоящее время данные аутопсий подтверждают, что при летальных исходах в период пандемии гриппа А H1N1 (2009) часто выявляют случаи именно бактериальной инфекции легких. Это подчеркивает целесообразность пневмокок-
ковой вакцинации для лиц с высоким риском развития пневмококковой пневмонии, а также для ранней профилактики бактериальной пневмонии у больных гриппом. Как уже отмечалось выше, из 77 случаев смерти после заболевания гриппом H1N1 (2009) 22 из них имели гистопатологические, иммуногистохимические и молекулярные признаки бактериальной коинфекции, в том числе 10 случаев с S. pneumoniae, 6 — с S. pyogenes, 7 — с Staphylococcus aureus, 2 — с S. mitis и 1 — с Haemophilus influenzae. Четыре случая включали множественные патогены. У 16 из 21 пациента с известной предыдущей историей болезни были хронические заболевания, увеличивающие риск ассоциированных с гриппом осложнений, и показания для вакцинации 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакциной. Один ребенок мог быть вакцинирован конъюгированной пневмококковой вакциной [13].
Развитие пневмококковой инфекции после инфицирования респираторными вирусами связано с синергетическим действием нейраминидазы на слизистую оболочку и, таким образом, ослаблением защиты от пневмококка [14]. Исследования, проведенные на животных, показали, что высокое содержание интерферона (ИФН) у служит показателем смещения активности механизмов иммунитета в сторону противовирусного и ослабления антибактериального, что способствует повышению восприимчивости к пневмококку. Это ведет к поражению легких и нарастанию смертности. Подтверждением этому являются данные, согласно которым у животных с недостаточным количеством ИФН у реже наблюдался летальный исход от пневмококка [14]. Объяснить такой механизм пытаются несколько различных гипотез. Например, показана связь уровня ИФН у с продолжительностью жизни нейтрофилов. Нейтрофилы, контактировавшие с вирусом гриппа A в сочетании с пневмококком, выделяют достоверно больше перекиси водорода, чем контактирующие с названными патогенами в отдельности. К тому же указанное выше сочетание патогенов ускоряет апоптоз нейтрофилов [14].
Несмотря на то, что бактериемия является относительно редким проявлением инвазивной формы пневмококковой инфекции, описаны вспышки пневмококковой бактериемии, к которой привела эпидемия сезонного гриппа [15, 16]. Исследование показало, что риск развития инвазивной пневмококковой инфекции у детей с гриппоподобными заболеваниями в последующие 7-28 дней возрастает в 12,4 раза по сравнению с таковым у детей без аналогичных симптомов. После респираторносинцитиальной вирусной инфекции риск возникновения пневмококковой инфекции в последующие 30 дней ниже в 7,1 раза [17]. При проведении вирусологической и ПЦР-диагностики обнаружено, что 23% случаев пневмококковой внебольничной пневмонии связаны с вирусом гриппа [18]. К тому же пневмококковая инфекция является наиболее частой разновидностью бактериальной суперинфекции, осложняющей течение гриппа. Вакцинация детей пневмококковой конъюгированной вакциной уменьшает частоту гриппа с осложненным течением. Так, в 2004 г. рандомизированное двойное слепое исследование выявило 45% эффективность вакцины (p = 0,01) при госпитализации детей с гриппом, ассоциированным с пневмонией по сравнению с показателями у невакцинированных детей [19]. Показана также эффективность этой вакцины при пневмонии, связанной с вирусом парагриппа (44%; p = 0,02) и респираторносинцитиальным вирусом (22%). Результаты применения 9-валентной пневмококковой вакцины при пневмонии,
ПЕРВАЯ И ЕДИНСТВЕННАЯ ВАКЦИНА
ОТ ПНЕВМОКОККОВОЙ ИНФЕКЦИИ ДЛЯ ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА
обеспечивающая:
• доказанную мировым опытом эффективность защиты от пневмоний, менингитов, сепсиса и отитов1
• подтвержденный профиль безопасности2
• экономические преимущества для семьи и общества3
i/ревенар
Вакцина Пневмококковая Полисахаридная Конъюгированная Адсорбированная
ПРОВЕРЕНО
с
А
Список литературы: 1. Инструкция по применению препарата Превенар, одобренная Роспотребнадзором 17 ноября 2008 года, приказ N* 01 -1 1/175-08. Регистрационное удостоверение № ЛСР-000556/09 от 29.01.2009 г. 2. Block S, el al. Pediotr Infect Dis J. 2000; 19:187-195. 3. Siber GR. et all. Vaccine. 2007; 25:3816-3826
Горячая линия 8 800 200 90 90
www.pneumococc.ru • www.prevenar.ru
Представительство Корпорации «Пфайзер Эйч. Си. Пи. Корпорэйшн» (США)
Россия 109147, Москва, Таганская ул., 17-23. Тел.: (495) 258-5535, факс: (495) 258-5543
ассоциированной с гриппом, позволяет предположить, что значительная доля смертности от гриппа может быть связана с возбудителем пневмококковой инфекции.
До настоящего времени дискутируется вопрос о пневмококковой инфекции как причине летальных исходов во время пандемии гриппа 1918 г. По опубликованным данным, 5% летальных исходов были связаны с молниеносным (3 сут) течением гриппа при остром респираторном дистресс-синдроме. Наиболее распространенной причиной смерти в период пандемии 1918 г. была бактериальная пневмония, присоединяющаяся к заболеванию гриппом. Из 58 пересмотренных в последнее время аутопсийных препаратов пациентов, умерших от пневмонии за время пандемии, у всех обнаружены признаки бактериальной инфекции [17]. Посевы крови живых пациентов с гриппозной пневмонией в период пандемии 1918 г. в военных лагерях дали положительные (до 50% случаев) результаты на пневмококк. В то время пневмококки были наиболее выделяемыми микроорганизмами. К тому же представляется, что синергизм воздействия вируса гриппа и пневмококков мог привести к высокой летальности. Более широкая распространенность пневмококков IV серогруппы при пневмонии во время пандемии 1918 г. подтверждает гипотезу, что вирус гриппа увеличивал восприимчивость организма
134
к вторичной пневмококковой инфекции, обычно колонизирующей дыхательные пути [2]. Взаимное усиление риска для здоровья этих двух патогенов значительно и может свидетельствовать о том, что ассоциированная с гриппом смертность, вероятно, будет преобладать над таковой в других глобальных катастрофах в последующие 50 лет [2].
Таким образом, значительная доля заболеваемости пневмококковой инфекцией ассоциируется с респираторными вирусными инфекциями, особенно с гриппом и гриппоподобными заболеваниями. Вакцинация против пневмококковой инфекции способствует уменьшению числа госпитализаций при тяжелом течении гриппа у детей. Учитывая, что большинство летальных исходов во время пандемии гриппа в 1918 г. было ассоциировано с бактериальной инфекцией, в том числе и пневмококковой, а также примерно 1/3 осложнений при гриппе А Н^1 в 2009 г., можно считать вакцинацию конъюгированной пневмококковой вакциной у детей и 23-валентной полисахаридной вакциной у взрослых неотъемлемой частью подготовки населения к очередной пандемии гриппа. Это указано в рекомендациях Центра по контролю за заболеваемостью ^С, США) и принято за основу в аналогичных рекомендациях Минздрава РФ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Neuzil K. M., Mellen B. G., Wright R F. et al. The effect of influenza on hospitalizations, outpatient visits, and courses of antibiotic in children // N. Engl. J. Med. — 2000; 342: 225-231.
2. Smil V. The next 50 years: fatal discontinuities // Rop. Dev. Rev. — 2005; 1: 201-236.
3. Henig R. M. The emergence of a new flu. In: A Dancing Matrix; Voyages Along the Viral Frontier. — New Yourk: Alfred A. Knopf, 1993.
4. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Bacterial coinfections in lung tissue specimens from fatal cases of 2009 pandemic influenza A (H1N1) — United States, May-August 2009 // MMWR Morb Mortal Wkly Rep. — 2009; 58 (38): 1071-1074.
5. Hansen J., Black S., Shinefield H. et al. Effectiveness of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children younger than 5 years of age for prevention of pneumoniae: updated analysis using World Health Organization standardized interpretation of chest radiation // Rediatr. Infect. Dis. J. — 2006; 25: 779-781.
6. Cherian T., Mulholland E. K., Carlin J. B. et al. WHO Radiology Working Group Standardized interpretation of paediatric chest radiographs for the diagnostics of pneumonia in epidemiological studies // Bull. World. Health. Organ. — 2005; 83: 353-359.
7. Klugman K. R, Madhi S. A., Huebner R. E. et al. Vaccine Trialists Group. A trial of 9-valent pneumococcal conjugate vaccine in children with and those without HIV-infection // N. Engl. J. Med. — 2003; 349: 1341-1348.
8. Cutts F. T., Zaman S. M., Enwere G. et al. Gambial Pneumococcal Vaccine Trial Group. Eficacy of nine-valent pneumococcal conjugate vaccine against pneumonia and invasive pneumococcal disease in Gambia: randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. — 2005; 365: 1139-1146.
9. Zhou F., Kyaw M. N., Shefer A. et al. Health care utilization for pneumoniae in young children after routine pneumococcal conjugate vaccine use in the United States // Arch. Rediatr. Adolesc. Med. — 2007; 161: 1162-1168.
10. Grijalva C. G., Nuorti J. P., Arbogast P G. et al. Decline in pneumoniae admissions after routine childhood immunization with pneumococcal conjugate vaccine in the USA: a time-series analysis // Lancet. — 2007; 369: 1179-1186.
11. Brimblecombe F. S., Cruickshank R., Masters P L. et al. Family studies of respiratory infections // BMJ. — 1958. — P 119-128.
12. Morens D. M., Taubenberger J. K., Fauci A. S. Predominant role of bacterial pneumoniae as a cause of death in pandemic influenza: implications for pandemic influenza preparedness // J. Infect. Dis. — 2008; 198: 962-970.
13. Fiore A. E., Shay D. K., Broder K. et al. Prevention and control of seasonal influenza with vaccines: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), 2009 // MMWR Recomm. Rep. — 2009; 58 (RR-8): 1-52.
14. McCullers J. A. Insights into interaction between influenza virus and pneumococcus // Clin. Microbiol. Rev. — 2006; 19: 571-582.
15. O'Brien K. L., Walters M. L., Sellman J. et al. Severe pneumococcal pneumoniae in previously healthy children: the role of preceding influenza infection // Clin. Infect. Dis. — 2000; 30: 784-789.
16. Smillie W. G., Warnock G. H., White H. J. A study of a type I pneumococcus epidemic at the state hospital of Worcester, MA // Am. J. Public. Health. — 1938; 28: 293-302.
17. Stensballe L. G., Hjuller T., Andersen A. et al. Hospitalization for respiratory syncytial virus infrction and invasive pneumococcal disease: in Danish children aged < 2 years: a population based cohort study // Clin. Infect. Dis. — 2008; 46: 1165-1171.
18. Michelow I. C., Olsen K., Lozano J. et al. Epidemiology and clinical characteristics of community-acquired pneumoniae in hospitalized children // Pediatrics. — 2004; 113: 701-707.
19. Madhi S. A., Klugman K. P. Vaccine trialist group. A role for Streptococcus pneumonia in virus associated pneumonia // Nat. Med. — 2004; 10: 811-813.
