CC BY
65
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 5 (48)/2009
Вакцина Гриппол® Нео: Результаты клинических исследований безопасности и реактогенности (фаза II)
А.В. Некрасов1, Н.Г. Пучкова1, С.М. Харит2, Т.В. Беляева3,
Д.А. Лиознов3, Г.А. Ельшина4, М.А. Горбунов4, Н.И. Лонская4
1 Фармацевтическая компания «ПЕТРОВАКС», Москва
2 ФГУ «НИИ детских инфекций» Росздрава, Санкт-Петербург
3 ГОУ «ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет»
4 ГИСК им. Л.А. Тарасевича Роспотребнадзора, Москва ([email protected])
Резюме
Гриппол® Нео - новый представитель вакцин семейства Гриппол - разработан с использованием инновационной для гриппозных вакцин технологии наработки вируса. Протектив-ные поверхностные белки (гемагглютинин и нейраминидаза) для Гриппола® Нео выделены из вируса, полученного без использования куриных эмбрионов. Новая вакцина содержит иммуноадъювант полиоксидоний (500 мкг) и антигены, выделенные из вируса гриппа, выращенного на клеточной культуре MDCK. В рамках двойного слепого, рандомизированного, сравнительного клинического исследования в параллельных группах на расширенном контингенте добровольцев (фаза II) проведена оценка реактогенности и безопасности двух дозировок вакцины Гриппол® Нео (по 5 и по 10 мкг гемагглюти-нина каждого из трех серотипов вируса гриппа) в сравнении с коммерческой вакциной Гриппол®. Установлено, что обе серии вакцины, полученной с применением клеточной технологии, безвредны при вакцинации людей. Изучение частоты общих и местных реакций, соматической и инфекционной заболеваемости во всех группах наблюдения показало, что все сравниваемые препараты по этим параметрам не различаются и обладают низкой реактогенностью. Вакцина Гриппол® Нео зарегистрирована, разрешена к медицинскому применению, выпускается без консерванта в однодозовых готовых к применению шприцах.
Ключевые слова: грипп, вакцина Гриппол® Нео
Vaccine Grippol® Neo: Results of Clinical Studies the Safety and Reactogenicity (Phase II)
A.V. Nekrasov1, N.G. Puchkova1, S.M. Kharit2, T.V. Beljaeva3,
D.A. Lioznov3, G.A. Elshina4, M.A. Gorbunov4, N.I. Lonskaja4
1 Pharmaceutical Company «PETROVAX», Moscow
2 Research Institute of Pediatric Infections, Saint Petersburg
3 State Educational Institution of Higher Professional Education «St Petersburg Pavlov State Medical University»
4 L.A. Tarasevich State Research Institute of Medical Biologicals Standards and Control, Moscow ([email protected])
Abstract
Grippol® Neo is the Grippol vaccines family’s new member and it was developed using innovative vaccine influenza virus propagation technology without eggs. New vaccine comprises the antigens of the virus propagated in cell MDCK culture.
In the frames of double-blind randomized comparative clinical trials in parallel groups of the enlarged volunteers population (Phase II) Grippol® Neo two doses (5 and 10 mcg of each vaccine strain HA) reactogenicity and safety was studied using the commercial vaccine Grippol® as a reference vaccine. It was demonstrated that both cell-derived vaccine batches tested are safe for vaccination in humans. The evaluation of the systemic and local effects occurrence rate, as well as somatic and infection-induced morbidity level analysis in experimental and control groups demonstrated that these parameters are similarly low for both tested and reference vaccines testifying low reactogenicity. Grippol® Neo is registered and approved for seasonal vaccination. Vaccine is free from preservative and is available in single-dose prefilled ready-to-use syringes.
Key words: influenza, Grippol® Neo
Введение
В настоящее время эпидемиологически и экономически наиболее оправданным средством профилактики гриппа признана вакцинация. Более десятка стран, включая Россию, производят гриппозные вакцины.
При производстве гриппозных вакцин в течение десятилетий использовалась технология выращивания вируса в аллантоисной жидкости девятидневных куриных эмбрионов. В настоящее время считают целесообразным замену субстрата для выращивания вируса [21]. Использование куриных эмбрионов в качестве субстрата ограничивает ско-
рость производства вакцины. Уже сейчас технология с использованием яиц с трудом справляется с задачей ежегодного производства необходимого количества доз вакцины для иммунизации контингентов, подлежащих прививкам. Предложенная стратегия ВОЗ, поддерживаемая правительствами многих стран, предусматривает увеличение иммунной прослойки до 75% лиц из групп риска, что потребует дополнительного наращивания производственных мощностей [24].
С другой стороны, усиление мер по контролю безопасности вакцин диктует новые требования к субстрату.
Задача перехода на новую технологию, сформулированная ВОЗ в 1995 году, - одно из наиболее интенсивно разрабатываемых направлений в производстве медико-биологических препаратов [9]. Однако переход с куриных эмбрионов на клеточную культуру имеет очень непростое решение в случае вируса гриппа, очень «капризного» с точки зрения его выращивания. Следовало подобрать клеточную культуру, которая, с одной стороны, позволяла бы выращивать различные штаммы вируса гриппа типов А и В с соответствующими антигенными характеристиками и высоким выходом, а с другой стороны, отвечала бы требованиям, предъявляемым к культурам для коммерческого производства вакцин.
Требования к клеточной культуре для вакцин многообразны и включают, в частности, историю выделения, число пассажей, генетическую целостность, безопасность, отсутствие контаминирующих агентов и туморогенного потенциала [11, 16, 10].
В качестве потенциальных субстратов производителями рассматривались различные линии -в частности из клеток почки зеленой мартышки (VERO), из клеток почки собаки (MDCK - Madine-Darbin Canine Kidney), из эмбриональных клеток ретины человека (PerC6) и из клеток языка свиньи (SJPL). Наибольшие успехи связаны с культурами MDCK и VERO. В биореакторах малого объема на обеих культурах научились выращивать вирус гриппа приемлемого качества, с титром и антигенными характеристиками, аналогичными таковым для вируса, выращенного на куриных эмбрионах [7, 19, 26].
С начала 60-х годов линия MDCK широко использовалась вирусологическими лабораториями мира для самых разных целей, и на сегодняшний день она является наиболее полно изученной и хорошо охарактеризованной поляризованной клеточной линией эпителиального происхождения. Эта линия была выделена в 1958 году из клетки почки взрослой здоровой собаки (коккер-спаниеля), в 1964 году переведена в перевиваемую культуру после 49 пассажей без использования методов генной инженерии, аттестована и помещена в банк клеток [25, 15].
Именно линия MDCK стала предметом интенсивных исследований компании «Солвей Фар-масьютикалз Б.В.» (с 2008 г. компания называется «Солвей Биолоджикалз Б.В.»), Нидерланды, при разработке технологии выращивания вируса гриппа на альтернативном куриным эмбрионам субстрате. В 1992 году из банка клеток АТСС (American Typical Culture Collection - американская коллекция типовых культур) путем ряда пассажей был получен посевной материал (маточный и рабочий банки клеток), который затем был хорошо охарактеризован и валидирован.
Всесторонние исследования в течение более чем 15 лет доказали, что культура MDCK является контролируемым субстратом для наработки вакцинного
вируса, абсолютно безопасна и соответствует всем предъявляемым к ней требованиям. Клинические исследования, проведенные в разных странах Европы и в США, с использованием первой вакцины ИнфлювакТС, вирус для которой выращен на культуре MDCK, подтвердили этот тезис [22, 23, 8].
Субъединичная вакцина ИнфлювакТС зарегистрирована в Нидерландах в 2001 году и рекомендована для вакцинации детей от трех лет и взрослых. Другая вакцина - Оптафлю (Novartis Vaccines and Diagnostics) в 2007 году была одобрена во всех 27 странах ЕС, а также в Исландии и Норвегии для вакцинации людей старше 18 лет [14].
Следует особо подчеркнуть, что с появлением гриппозных вакцин, не содержащих примесей куриного яйца, из инструкции по применению удалось исключить единственное абсолютное противопоказание к вакцинации от гриппа - аллергию на куриный белок.
Первой российской гриппозной вакциной, производимой по новым технологии и стандартам биобезопасности, стала вакцина Гриппол® Нео. Выращивание вируса для вакцины проводится в биореакторах на культуре MDCK в бессывороточ-ной среде. Этот стандартизированный закрытый процесс исключает контаминацию любыми, в том числе неизвестными, агентами. Процесс производства вакцины стабилен и не зависит от поставок куриных эмбрионов.
Так же как и вакцина Гриппол® плюс, Гриппол® Нео изготавливается на современном фармацевтическом предприятии ФК «ПЕТРОВАКС» в соответствии с международными требованиями, не содержит консерванта (тиомерсала) и выпускается в шприц-дозах [5, 1].
Доклиническая оценка вакцины Гриппол® Нео проводилась несколькими аккредитованными организациями в соответствии с правилами надлежащей лабораторной практики. В различных моделях на животных в сравнении с вакциной Гриппол® исследовались безопасность, иммунный ответ в ближайшие и отдаленные сроки после вакцинации, потенциальные аллергизирующие свойства, влияние на костный мозг и систему кроветворения. Клинические исследования с участием ограниченного контингента добровольцев также свидетельствовали о безопасности этой вакцины для людей. Таким образом, в I фазе государственных клинических испытаний было установлено, что обе изученные дозировки вакцины Гриппол® Нео, полученной с применением клеточной технологии, безопасны, обладают слабой реактогенностью и не отличаются от препарата сравнения - аллантоисной вакцины Гриппол®. Результаты клинико-лабораторной оценки безопасности применения Гриппола® Нео свидетельствуют об отсутствии токсического и аллерги-зирующего действия вакцины. В гемограммах привитых были выявлены не выходящие за пределы физиологической нормы изменения, характерные для активного иммунного процесса: к пятому дню
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 5 (48)/2009
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 5 (48)/2009
после прививки достоверно нарастало число мо-нонуклеарных клеток, участвующих в презентации антигена, в группе, получившей вакцину с большим содержанием антигена, достоверно увеличилось и число палочкоядерных лейкоцитов.
Цель данного сообщения - представить анализ результатов исследования реактогенности, безопасности, иммуногенной активности двух серий вакцины Гриппол® Нео.
Материалы и методы
В эпидемический сезон 2008 - 2009 годов на базе кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГОУ ВПО СПбГМУ им. академика И.П. Павлова и НИИ детских инфекций Росздра-ва (Санкт-Петербург) было проведено клиническое исследование по оценке реактогенности, безопасности и иммуногенной активности двух серий вакцины Гриппол® Нео (в двух дозировках) на расширенном контингенте добровольцев. По дизайну исследование было спланировано как рандомизированное, двойное слепое, контролируемое сравнительное в параллельных группах.
Испытуемые серии препарата Гриппол® Нео и препарат сравнения были зашифрованы специалистами, не принимавшими участия в данном исследовании. Серии препаратов были дешифрованы после завершения клинического исследования и их представления в ГИСК им. Л.А. Тарасевича.
В клиническом испытании использовались три инактивированные субъединичные вакцины, содержащие иммуноадъювант полиоксидоний и включающие ГА и нейраминидазу штаммов вируса гриппа, рекомендованных ВОЗ и ЕС на сезон 2008 - 2009 годов: А(Н^1)В^Ьапе/59/2007-подобный; А(H3N2)Uruguay/716/2007-подобный и ВД1о^а/4/2006-подобный.
Исследуемые препараты:
• две серии вакцины Гриппол® Нео производства ООО «ФК «ПЕТРОВАКС», содержащие по 5 или
10 мкг гемагглютинина каждого из трех штаммов и 500 мкг Полиоксидония®;
• коммерческая вакцина Гриппол® производства ФГУП «НПО «Микроген», содержащая по 5 мкг ГА штаммов вирусов гриппа типа А (Н^1 и H3N2),
11 мкг гемагглютинина вируса гриппа типа В и 500 мкг полиоксидония.
В исследовании приняли участие 300 здоровых добровольцев. Они были отобраны в соответствии с критериями включения/исключения, определенными протоколом клинического испытания.
В ходе исследования вакцинацию проводили однократно в дельтовидную мышцу в объеме 0,5 мл. Было сформировано три группы по 100 человек. При формировании групп привитых использовали метод случайного выборочного распределения (единица выборки - человек). Всего было вакцинировано 300 здоровых добровольцев в возрасте 18 - 55 лет (средний возраст - 24,5 ± 0,5 года):
мужчин - 148 (49,3%) и женщин - 152 (50,7%). Перед прививкой все добровольцы были осмотрены врачом, было проведено измерение температуры тела, артериального давления, у женщин сделан тест на беременность.
Клиническое наблюдение в течение первых пяти дней после вакцинации включало врачебный осмотр, ежедневную термометрию, измерение артериального давления. В поствакцинальном периоде (пять дней наблюдения после вакцинации) оценивали реактогенность препарата по частоте местных и общих реакций. В течение трех месяцев после вакцинации проводился мониторинг интер-куррентной заболеваемости с целью определения возможного побочного действия. На каждого участника были заведены амбулаторная карта и индивидуальная регистрационная карта, в которые вносили все данные.
Течение поствакцинального периода оценивали как гладкое или осложненное (в соответствии с Методическими указаниями МУ 3.3.2.1758-03 [3]). Под осложненным течением поствакцинального периода понимали присоединение интеркуррент-ных заболеваний после иммунизации, под гладким - отсутствие интеркуррентных заболеваний.
У всех добровольцев проводилась оценка местных вакцинальных реакций, которые расценивали как:
• нормальные, слабые, если гиперемия в месте введения вакцины не превышала 50 мм в диаметре, отек - 25 мм;
• сильные - при диаметре инфильтрата более 50 мм.
В качестве местной вакцинальной реакции регистрировали также болезненность по субъективным ощущениям: слабой, средней и выраженной степени [3].
Согласно принятым методам трактовки течения вакцинального процесса [6, 2] оценка общих реакций проводилась только у добровольцев с гладким течением вакцинального процесса, поскольку при осложненном течении наблюдаемые симптомы могут быть связаны с интеркуррентным заболеванием, а не с вакцинацией. Общие вакцинальные реакции, развивающиеся в первые пять дней после прививки, разделяли по общепринятым критериям на:
• слабые - появление субфебрильной температуры (до 37,5 °С) при отсутствии симптомов интоксикации;
• средней силы - подъем температуры от 37,6 °С до 38,5 °С, кратковременные симптомы интоксикации (недомогание, головная боль, нарушение сна, аппетита);
• сильные - лихорадка выше 38,6 °С, выраженные проявления интоксикации.
При отсутствии температуры, симптомов интоксикации вакцинальный процесс считали бессимптомным.
Результаты исследований статистически обработаны с использованием критерия Стьюдента и при отсутствии признаков нормального распределения - с помощью непараметрических критериев. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05. Вариационный анализ полученных результатов проводили с применением пакета прикладных программ Statistica 6.0. В таблицах указаны средние значения соответствующих параметров и их ошибки среднего (М ± т) или процент и его ошибка (% ± т).
Результаты и обсуждение
Оценка реактогенности сравниваемых вакцинных препаратов проведена у 298 добровольцев (два человека были исключены из наблюдения вследствие присоединения интеркуррентной инфекции).
Оценка местных реакций. В группах привитых вакцинами Гриппол® Нео с содержанием ГА по 5 и 10 мкг на штамм местные реакции были зарегистрированы у пяти (5%) и шести (6,1%) человек соответственно, среди привитых вакциной Грип-пол® - у пяти (5%) человек. По степени выраженности все реакции относились к слабым (табл. 1); различия между частотой выявления местных реакций во всех группах наблюдения статистически незначимы (р > 0,05). У всех вакцинированных добровольцев продолжительность местных реак-
ций составила не более двух дней, у большинства добровольцев - 1 день. Никаких лечебных мероприятий кожные реакции в месте инъекции не требовали.
Местные реакции выражались болезненностью в месте инъекции при физической нагрузке или надавливании, а также кожными реакциями (табл. 2). Симптомы болезненности зарегистрированы в 4,0 и 5,1% случаев при введении Гриппола® Нео с содержанием ГА по 5 и 10 мкг соответственно, в 5,0% случаев - при введении вакцины Гриппол®. Различия показателей статистически незначимы (р > 0,05). Следует отметить, что при введении вакцины Гриппол® Нео в меньшей дозе (по 5 мкг ГА на штамм, суммарно 15 мкг на дозу) прослеживается тенденция меньшего выявления объективных кожных реакций (1,0%) по сравнению с серией вакцины, содержащей дозу 10 мкг ГА на штамм (суммарно - 30 мкг ГА) (5,1%).
Оценка общих реакций. В первые пять дней после вакцинации во всех группах наблюдения у привитых практически во всех случаях (99%) отмечали нормальную температурную реакцию (до 37,0 °С). По одному случаю повышения температуры слабой степени выраженности (до 37,5 °С) регистрировали в группах привитых вакциной Гриппол® Нео в дозе 10 мкг ГА на штамм и вакциной Гриппол®, один случай средней степени выраженности (до 38,5 °С) - у привитого вакциной Гриппол®
Таблица 1.
Частота местных реакций в зависимости от степени выраженности
Реакция Гриппол® Нео 5 мкг ГА на штамм (п = 100) Гриппол® Нео 10 мкг ГА на штамм (п = 98) Гриппол® (п = 100)
абс. % ± т абс. % ± т абс. % ± т
Сильная 0 0 0 0 0 0
Средняя 0 0 0 0 0 0
Слабая 5 5,0 ± 2,2 6 6,1 ± 2,4 5 5,0 ± 2,2
Отсутствует 95 95,0 ± 2,2 92 93,9 ± 2,4 95 95,0 ± 2,2
Таблица 2.
Частота и характер местных реакций у привитых добровольцев
Регистрируемые реакции Гриппол® Нео 5 мкг ГА на штамм (п = 100) Гриппол® Нео 10 мкг ГА на штамм (п = 98) Гриппол® (п = 100)
абс. % ± т абс. % ± т абс. % ± т
I. Болезненность в месте инъекции
1. Боль (при физической нагрузке и надавливании) 4 4,0 ± 2,0 5 5,1 ± 2,2 5 5,0 ± 2,2
II. Кожные реакции
1. Гиперемия менее 50 мм 0 0 2 2,0 ± 1,4 0 0
2. Уплотнение менее 25 мм 1 1,0 ± 1,0 1 1,0 ± 1,0 1 1,0 ± 1,0
3. Экхимоз 0 0 1 1,0 ± 1,0 0 0
4. Зуд в месте инъекции 0 0 1 1,0 ± 1,0 0 0
Всего 1 1,0 ± 1,0 5 5,1 ± 2,2 1 1,0 ± 1,0
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 5 (48)/2009
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 5 (48)/2009
Нео 5 мкг ГА на штамм. Температурные реакции отмечали в день вакцинации или в первый день наблюдения, при этом их длительность не превышала нескольких часов. В случае повышения температуры ее повторное измерение проводилось через 4 - 6 часов. У всех трех добровольцев при указанном однодневном подъеме температуры повторная термометрия демонстрировала нормальные результаты, при этом не применялось никаких лекарств, симптомы купировались самостоятельно.
Нарушения общего состояния регистрировали в течение пяти дней после вакцинации. Жалобы отмечены в 11,0 и 7,1% случаев у привитых вакциной Гриппол® Нео в дозах по 5 и 10 мкг ГА на штамм соответственно и в 9,0% случаев - у привитых вакциной Гриппол® (табл. 3).
Разница между частотой выявления лиц с общими реакциями в группах привитых сравниваемыми препаратами во всех случаях статистически недостоверна (р > 0,05).
Из симптомов нарушения общего состояния регистрировали в основном недомогание (слабость)
- в 7 случаях (3,1%), в единичных случаях - сонливость, головную боль, боль в горле, кашель и др.
Таблица 3.
Число добровольцев, у которых отмечены общие реакции
(табл. 4). Продолжительность отмеченных нарушений общего состояния, как правило, не превышала одного-двух дней. Все добровольцы с вышеуказанными жалобами не применяли лекарственных препаратов, симптомы купировались самостоятельно.
Оценка заболеваемости в отдаленные сроки. По результатам регистрации соматической, инфекционной и аллергической заболеваемости в течение трех месяцев после вакцинации (табл. 5) разница между показателями у привитых двумя сериями вакцины Гриппол® Нео по сравнению с препаратом Гриппол® во всех случаях была статистически несущественна (р > 0,05), что свидетельствует об отсутствии побочного действия испытуемой вакцины.
В целом следует заключить, что низкая частота общих и местных вакцинальных реакций свидетельствует о хорошей переносимости и слабой реакто-генности всех трех испытуемых вакцин. Вакцина Гриппол® Нео, включающая антигены, полученные с применением клеточной технологии, имеет столь же высокий профиль безопасности, как и коммерческая вакцина Гриппол®, антигены для которой получают с использованием традиционной техно-
Гриппол® Нео 5 мкг ГА на штамм (п = 100) Гриппол® Нео 10 мкг ГА на штамм (п = 98) Гриппол® (п = 100)
абс. % ± т абс. % ± т абс. % ± т
Добровольцы 11 11,0 ± 3,1 7 7,1 ± 2,6 9 9,0 ± 2,9
Таблица 4.
Частота общих реакций у привитых добровольцев
Регистрируемые реакции Гриппол® Нео 5 мкг ГА на штамм (п = 100) Гриппол® Нео 10 мкг ГА на штамм (п = 98) Гриппол® (п = 100)
абс. % ± т абс. % ± т абс. % ± т
Недомогание/слабость 7 7,0 ± 2,6 3 3,1 ± 1,8 6 6,0 ± 2,4
Сонливость 0 0 1 1,0 ± 1,0 1 1,0 ± 1,0
Головная боль 2 2,0 ± 1,4 1 1,0 ± 1,0 2 2,0 ± 1,4
Потливость 0 0 1 1,0 ± 1,0 0 0
Тошнота 0 0 0 0 1 1,0 ± 1,0
Боль в животе 0 0 1 1,0 ± 1,0 0 0
Боль/тяжесть в пояснице 1 1,0 ± 1,0 0 0 1 1,0 ± 1,0
Повышение АД 0 0 1 1,0 ± 1,0 0 0
Ринит 5 5,0 ± 2,2 1 1,0 ± 1,0 2 2,0 ± 1,4
Боль в горле, покраснение слизистой зева 2 2,0 ± 1,4 1 1,0 ± 1,0 0 0
Кашель 1 1,0 ± 1,0 1 1,0 ± 1,0 0 0
Увеличение регионарных лимфоузлов 1 1,0 ± 1,0 0 0 1 1,0 ± 1,0
Мышечная слабость 0 0 0 0 1 1,0 ± 1,0
Ощущение жара 0 0 1 1,0 ± 1,0 1 1,0 ± 1,0
Таблица 5.
Данные об инфекционной заболеваемости в течение трех месяцев после вакцинации
Перечень заболеваний Гриппол® Нео 5 мкг на штамм (п = 100) Гриппол® Нео 10 мкг на штамм (п = 98) Гриппол® (п = 100)
ОРЗ, включая грипп 5 5 5
Острый фарингит - 1 -
Острый бронхит 1 - -
Всего 6 6 5
логии - «яичной». Серия Гриппола® Нео с большей дозировкой по гемагглютинину (10 мкг ГА на штамм) так же хорошо переносилась, как и серия с более низким содержанием ГА.
Следует подчеркнуть, что все вакцины семейства Гриппол исходно создавались как наиболее безопасные для всех контингентов, что чрезвычайно важно для снижения числа медицинских отводов от вакцинации, например у лиц с аллергопатологией или хроническими соматическими заболеваниями. Новая вакцина Гриппол® Нео не содержит консерванта, а использование нового субстрата для роста вируса позволяет преодолеть основное абсолютное противопоказание к вакцинации -аллергию на белок куриного яйца.
Наличие в арсенале медиков современных безопасных, эффективных и удобных в применении препаратов позволяет повысить доверие населения к вакцинации и способствует выполнению программы массовой иммунизации групп риска по гриппу. Сниженное по сравнению с зарубежными препаратами содержание антигена компенсировано в вакцине Гриппол® Нео работой водорастворимого иммуноадъюванта полиоксидония, который обеспечивает эффективное формирование иммунологической памяти на вирусные антигены и повышает сопротивляемость организма ко всему комплексу ОРВИ.
Все вакцины семейства Гриппол имеют высокий профиль безопасности, даже по сравнению с другими современными гриппозными вакцинами, которые признаются наименее реактогенными из вакцин. Отметим, что, по данным как европейских, так и американских исследователей, частота встречаемости слабых и средней степени выраженности местных и общих реакций на введение инактивированных гриппозных вакцин с суммарным содержанием по гемагглютинину 45 мкг на дозу, как правило, выше, что связано с более высокой белковой нагрузкой на организм. Так, частота
наиболее распространенной из местных реакций (болезненности в месте инъекции) может достигать 20 - 50%, а наиболее встречающаяся из общих реакций - головная боль - может регистрироваться у 10 - 15% привитых [18, 17, 13]. Для вакцин, содержащих масляный адъювант, эти показатели еще выше. В недавних исследованиях гриппозной вакцины, содержащей 7,5 мкг ГА и адъювант MF59 (эмульсия «масло в воде»), 86% добровольцев сообщили о местных реакциях на вакцину [12].
Выводы
В соответствии с правилами надлежащей клинической практики проведены клинические исследования (по дизайну - двойные слепые, рандомизированные, в параллельных группах) препарата Гриппол® Нео в двух дозировках и коммерческой вакцины Гриппол®. В результате государственных клинических испытаний в условиях строго контролируемого эпидемического опыта установлено, что обе изученные серии вакцины, полученной с применением клеточной технологии (Гриппол® Нео), безвредны при вакцинации людей. Изучение частоты местных и общих реакций, а также соматической и инфекционной заболеваемости во всех группах наблюдения показало, что сравниваемые препараты по этим параметрам не различаются и обладают низкой реактогенностью. Сильных поствак-цинальных реакций, серьезных нежелательных явлений не выявлено.
В настоящее время вакцина Гриппол® Нео зарегистрирована (РУ № ЛСР-006029/09 от 23.07.2009 г.). Таким образом, семейство вакцин Гриппол пополнилось новым полноправным членом, а профилактическая медицина обрела новый инструмент для контроля такого заболевания, как грипп, при этом впервые вакцинация против гриппа разрешена людям с аллергией на белок куриного яйца. Исследования по расширению показаний к применению вакцины продолжаются. ш
Литература
1. Войцеховская Е.М., Вакин В.С., Васильева А.А. и др. Результаты анализа иммуногенности новой вакцины Гриппол® плюс // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2009. № 1 (44). С. 40 - 45.
2. Локоткина Е.А., Харит С.М., Черняева Т.В., Брусов Н.К. / Поствак-цинальные осложнения (клиника, диагностика, лечение, профилактика). Пособие для врача / Под ред. В.В. Ивановой. - СПб., 2004. - 79 с.
3. Методы определения показателей качества иммунобиологических препаратов для профилактики и диагностики гриппа: Методические указания МУ 3.3.2.1758-03.2003.
4. Некрасов А.В., Пучкова Н.Г. Полиоксидоний: основы синтеза и свойства // Иммунология. 2002. № 6 (23). C. 329 - 333.
5. Некрасов А.В., Пучкова Н.Г. Стратегия совершенствования и методы оценки гриппозных вакцин Гриппол плюс - современная защита от гриппа // РМЖ. 2008. № 23 (16). С. 1 - 4.
6. Озерецковский Н.А., Федорова А.М. и др. Иммунопрофилактика-2007 / Под ред. В.К. Таточенко. - М., 2007. - 192 с.
7. Brands R. et al. InfluvacTC: A safe Madine Darby Canine Kidney (MDCK) cell culture based influenza vaccine // Dev. Biol. Stand. 1999. № 98. P. 93 - 100.
8. Brands R., Visser J., Medema J., Palache A.M., van Scharrenburg G.J.M. InfluvacTC: A safe Madin Darby Canine Kidney (MDCK) cell culture-based
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 5 (48)/2009
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 5 (48)/2009
influenza vaccine / In: F. Brown, J.S. Robertson, G.C. Schild, J.M. Wood (eds). Inactivated Influenza Vaccines Prepared in Cell Culture // Dev. Biol. Stand. Basel, Karger. 1999. № 98. P. 93 - 100.
9. Cell culture as substrate for the production of influenza vaccines: Memorandum from a WHO meeting // Bull WHO. 1995. № 73. P. 431 - 435.
10. Cell culture inactivated vaccines. Annex to note for guidance on harmonization of requirements for influenza vaccines//CPMP/BWP/214/96. London. 2002. CPMP/BWP/2490/00 adopted.
11. Cell substrates for the production of vaccines for human use. PharmEu-ropa // EuPh 5.2.3. № 10 (4). P 629 - 632.
12. Clark T.W., Pareek M., Hoschler K. et al. Trial of influenza A(H1N1) 2009 monovalent MF-59-adjuvanted vaccine - preliminary report // The New England Journal of Medicine. 2009. № 361. P. 1 - 11.
13. Couch R.B. Seasonal inactivated influenza virus vaccines // Vaccine.
2008. № 26 (4). P 5 - 9.
14. Doroshenko A., Halperin S.A. Trivalent MDCK cell culture-derived influenza vaccine Optaflu® (Novartis Vaccines) // Expert Review of Vaccines.
2009. № 6 (8). P. 679 - 688.
15. Gaush C.R., Hard W.L, Smith T.F. Characterization of an established line of canine kidney cells (MDCK) // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1966. № 122. P. 931 - 935.
16. Guidance on Quality of Biotechnological/Biological Products: Derivation and Characterization of cell Substrates Used for Production of Biotechnological. FDA. International Conference on Harmonization // Biological Products; Availability. Federal Register. 1999. № 63 (182). P. 50244 - 50249.
17. Halperin S.A., Smith B., Mabrouk T. et al. Safety and immunogenicity of a trivalent, inactivated, mammalian cell culture-derived influenza vac-
cine in healthy adults, seniors and children // Vaccine. 2002. № 20. P. 1240 - 1247.
18. Khan A.S., Polezhaev F., Vasiljeva R. et al. Comparison of US inactivated split-virus and Russian live a attenuated cold-adapted trivalent influenza vaccine in Russia schoolchildren // J. Infect. Dis. 1996. № 176. P. 453 - 456.
19. Kistner O. et al. Development of a novel mammalian cell (Vero)-derived influenza vaccine // Vaccine. 1998. № 16. P. 960 - 968.
20. Madin S.H., Darby N.B. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1958. № 98. P. 574 - 576.
21. Medema J.M., Wijnands T.D., Palache A.M. The role of MDCK-based influenza vaccine InfluvacTC in (inter) pandemics // Int. Congress Series. 2004. № 1263. P. 822 - 825.
22. Palache A.M., Brands R., van Scharrenburg G.J. Immunogenicity and reactogenicity of influenza subunit vaccines produced in MDCK cells or fertilized chicken eggs // J. Infect. Dis. 1997. № 176 (1). P. 20 - 23.
23. Palache A.M., Scheepers H.S.J., de Regt V., van Ewijk P. et al. Safety, reactogenicity and immunogenicity of Madine Darby Canine Kindey cell-derived inactivated influenza subunit vaccine. A meta-analysis of clinical studies // Dev. Biol. Stand. 1999. № 98. P. 115 - 125.
24. Prevention and control of influenza pandemics and annual epidemics. Resolution of the 56th WHA // WHA 56. 2003. 19.
25. Registry of Animal Cell Lines // U.S. Dept. HEW, P.H.S. 1965, 1st Ed., 1st Suppl.
26. Tree J.A. et al. Comparison on large-scale mammalian cell culture systems with egg culture for the production of influenza virus a vaccine strains // Vaccine. 2001. № 19. P 3444 - 3450.
КОРОТКОЙ СТРОКОЙ
Клинические признаки тяжелых случаев заболевания пандемическим гриппом А(Н1Ж)/2009 (Краткое сообщение ВОЗ № 13)
14 - 16 октября ВОЗ провела трехдневное совещание в штаб-квартире Панамериканской организации здравоохранения в Вашингтоне с целью сбора информации о клинических признаках и ведении пациентов с пандемическим гриппом. Информацией поделились 100 врачей, ученых и специалистов в области здравоохранения из Америки, Европы, Азии, Африки, Ближнего Востока и Океании.
Участники совещания подтвердили, что у подавляющего большинства людей во всем мире болезнь протекает в виде гриппоподобного заболевания без осложнений при полном выздоровлении через неделю даже без медикаментозного лечения.
Необходимость интенсивной терапии
Внимание специалистов сосредоточено на клиническом течении болезни у небольших групп пациентов с быстро развивающейся тяжелой прогрессирующей пневмонией и на ведении таких больных. Тяжелой пневмонии у таких пациентов часто сопутствуют другие проблемы со здоровьем, в частноти астма или хроническая обструктивная болезнь легких.
Лечить таких пациентов сложно - для этого требуются большие усилия и ресурсы. Это убедительно указывает на то, что самое тяжелое бремя по оказанию медицинской помощи пациентам во время пандемии ляжет на реанимационные отделения и палаты интенсивной терапии.
В тяжелых случаях заболевания наиболее распространена первичная вирусная пневмония, которая часто приводит к смертельному исходу. В 30% случаев со смертельным исходом были диагностированы вторичные бактериальные инфекции. Самыми распространенными причинами смерти были дыхательная недостаточность и рефрактерный шок.
На совещании были представлены детальные исследования патологии в тяжелых случаях заболевания. Эти данные подтверждают способность вируса А(Н1Ж)/2009 непосредственно вызывать тяжелую пневмонию.
Клиническая картина, отличная от сезонного гриппа
Участники совещания, которые вели таких пациентов, согласились с тем, что клиническая картина в тяжелых случаях заболевания разительно отличается от клинической картины, наблюдаемой во время эпидемий сезонного гриппа. Известно, что люди с определенными состояниями здоровья, включая беременность, подвергаются повышенному риску, однако многие тяжелые случаи заболевания происходят среди здоровых молодых людей. Фак-
торы, повышающие риск развития тяжелой болезни у таких пациентов, несмотря на проводимые научные исследования, пока не определены.
В тяжелых случаях заболевания ухудшение состояния пациентов происходит обычно через три - пять дней после появления симптомов заболевания. Ухудшение состояния идет быстрыми темпами - у многих пациентов в течение 24 часов развивается дыхательная недостаточность, требующая их немедленного помещения в палату интенсивной терапии. Большинству госпитализированных пациентов требуется немедленная респираторная поддержка с механической вентиляцией легких. Однако некоторые пациенты не реагируют надлежащим образом на стандартные методы вспомогательной вентиляции легких, что затрудняет дальнейшее лечение.
Положительным является то, что представленные на совещании сведения увеличивают количество фактических данных, свидетельствующих о том, что быстро начатое лечение противовирусными препаратами, осельтамивиром и занамивиром, способствует облегчению степени тяжести болезни и повышению вероятности выживания. Эти сведения подкрепляют предыдущие рекомендации ВОЗ по лечению.
Фактические данные свидетельствуют о том, что помимо пневмонии, непосредственно вызываемой репликацией вируса, пневмония, вызываемая сопутствующей бактериальной инфекцией, также может усугублять тяжелую, быстро прогрессирующую болезнь. Среди часто регистрируемых бактерий отмечаются Streptococcus pneumoniae и Staphylococcus aureus, включая в некоторых случаях штаммы, устойчивые к метициллину. В связи с тем что эти сопутствующие бактериальные инфекции встречаются чаще, чем считалось ранее, врачи подчеркнули необходимость проведения, в качестве раннего лечения, эмпирической антимикробной терапии внебольничной пневмонии.
Группы самого высокого риска
Участники совещания согласились с тем, что самый высокий риск развития тяжелой или смертельной болезни угрожает трем группам людей: беременным женщинам, особенно во время третьего триместра беременности, детям в возрасте до двух лет и людям с хроническими болезнями легких, включая астму. Следствием развития тяжелой формы болезни у детей могут быть неврологические расстройства.
Представленные на совещании фактические данные свидетельствуют о том, что тяжелые формы болезни в большей степени поражают также неблагополучные популяции, среди которых чаще встречаются хронические заболевания, такие как диабет и астма, и отсутствует доступ к медицинской помощи.
