Научная статья на тему 'Сравнительная оценка реактогенности и иммуногенности коммерческих гриппозных инактивированных вакцин: полимер-субъединичной Гриппол плюс, субъединичной Инфлювак, сплит-акцины Ваксигрип'

Сравнительная оценка реактогенности и иммуногенности коммерческих гриппозных инактивированных вакцин: полимер-субъединичной Гриппол плюс, субъединичной Инфлювак, сплит-акцины Ваксигрип Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
5081
177
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ГРИПП / ВАКЦИНА / ГРИППОЛ ПЛЮС / ИНФЛЮВАК / ВАКСИГРИП / INFLUENZA / VACCINE / GRIPPOL PLUS / INFLUVAC / VAXIGRIP

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Харит С.М., Лиознов Д.А., Рулёва А.А., Фридман И.В., Чирун Н.В.

Цель: сравнительная оценка реактогенности и иммуногенности противогриппозных инактивированных вакцин полимер-субъединичной Гриппол плюс, субъединичной Инфлювак и сплит Ваксигрип в рамках профилактики гриппа у здоровых лиц 18 55 лет. Материалы и методы. Сравнительное исследование в трех группах здоровых добровольцев с шифровкой сывороток. Рандомизация 1:1:1. Группа I 100 человек, привитых «Гриппол® плюс», группа II 100 человек, привитых «Инфлювак», группа III 100 человек, привитых «Ваксигрип». Определяли антитела к гемагглютинину вируса гриппа каждого штамма, входящего в состав вакцины, в стандартной реакции торможения гемагглютинации (РТГА) с шифрованием сывороток, полученных до прививки и на 28 день после вакцинации. Рассчитывали уровень сероконверсии (доля лиц, у которых титр антител повысился в 4 и более раз по сравнению с исходным), фактор сероконверсии (кратность прироста титра антител после вакцинации) и уровень серопротекции (доля лиц с титром антител > 1:40). Реактогенность оценивали по выраженности общих и местных реакций в течение 5 дней после вакцинации. Результаты и обсуждение. Оценка реактогенности: в целом количество и выраженность общих и местных реакций во всех группах было невелико, все реакции были легкими и проходили самостоятельно, не требуя медикаментозной коррекции. Показана хорошая переносимость. Отмечено в динамике достоверно меньшее число местных реакций на субъединичные вакцины. Оценка иммуногенности: Уровень серопротекций на 28 день после прививки к штамму A/H1N1 составил: Гриппол плюс 95,0%, Инфлювак 95,0% и Ваксигрип 96,0%. Уровень серопротекции на 28 день к штамму A/H3N2 составил в группе I (Гриппол плюс) 90,9%, в группе II (Инфлювак) 90,0%, в группе III (Ваксигрип) 96,0%. Уровень серопротекции к штамму B на 28 день составил в группе I 99,0%, в группе II 100,0%, в группе III 100,0%. Заключение: установлена сходная эффективность вакцин Гриппол плюс, Инфлювак и Ваксигрип при вакцинации против штаммов гриппа A/H1N1, A/H3N2, В через 28 дней после вакцинации. Все исследуемые вакцины соответствовали критериям Комитета по патентованным лекарственным средствам (Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) по иммуногенности вакцин против гриппа человека. Все вакцины имели близкий профиль безопасности, однако частота возникновения боли в месте инъекции, припухлости и зуда у привитых Гриппол плюс и Инфлювак была достоверно ниже, чем у привитых препаратом Ваксигрип.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Харит С.М., Лиознов Д.А., Рулёва А.А., Фридман И.В., Чирун Н.В.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Comparative Assessment of Reactogenicity and Immunogenicity of Commercial Influenza Inactivated Vaccines: Polymer-Subunit Grippol plus, Subunit Influvac, Split Vaccine Waxigrip

Objective. To compare the reactogenicity and immunogenicity of inactivated influenza vaccines: Grippol Plus polymer subunit vaccine, Influvac subunit vaccine, and Vaxigrip split vaccine as part of influenza prevention in people aged 18 55 with no pre-existing conditions. Materials and methods. Comparative study of three groups of volunteers with no pre-existing conditions using coded serum samples. Randomisation: 1:1:1. Group 1:100 people vaccinated with Grippol® Plus, Group 2:100 people vaccinated with Influvac, Group 3: 100 people vaccinated with Vaxigrip. The study looked into the levels of specific hemagglutination-inhibition antibodies to influenza viruses in a standard hemagglutination inhibition assay (HAI), with the coding of sera obtained before the vaccination and 28 days post-vaccination. The seroconversion rate (share of patients with the antibody titer increase of more than 4x) and seroprotection rate (share of patients with antibody titer > 1:40) were measured. Reactogenicity was evaluated based on the intensity of systemic and local reactions during the first five days post-vaccination. Results. Reactogenicity: in general the number and intensity of systemic and local reactions in all the groups was insignificant, the reactions were mild and required no treatment with medications. Tolerability levels were high. There was a reliable decline in local reactions to subunit vaccines over time. Immunogenicity: the seroprotection rate for the A/H1N1 strain on day 28 post-vaccination was 95.0% for the Grippol Plus group, 95.0% for the Influvac group, and 96.0% for the Vaxigrip group. The seroprotection rate for the A/H3N2 strain on day 28 post-vaccination was 90.9% for the Grippol Plus group, 90.0% for the Influvac group, and 96.0% for the Vaxigrip group. The seroprotection rate for the B strain on day 28 post-vaccination was 99.0% for the Grippol Plus group, 100.0% for the Influvac group, and 100.0% for the Vaxigrip group. Conclusion: the study found that the Grippol Plus, Influvac, and Vaxigrip vaccines have similar efficacy in vaccination against the A/H1N1, A/H3N2, and В strains 28 days post-vaccination. All the vaccines tested were in line with the CPMP requirements to the immunogenicity of human influenza vaccines. All the vaccines had a similar safety profile, but the incidence of injection site pain, swelling and itching was reliably lower in those vaccinated with the Grippol Plus and Influvac vaccines as compared to the Vaxigrip vaccine.

Текст научной работы на тему «Сравнительная оценка реактогенности и иммуногенности коммерческих гриппозных инактивированных вакцин: полимер-субъединичной Гриппол плюс, субъединичной Инфлювак, сплит-акцины Ваксигрип»

Сравнительная оценка реактогенности и иммуногенности коммерческих гриппозных инактивированных вакцин: полимер-субъединичной Гриппол плюс, субъединичной Инфлювак, сплит-вакцины Ваксигрип

С.М. Харит1 2 (Kharit-s@mail.ru), Д.А. Лиознов3, А.А. Рулёва1 2, И.В. Фридман1, Н.В.Чирун4, В.А. Апрятина4

1 ФГБУ«Детский научно-клинический центр инфекционных болезней» ФМБА России, Санкт-Петербург

2 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет», Санкт-Петербург

3 ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Минздрава России

4 ООО «НПО Петровакс Фарм»

Резюме

Цель: сравнительная оценка реактогенности и иммуногенности противогриппозных инактивированных вакцин полимер-субъе-диничной Гриппол плюс, субъединичной Инфлювак и сплит Ваксигрип в рамках профилактики гриппа у здоровых лиц 18 - 55 лет. Материалы и методы. Сравнительное исследование в трех группах здоровых добровольцев с шифровкой сывороток. Рандомизация 1:1:1. Группа I - 100 человек, привитых «Гриппол® плюс», группа II - 100 человек, привитых «Инфлювак», группа III - 100 человек, привитых «Ваксигрип». Определяли антитела к гемагглютинину вируса гриппа каждого штамма, входящего в состав вакцины, в стандартной реакции торможения гемагглютинации (РТГА) с шифрованием сывороток, полученных до прививки и на 28 день после вакцинации. Рассчитывали уровень сероконверсии (доля лиц, у которых титр антител повысился в 4 и более раз по сравнению с исходным), фактор сероконверсии (кратность прироста титра антител после вакцинации) и уровень серопротек-ции (доля лиц с титром антител > 1:40). Реактогенность оценивали по выраженности общих и местных реакций в течение 5 дней после вакцинации. Результаты и обсуждение. Оценка реактогенности: в целом количество и выраженность общих и местных реакций во всех группах было невелико, все реакции были легкими и проходили самостоятельно, не требуя медикаментозной коррекции. Показана хорошая переносимость. Отмечено в динамике достоверно меньшее число местных реакций на субъединичные вакцины. Оценка иммуногенности: Уровень серопротекций на 28 день после прививки к штамму A/H1N1 составил: Гриппол плюс 95,0%, Инфлювак 95,0% и Ваксигрип 96,0%. Уровень серопротекции на 28 день к штамму A/H3N2 составил в группе I (Гриппол плюс) - 90,9%, в группе II (Инфлювак) - 90,0%, в группе III (Ваксигрип) - 96,0%. Уровень серопротекции к штамму B на 28 день составил в группе I - 99,0%, в группе II - 100,0%, в группе III - 100,0%.

Заключение: установлена сходная эффективность вакцин Гриппол плюс, Инфлювак и Ваксигрип при вакцинации против штаммов гриппа A/H1N1, A/H3N2, В через 28 дней после вакцинации. Все исследуемые вакцины соответствовали критериям Комитета по патентованным лекарственным средствам (Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) по иммуногенности вакцин против гриппа человека. Все вакцины имели близкий профиль безопасности, однако частота возникновения боли в месте инъекции, припухлости и зуда у привитых Гриппол плюс и Инфлювак была достоверно ниже, чем у привитых препаратом Ваксигрип.

Ключевые слова: грипп, вакцина, Гриппол плюс, Инфлювак, Ваксигрип

Comparative Assessment of Reactogenicity and Immunogenicity of Commercial Influenza Inactivated Vaccines: Polymer-Subunit Grippol plus, Subunit Influvac, Split Vaccine Waxigrip

S.M. Kharit12 (Kharit-s@mail.ru), D.A. Lioznov3, A.A Ruleva12, I.V. Fridman1, N.V. Chirun4, V.A. Aprjatina4

1 Federal State Budget Institution «Children's Scientific and Clinical Center of Infectious Diseases» Federal Biomedical Agency, St. Petersburg

2 State Budget Institutionof Higher Professional Education of Higher Training «Saint-Petersburg State Pediatric Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

3 Federal State Budgetary Institution of Education of Higher Professional Training Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

4 NPO «Petrovax Pharm», Moscow

Abstract

Objective. To compare the reactogenicity and immunogenicity of inactivated influenza vaccines: Grippol Plus polymer subunit vaccine, Influvac subunit vaccine, and Vaxigrip split vaccine as part of influenza prevention in people aged 18 - 55 with no pre-existing conditions. Materials and methods. Comparative study of three groups of volunteers with no pre-existing conditions using coded serum samples. Randomisation: 1:1:1. Group 1:100 people vaccinated with Grippol® Plus, Group 2:100 people vaccinated with Influvac, Group 3: 100 people vaccinated with Vaxigrip. The study looked into the levels of specific hemagglutination-inhibition antibodies to influenza viruses in a standard hemagglutination inhibition assay (HAI), with the coding of sera obtained before the vaccination and 28 days post-vaccination. The seroconversion rate (share of patients with the antibody titer increase of more than 4x) and seroprotection rate (share of patients with antibody titer > 1:40) were measured. Reactogenicity was evaluated based on the intensity of systemic and local reactions during the first five days post-vaccination. Results. Reactogenicity: in general the number and intensity of systemic and local reactions in all the groups was insignificant, the reactions were mild and required no treatment with medications. Tolerability levels were high. There was a reliable decline in local reactions to subunit vaccines over time. Immunogenicity: the seroprotection rate for the A/H1N1 strain on day 28 post-vaccination was 95.0% for the Grippol Plus group, 95.0% for the Influvac group, and 96.0% for the Vaxigrip group. The seroprotection rate for the A/H3N2 strain on day 28 post-vaccination was 90.9% for the Grippol Plus group, 90.0% for the Influvac group, and 96.0% for the Vaxigrip group. The seroprotection rate for the B strain on day 28 post-vaccination was 99.0% for the Grippol Plus group, 100.0% for the Influvac group, and 100.0% for the Vaxigrip group.

Conclusion: the study found that the Grippol Plus, Influvac, and Vaxigrip vaccines have similar efficacy in vaccination against the A/H1N1, A/H3N2, and B strains 28 days post-vaccination. All the vaccines tested were in line with the CPMP requirements to the immunogenicity of human influenza vaccines. All the vaccines had a similar safety profile, but the incidence of injection site pain, swelling and itching was reliably lower in those vaccinated with the Grippol Plus and Influvac vaccines as compared to the Vaxigrip vaccine.

Key words: influenza, vaccine, Grippol Plus, Influvac, Vaxigrip

Введение

С момента открытия вируса гриппа и понимания его роли в патологии человека специалисты, занимающиеся этой проблемой, приводят все более значимые доказательства важности вакцинации против гриппа [1]. За последние десятилетия накоплены данные, позволившие определить группы риска (по возрасту. состоянию здоровья и др.) в которые вошли лица, у которых грипп чаще вызывает осложнения и смертельные исходы. Показано, что в группах риска по состоянию здоровья грипп увеличивает число госпитализаций, смертность, приводит к обострению хронических заболеваний, в частности сердечно-сосудистой патологии, реализующейся инфарктами и инсультами [2, 3]. В тоже время, начиная с пандемии гриппа 2009 - 2010 годов все больше сторонников необходимости вакцинации здоровых людей, так как это позволяет влиять на эпидемический процесс и снизить экономические потери [4, 5].

Вакцины против гриппа многочислены и разнообразны, все содержат сходные антигены вирусов гриппа, актуальных для определенного сезона (устанавливает ВОЗ) [1, 6]. Но по технологии производства различают: расщепленные, субъединичные, виросомальные вакцины, в их состав могут быть введены различные адъюванты, способные специфически влиять на реактогенность и иммуно-генность [7, 8]. Адъюванты, усиливающие иммунный ответ, позволяют снизить антигенную нагрузку. Поэтому поиски новых адъювантов ведутся всеми производителями вакцин [9]. Особое значение придается безопасности адъювантов, особенно после того, как при использовании в пандемию гриппа 2009 года в мире одной из гриппозных вак-

цин с новым адъювантом (Пандемрикс), было зарегистрировано увеличение случаев нарколепсии у привитых молодого возраста [10, 11].

В России применяются как отечественные, так и зарубежные противогриппозные вакцины, которые прошли доклинические, клинические исследования и проверку практическим применением на протяжении ряда лет [12 - 14]. Отечественная субъединичная адъювантная гриппозная вакцина Грип-пол® плюс содержит в три раза меньше вирусных антигенов и иммуноадъювант Полиоксидоний [7]. Полиоксидоний безопасен и хорошо переносится, что доказано годами его клинического применения в качестве самостоятельного препарата - имму-номодулятора с 1996 года. Вакцина Гриппол® плюс применяется в России для массовой вакцинопро-филактики гриппа в рамках государственной программы «Здоровье» и Национального календаря профилактических прививок с 2009 года. В нашей стране также широко применяются сплит вакцина (Ваксигрип), субъединичная вакцина (Инфлювак)

Цель исследования: сравнительная оценка реактогенности и иммуногенности противогриппозных инактивированных вакцин: полимер-субъе-диничной Гриппол плюс, субъединичной Инфлювак и сплит Ваксигрип в рамках профилактики гриппа у здоровых лиц 18 - 55 лет Задачи исследования:

1. Сравнительная оценка местных и системных реакций после вакцинации противогриппозными инактивированными вакцинами: Гриппол® плюс, Инфлювак и Ваксигрип при однократном введении;

2. Оценка иммуногенности вакцин Гриппол плюс, Инфлювак, Ваксигрип.

Материалы и методы

Препараты - дозировка и схема приема

Вакцина Гриппол плюс, содержащая по 5 мкг ге-магглютинина каждого из трех эпидемических штаммов вирусов гриппа типов А/Н^1, А/H3N2, В и 500 мкг иммуноадъюванта Полиоксидоний® в дозе 0,5 мл производства ООО «НПО Петровакс Фарм», Россия.

Вакцина Инфлювак, содержащая по 15 мкг гемаг-глютинина каждого из трех эпидемических штаммов вирусов гриппа типов А/Н^1, A/H3N2, В в дозе 0,5 мл производства Эбботт Биолоджикалс Б.В., США.

Вакцина Ваксигрип, содержащая по 15 мкг гемаг-глютинина каждого из трех эпидемических штаммов вирусов гриппа типов А/Н^1, A/H3N2, В в дозе

0.5.мл производства Санофи Пастер С.А., Франция. Все препараты вводились однократно, внутримышечно в верхнюю треть плеча в объеме 0,5 мл. С целью маскировки на упаковке вакцины указывался шифр - серия 100, 200 или 300 без указания наименования вводимой вакцины.

Дизайн исследования. Сравнительное исследование в трех параллельных группах здоровых добровольцев с шифровкой сывороток. При включении в исследование после подписания информированного согласия добровольцы были случайным образом распределены в соотношении 1:1:1 в следующие группы: группа I - 100 человек, привитых вакциной Гриппол® плюс, группа II - 100 человек, привитых вакциной Инфлювак, группа III - 100 человек, привитых вакциной Ваксигрип.

В исследование было включено 300 добровольцев в возрасте от 18 до 55 лет. Средний возраст участников составил 27,9 ± 10,7 лет. Между группами не было выявлено статистически значимых различий по этому показателю (р = 0,989), а также по другим базовым характеристикам (р > 0,05; табл. 1, 2). Доля мужчин варьировала в группах от 35,0% (группа II - Инфлювак) до 41,0% (группа I - Гриппол плюс) (р = 0,682).

Критерии отбора участников исследования:

1. Информированное согласие участника.

2. Добровольцы обоего пола в возрасте от 18 до 55 лет.

3. Отсутствие противопоказаний к вакцинации против гриппа в соответствии с инструкциями по применению указанных вакцин.

Исходы исследования и методы их регистрации

В исследовании использовались общепринятые показатели оценки эффективности и безопасности изучаемых вакцин, примененные ранее в аналогичных клинических исследованиях. Нестандартные конечные точки в данном клиническом исследовании не оценивались.

Оценка эффективности. Оценка иммуноген-ности проводилась на основании уровня специфических антител к гемагглютинину вируса гриппа каждого штамма (антигемагглютинирующих антител), который определяли в реакции торможения гемагглютинации (РТГА) по общепринятой методике в специализированной лаборатории с использованием стандартных тест-систем и с шифрованием сывороток, полученных до прививки и на 28 день после вакцинации. Рассчитывали также фактор сероконверсии (кратность прироста титра антител после вакцинации), уровень сероконверсии (доля лиц, у которых титр антител повысился более чем в 4 раза по сравнению с исходным), и уровень серо-протекции (доля лиц с титром антител > 1:40).

Оценка безопасности. Оценку общих и местных реакций проводили в течение 5 дней после вакцинации в соответствии с Методическими указаниями МУ 3.3.2.1758-03. Местные вакцинальные реакции включали: покраснение, припухлость, инфильтрат, зуд в месте введения. В качестве местной вакцинальной реакции регистрировали также болезненность по субъективным ощущениям. Общие (реакции включали: повышение температуры (> 37,0 °С), недомогание, головную боль, нарушение аппетита, миалгию, нарушение сна, боль в животе.

Оценка общих и местных реакций проводилась в первые 5 дней после вакцинации во время ежедневного визита. Спустя 5 дней сбор информации осуществлялся по телефону с верификацией на 28 день.

Статистические методы: При анализе данных было проведено предварительное тестирование той или иной переменной на нормальность распределения с помощью тестов Шапиро-Уилка, а также теста на асимметрию и эксцесс с указанием значения р при тестировании нулевой гипотезы о нормальном распределении переменной. В случае нормального распределения для статистического анализа применялись параметрические тесты: Мест, парный Мест, дисперсионный анализ (ANOVA) и дисперсионный анализ с повторными измерениями (RM-ANOVA). При значительном отклонении от нормальности (р < 0,05) использовались соответствующие непараметрические тесты: тест Манна-Уитни, тест Уилкоксона, тест Кру-скала-Уоллиса. Для сравнения частоты развития нежелательных явлений между группами использован х2-критерий и, в случае необходимости, точный тест Фишера (если количество наблюдений в какой-либо из ячеек было менее 5). Для межгруппового сравнения данных по эффективности (титры антител А/Н^1, A/H3N2, В) был использован дисперсионный анализ для логарифмически

Таблица 1.

Распределение добровольцев по полу в группах исследования

Пол Группа 1 (Гриппол плюс) Группа 2 (Инфлювак) Группа 3 (Ваксигрип) P (2)

Мужской 41 (41,0%) 35 (35,0%) 38 (38,0%) 0,682

Женский 59 (59,0%) 65 (65,0%) 62 (62,0%)

Таблица 2.

Базовые характеристики участников

Группа Параметр Возраст, лет сАД, мм рт.ст. дАД,мм рт.ст. ЧСС, уд/мин Температура тела, °С ЧД, дых/мин

N 100 100 100 100 100 100

M 27,4 117,8 75,2 73,8 36,55 17,0

SD 9,8 12,9 10,3 7,8 0,27 1,1

Группа 1 (Гриппол плюс) 95 % ДИ (25,5; 29,4) (115,2; 120,4) (73,2; 77,3) (72,3; 75,3) (36,50; 36,60) (16,8; 17,2)

Min 18 87 58 56 36 16

Max 54 150 110 94 37 20

Me 22 118 75 72 36,6 16

IQR 11 15,5 13 10 0,3 2

N 100 100 100 100 100 100

M 28,2 117,4 75,7 74,0 36,50 17,1

SD 11,4 12,3 8,8 9,7 0,28 1,2

Группа 2 95 % ДИ (25,9; 30,4) (114,9; 119,8) (73,9; 77,5) (72,0; 75,9) (36,45; 36,6) (16,8; 17,3)

(Инфлювак) Min 18 93 51 53 35,6 16

Max 55 156 98 101 36,9 20

Me 22 118 75 72 36,5 16

IQR 15 14,5 10 10 0,4 2

N 100 100 100 100 100 100

M 28,2 117,4 75,4 75,1 36,50 17,0

SD 11,0 14,2 8,9 7,8 0,27 1,4

Группа 3 95 % ДИ (26,0; 30,4) (114,6; 120,3) (73,6; 77,1) (73,6; 76,7) (36,44; 36,55) (16,7; 17,2)

(Ваксигрип) Min 18 90 58 54 36 12

Max 55 163 100 99 36,9 20

Me 22,5 117,5 75 74,5 36,55 16

IQR 16 19 10 10 0,4 2

P (Kr-W) 0,989 0,871 0,735 0,184 0,311 0,946

преобразованных данных. Для сравнительного анализа динамики изменения показателей иммуногенности на день до вакцинации и 28 день исследования было использовано построение обобщенной линейной модели (GLM). Для межгруппового сравнения качественных признаков (уровни сероконверсии и серопротекции, частоты возникновения различных общих и местных реакций, был использован х2-критерий и при необходимости точный тест Фишера (если количество случаев было менее 5). Для оценки влияния типа вакцины и времени на частоту развития общих и местных реакций была использована модель обобщенной линейной регрессии (GLM). В качестве возможных ковариатов в модель были также включены пол и возраст добровольца. Все применяемые гипотезы носили двусторонний характер, и во всех случаях уровнем статистической значимости было

принято значение р < 0,05. Статистическая обработка данных выполнена в программе Stata14.

Этическая экспертиза Данное исследование было проведено после получения одобрения Локальных этических комитетов (ЛЭК) исследовательских центров, которые осуществляли проверку программы НИР, информационного листка с формой информированного согласия. Все одобренные документы были получены до начала исследования.

Результаты и обсуждение

Сравнительный анализ реактогенности трех вакцин проводили по развитию местных и системных реакций. Местные симптомы при введении всех трех вакцин относились к слабо выраженным и проявлялись в виде покраснения, припухлости, инфильтрата, боли и зуде в месте инъекции. Гиперемии и других местных реакций

средней и тяжелой формы выраженности в исследовании не было отмечено.

Общие вакцинальные реакции проявлялись повышением температуры (> 37,0 °С), недомоганием, головной болью, нарушением аппетита. Наиболее частыми симптомами являлись головная боль (у 11 - 17%), недомогание (15 - 18%), однако различий в зависимости от применявшейся вакцины не выявлено. Во всех группах отмечены единичные случаи миалгии, боли в животе, нарушения сна; различия в группах недостоверны. Все реакции были слабыми и проходили самостоятельно, не требуя медикаментозного вмешательства. Температурная реакция на вакцинные препараты выявлена у 19 участников: в группе 1 (Гриппол плюс) - у 7%, в группе 2 (Инфлювак) - 8%, в группе 3 (Ваксигрип) - 4%. Максимальная длительность температурных реакций не превышала 3-х дней. Статистически значимых различий между группами выявлено не было (р = 0,576).

Сравнительный анализ реактогенности вакцин на основании зарегистрированных симптомов осуществляли с помощью модели обобщенной линейной регрессии GLM, где в качестве зависимой переменной использовался факт развития данной реакции у добровольца (Да/Нет), а в качестве предикторов применялись «вакцина», «день после прививки», а также их парное взаимодействие. Проведенный анализ местных реакций показал наличие статистически значимых различий между группами

в динамике (в течение 5 дней после вакцинации) по следующим показателям реактогенности: боль в месте инъекции в группе I (Гриппол плюс) отмечена у 20% привитых, в группе II (Инфлювак) - у 25%, в группе III (Ваксигрип) - у 39% (p < 0,0001); припухлость в группе I (Гриппол плюс) зафиксирована у 13% привитых, в группе II (Инфлювак) - у 11%, в группе III (Ваксигрип) - у 20% (p < 0,05); зуд в группе I (Гриппол плюс) - 6%, в группе II (Инфлювак) - 7%, в группе III (Ваксигрип) - 15% (p < 0,05) (данные приведены при сравнении реакций через 1 день после вакцинации). Таким образом, вакцина Ваксигрип характеризовалась большей частотой и длительностью местных проявлений, особенно в первые 3 дня после вакцинации (табл. 3).

Оценка иммуногенности вакцин проведена по динамике показателей среднего геометрического титров антител (СГТА) с помощью построения обобщенной линейной модели (GLM). Анализ не выявил статистически значимых отличий по динамике уровня антител к штаммам A/H1N1 и A/H3N2 (p > 0,05), в отношении к штамму B были обнаружены статистически значимые отличия (p < 0,05). Так, при близких исходных уровнях антител к штамму B (p = 0,316) в группе III (Ваксигрип) наблюдался более резкий подъем уровня антител к 8 дню, который затем сопровождался небольшим спадом к 28 дню после прививки. Фактор сероконверсии ко всем трем штаммам соответствовал норме и не отличался между группами (табл. 4).

Таблица 3.

Частота развития общих и местных реакций в День 0 - День 2 после введения различных вакцинных препаратов

Регистрируемая реакция День 0 (вакцинация) День 1 День 2 P

Гриппол плюс Инфлювак Ваксигрип Гриппол плюс Инфлювак Ваксигрип Гриппол плюс Инфлювак Ваксигрип I vs III II vs III

Общие реакции, %

Повышенная температура (37,0^) 2,0 1,0 2,0 3,0 3,0 2,0 1,0 4,0 2,0 0,763 0,928

Недомогание 6,0 5,0 8,0 9,0 10,0 8,0 5,0 6,0 5,0 0,965 0,948

Головная боль 4,0 3,0 3,0 7,0 4,0 5,0 2,0 7,0 5,0% 0,574 1,000

Нарушение сна 1,0% 2,0% 1,0 4,0 4,0 1,0 2,0 1,0 0,0 0,082 0,0389

Нарушение аппетита 0,0 0,0 2,0 2,0 0,0 0,0 2,0 2,0 0,0 0,720 0,505

Боли в животе 1,0 0,0 2,0 2,0 0,0 1,0 1,0 2,0 3,0 0,721 0,283

Миалгия/артралгия 3,0 2,0 2,0 6,0 5,0 1,0 3,0 5,0 1,0 0,073 0,083

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Местные реакции, %

Боль в месте инъекции 22,0 23,0 40,0 20,0 25,0 39,0 9,0 14,0 24,0 <0,0001

Покраснение 17,0 17,0 15,0 26,0 30,0 27,0 22,0 21,0 21,0 0,827

Припухлость 6,0 10,0 14,0 13,0 11,0 20,0 10,0 13,0 16,0 0,0017

Инфильтрат 5,0 6,0 6,0 9,0 10,0 3,0 8,0 9,0 2,0 0,161

Зуд 2,0 7,0 10,0 6,0 7,0 15,0 6,0 10,0 10,0 0,0002

Таблица 4.

Сравнение эффективности исследуемых вакцин на День 28 относительно требований CPMP

Параметр иммуногенности вакцина Требование CPMP** Результаты исследования

Группа I (Гриппол плюс) Группа II (Инфлювак) Группа III (Ваксигрип)

Штамм A/H1N1

Фактор сероконверсии Более 2,5 7,20 7,57 8,06

Уровень сероконверсии Более 40% 93,2% 94,6% 94,4%

Уровень серопротекции Более 70% 95,0% 95,0% 96,0%

Штамм A/H3N2

Фактор сероконверсии Более 2,5 3,78 4,59 4,32

Уровень сероконверсии Более 40% 67,4% 77,8% 92,5%*

Уровень серопротекции Более 70% 90,9% 90,0% 96,0%

Штамм B

Фактор сероконверсии Более 2,5 2,70 2,50 3,27

Уровень сероконверсии Более 40% 71,4% 90,0% 93,8%

Уровень серопротекции Более 70% 99,0% 100,0% 100,0%

Примечание: *р < 0,05 по сравнению с группой I и II.

**Для каждого штамма по крайней мере один показатель должен отвечать указанным требованиям.

Анализ данных по уровню серопротекции и се-роконверсии к штамму A/H1N1 между группами не выявил статистически значимых различий (p > 0,05). Уровень серопротекции на 28 день после прививки составил 95,0% в группе I (Гриппол плюс), 95,0% в группе II (Инфлювак) и 96,0% в группе III (Ваксигрип). Уровень сероконверсии оценивали для исходно серонегативных привитых в каждой группе. Он достигал 93,2% в группе I, 94,6% - в группе II и 94,4% - в группе III.

Уровень серопротекции на 28 день к штамму A/H3N2 не имел статистически значимых различий между группами (p > 0,05). Процент добровольцев с защитным уровнем антител к штамму A/H3N2 составил в группе Гриппол плюс - 90,9%, Инфлювак - 90,0%, Ваксигрип - 96,0%. Анализ выявил статистически значимые различия (p = 0,014) между группами по уровню сероконверсии среди изначально серонегативных участников (в группе Гриппол плюс - 67,4%, Инфлювак - 77,8% по сравнению с группой Ваксигрип - 92,5%).

По уровню серопротекции к штамму B между вакцинами не было выявлено статистически значимых различий. Процент добровольцев с защитным уровнем антител составил в группе I - 99,0%, в группе II - 100%, Ваксигрип - 100%. На 28 день для штамма В по уровню сероконверсии среди изначально серонегативных лиц не выявлено статистически значимых различий между группами (p = 0,205). В группах соответственно доля добровольцев с се-роконверсией составила 71,4, 90,0, и 93,8%.

Таким образом, все три вакцины соответствовали требованиям CPMP/EWP/1045/01, London,

31 May 2001, предъявляемым к иммуногенной активности вакцин против гриппа человека, по всем трем вакцинным штаммам (табл. 4).

Резюме основного результата исследования

Проведенное исследование показало сходную эффективность вакцин Гриппол плюс, Инфлювак и Ваксигрип против штаммов A/H1N1, A/H3N2, B у здоровых лиц 18 - 55 лет к 28 дню после прививки, а также близкий профиль безопасности. Однако частота некоторых местных проявлений (боль в месте инъекции, припухлость, зуд) при применении вакцин Гриппол плюс и Инфлювак была достоверно ниже, чем вакцины Ваксигрип (p < 0,05). Обсуждение

основного результата исследования

Результаты исследования в целом согласуются с опубликованными другими авторами данными о высокой эффективности и безопасности инак-тивированных гриппозных вакцин. Не выявлено достоверных различий в иммуногенности субъединичных и сплит вакцин. Более высокая частота местных реакций на расщепленную вакцину, вероятно, обусловлена антигенным составом. Субъединичные вакцины содержат только очищенные протективные белки (гемагглютинин и нейромини-дазу), в расщепленную вакцину входят также фрагменты липидов и полисахаридов оболочки, а также внутренних белков вируса, что и могло обуславливать повышенную чувствительность, зуд и болезненность в месте введения препарата.

Сравнительная оценка иммуногенности и реакто-генности двух субъединичных и одной расщепленной

вакцин подтверждают высокую эффективность и хорошую переносимость вакцинации инактивирован-ными вакцинами против гриппа.

Выводы

1. Все три вакцины для всех трех штаммов соответствовали всем критериям иммуногенно-сти СРМР, предъявляемым к вакцинам против гриппа и имели сопоставимые характеристики.

2. Проведенный анализ местных реакций показал статистически значимые различия между расщепленной и субъединичными вакцинами в динамике по показателям: боль, зуд и покраснение в месте инъекции.

3. Отечественная полимер-субъединичная вакцина Гриппол® плюс обладает меньшей реактоген-ностью и сопоставима по показателям иммуно-генности с зарубежными инактивированными противогриппозными вакцинами.

Наличие отечественного препарата, соответствующего всем современным требованиям, дает преимущество российским специалистам

в профилактике такой опасной инфекции, как грипп. Отечественные вакцины семейства Грип-пол с 2006 года применяются для массовой вак-цинопрофилактики групп риска гриппа в рамках Национального проекта «Здоровье», а также для вакцинации детей в рамках Национального календаря профилактических прививок. По оценкам ведущих эпидемиологов, к 2011 году ежегодный охват населения прививками составил 25,6% (по сравнению с 0,2% в сезоне 19971998 гг.), при этом заболеваемость гриппом снизилась в 154,5 раза. Анализ показал наличие выраженной обратной зависимости между охватом населения вакцинацией и заболеваемостью гриппом в стране. Ш

Конфликт интересов

Харит С.М., Фридман И.В., Рулева А.А. - чтение лекций (Санофи Пастер, Пфайзер, Микроген, Петровакс), проведение исследований (Микроген, Санофи Пастер, ГлаксоСмитКляйн, Петровакс).

ORCID

С.М. Харит orcid.org/0000-0002-2371-2460

Литература

1. Vaccines against influenza WHO position paper. Weekly epidemiological record. 2012; 87: 461 - 476. Доступно на: http://www.who.int/wer

2. Wong K.K., Jain S., Blanton L., Dhara R., Brammer L., Fry A.M. et al. Influenza-associated pediatric deaths in the United States, 2004 - 2012. Pediatrics 2013; 132: 796 - 804.

3. Millman J., Reed C., Kirley PD., Aragon D., Meek J., Farley M.M. et al. Chaves improving accuracy of influenza-associated hospitalization rate estimates. Emerging Infectious Diseases.. 2015; 21 (9): 1595 - 1601. Доступно на: www.cdc.gov/eid.

4. Grohskopf L.A., Olsen S.J., Sokolow L.Z., Bresee J.S., Cox N.J., Broder K.R. et al. Prevention and control of seasonal influenza with vaccines: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) - United States, 2014-15 Influenza season. MMWR. 2014; 63 (32): 691 - 697.

5. Некрасов А.В., Пучкова Н.Г., Костинов М.П. Эффективность и безопасность вакцины Гриппол® плюс у разных контингентов. Consiliummedicum. Прил. «Педиатрия». 2010; 3: 30 - 33.

6. Virological surveillance updates. Доступно на: http://www.who.int/influenza/gisrs_laboratory/updates/summaryreport

7. Некрасов А.В., Пучкова Н.Г. Стратегия совершенствования и методы оценки гриппозных вакцин. Гриппол® плюс современная защита от гриппа. РМЖ. 2008; 16 (22).

8. Talbot H.K., Coleman L.A., Zhu Y., Spencer S., Thompson M., Cheng Po-Yung - et al. Factors associated with maintenance of antibody responses to influenza vaccine in older, community-dwelling adults. BMC Infectious Diseases, doi:10.1186/s12879-015-0926-8.

9. Gillard P, Chu D.W., Hwang S.-J., Yang P.-C., Thongcharoen P., Lim F.S. et al.. Long-term booster schedules with AS03A-adjuvanted heterologous H5N1 vaccines induces rapid and broad immune responses in Asian adults BMC Infectious Diseases 2014, 14:142 doi:10.1186/1471-2334-14-142 Доступно на: http://www.biomedcentral.com/1471-2334/14/142

10. Herr n-Arita la K.D., Kornum B.R., Mahlios J., Jiang W., Lin L., Hou T. et al. CD4+ T Cell autoimmunity to hypocretin/orexin and cross-reactivity to a 2009 H1N1 influenza a epitope in narcolepsy. 2013; 5 (216) 216ra176. Доступно на: www.ScienceTranslationalMedicine.

11. Persson I., Granath F., Askling J., Ludvigsson J.F., Olsson T., Feltelius N. Risks of neurological and immune-related diseases, including narcolepsy, after vaccination with Pandemrix: a population- and registry-based cohort study with over 2 years of follow-up. 2013 The Association for the Publication of the Journal of Internal Medicine., 2014, 275; 172 - 190.

12. Федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (в редакции Федеральных законов от 27.07.2010 № 192-ФЗ, от 11.10.2010 N 271-ФЗ, от 29.11.2010 № 313-ФЗ, от 06.12.2011 № 409-ФЗ, от 25.06.2012 № 93-ФЗ, от 25.12.2012 № 262-ФЗ, от 02.07.2013 № 185-ФЗ, от 25.11.2013 № 317-ФЗ, от 12.03.2014 № 33-ФЗ, от 22.10.2014 № 313-ФЗ).

13. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том I. Гриф и К. 2013: 328.

14. ГОСТ Р 52379-2005 «Национальный стандарт российской федерации надлежащая клиническая практика Good Clinical Practice (GCP)» (утвержден Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 27 сентября 2005 г. № 232-ст).

15. Попова А.Ю., Ежлова Е.Б., Мельникова А.А., Фролова Н.В., Михеев В.Н., Рыжиков А.Б. и др. Влияние ежегодной иммунизации населения против гриппа на заболеваемость этой инфекцией в Российской Федерации. Эпидемиология и Вакцинопрофилактика 2016; Том 15, 1 (86): 48 - 55.

References

Vaccines against influenza WHO position paper. Weekly epidemiological record. 2012; 87: 461 - 476. Available at: http://www.who.int/wer Wong K.K., Jain S., Blanton L., Dhara R., Brammer L., Fry A.M. et al. Influenza-associated pediatric deaths in the United States, 2004 - 2012. Pediatrics 2013; 132: 796 - 804. Millman J., Reed C., Kirley RD., Aragon D., Meek J., Farley M.M. et al. Chaves improving accuracy of influenza-associated hospitalization rate estimates. Emerging Infectious Diseases.. 2015; 21 (9): 1595 - 1601. Available at: www.cdc.gov/eid.

Grohskopf L.A., Olsen S.J., Sokolow L.Z., Bresee J.S., Cox N.J., Broder K.R. et al. Prevention and control of seasonal influenza with vaccines: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIR) - United States, 2014-15 Influenza season. MMWR. 2014; 63 (32): 691 - 697. A.V. Nekrasov, N.G. Ruchkova, M.R. Kostinov. Efficacy and safety of the Grippol® Plus vaccine in different populations. Consilium medicum. Pediatrics Appendix. 2010;. 3: 30 - 33.

Virological surveillance updates Available at: http://www.who.int/influenza/gisrs_laboratory/updates/summaryreport

Nekrasov A.V., Puchkova N.G.. Improvement strategy and methods for assessing influenza vaccines. Grippol® Plus: advanced flu protection. Russian Medical Journal. 2008; 16 (22) (in Russian)

Talbot H.K., Coleman L.A., Zhu Y., Spencer S., Thompson M., Cheng Po-Yung - et al. Factors associated with maintenance of antibody responses to influenza vaccine in older, community-dwelling adults. BMC Infectious Diseases, doi:10.1186/s12879-015-0926-8.

Gillard P, Chu D.W., Hwang S.-J., Yang P.-C., Thongcharoen P., Lim F.S. et al.. Long-term booster schedules with AS03A-adjuvanted heterologous H5N1 vaccines induces rapid and broad immune responses in Asian adults BMC Infectious Diseases 2014, 14:142 doi:10.1186/1471-2334-14-142. Available at: http://www.biomedcentral.com/1471-2334/14/142

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.