CC BY
112
Анналы хирургии. 2016; 21 (4)
DOI 10.18821/1560-9502-2016-21-4-225-230
Обзорная статья
Обзоры
© Коллектив авторов, 2016 УДК 616.12-007-053.1
Козлов Ю.А.1'2'3, Ковальков К.А.4, Чубко Д.М.5, Барадиева П.Ж.1, Тимофеев А.Д.1,3, Звонков Д.А.2, Ус Г.П.1, Кузнецова Н.Н.1
vacterl-ассоциация врожденных пороков развития - взгляд детского хирурга
1 ОГАУЗ «Городская Ивано-Матренинская детская клиническая больница», ул. Советская, 57, Иркутск, 664009, Российская Федерация;
2 ГБОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России, кафедра детской хирургии, ул. Красного Восстания, 1, Иркутск, 664003, Российская Федерация;
3 ГБОУ ДПО «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, кафедра детской хирургии, м-н Юбилейный, 100, Иркутск, 664079, Российская Федерация;
4 МАУЗ «Детская городская клиническая больница № 5», ул. Ворошилова, 21, Кемерово, 650056, Российская Федерация;
5 КГБУЗ «Красноярский краевой клинический центр охраны материнства и детства», ул. Академика Кириенского, 2а, Красноярск, 660074, Российская Федерация
Ассоциация VACTERL представляет собой набор определенных аномалий развития, наблюдаемых у одного новорожденного, который включает пороки развития пищевода, прямой кишки, сердца, почек, позвоночного столба и конечностей. Научные работы, посвященные изучению этого сложного заболевания, по-прежнему редки. Большинство исследователей считают, что в составе синдрома должны присутствовать по крайней мере три компонента (аномалия позвонков, трахеопищеводная фистула и анальная атрезия), хотя некоторые настаивают на постоянстве составляющих VACTERL-ассоциации. Лечение синдрома обычно ограничивается хирургическими вмешательствами, необходимыми, чтобы восстановить пищевод, анус, устранить аномалии сердечно-сосудистой и выделительной систем, конечностей. Данный научный обзор посвящен истории изучения VACTERL-ассоциации, правильной интерпретации ее компонентов, определению слабых сторон знания по этому вопросу и описанию современных лечебных подходов, предназначенных для хирургической коррекции аномалий, составляющих синдром.
Ключевые слова: ассоциация VACTERL; атрезия пищевода; новорожденные.
Для корреспонденции: Козлов Юрий Андреевич, доктор мед. наук, заведующий отделением хирургии новорожденных ГИМДКБ, профессор кафедры детской хирургии ИГМУ, профессор кафедры ИГМАПО, E-mail: [email protected]
Для цитирования: Козлов Ю.А., Ковальков К.А., Чубко Д.М., Барадиева П.Ж., Тимофеев А.Д., Звонков Д.А., Ус Г.П., Кузнецова Н.Н. VACTERL-ассоциация врожденных пороков развития — взгляд детского хирурга. Анналы хирургии. 2016; 21 (4): 225-30. DOI: 10.18821/1560-9502-2016-21-4-225-230
Kozlov Yu.A.1,2,3, Kovalkov K.A.4, Chubko D.M.5, Baradieva P.Zh.1, Timofeev A.D.13, Zvonkov D.A.2, Us G.P.1, Kusnetsova N.N.1
VACTERL ASSOCIATION OF CONGENITAL DEVELOPMENTAL ANOMALIES -VIEW OF PEDIATRIC SURGEON
1 Municipal Pediatric Clinical Hospital, Irkutsk, 664009, Russian Federation;
2 Irkutsk State Medical University, Pediatric Surgery Department, Irkutsk, 664003, Russian Federation;
3 Irkutsk State Medical Academy of Postgradual Education, Pediatric Surgery Department, Irkutsk, 664079, Russian Federation;
4 Municipal Clinical Pediatric Hospital No. 5, Kemerovo, 650056, Russian Federation;
5 Krasnoyarsk Regional Clinical Center of Maternity and Childhood, Krasnoyarsk, 660074, Russian Federation
The VACTERL association represents a set of the certain anomalies of development concentrated in one newborn which include malformations of esophagus, rectum, heart, kidneys, spine column and extremities. The scientific works devoted to studying of this difficult disease are still rare. Most of researchers consider that at least three components have to be the part of a syndrome (vertebral anomaly, tracheoesophageal fistula and anal atresia), though others stand on the constancy of VACTERL association components. Treatment of the syndrome is usually limited to the surgical interventions to restore esophagus and anus, to eliminate anomalies of cardiovascular and urinary systems, extremities. This scientific review is devoted to studying of VACTERL association, the correct interpretation of its components, determination of weaknesses of knowledge and the description of the modern medical approaches intended for surgical correction of the anomalies comprising the syndrome. Keywords: VACTERL association; esophageal atresia; neonates.
Review
For correspondence: Kozlov Yuriy Andreevich, MD, PhD, DSc, Chief of the Neonatal Surgery Department at Irkutsk Municipal Pediatric Clinical Hospital, Professor of the Pediatric Surgery Department at Irkutsk State Medical University, Professor of the Pediatric Surgery Department at Irkutsk State Medical Academy of Postgradual Education, E-mail: [email protected]
For citation: Kozlov Yu.A., Koval'kov K.A., Chubko D.M., Baradieva P.Zh., Timofeev A.D., Zvonkov D.A., Us G.P., Kusnetsova N.N. VACTERL association of congenital developmental anomalies — view of pediatric surgeon. Annaly khirurgii (Annals of Surgery, Russian journal). 2016; 21 (4): 225-30 (in Russ.). DOI: 10.18821/1560-9502-2016-21-4-225-230
Information about authors:
Kozlov Yu.A., http://orcid.org/0000-0003-2313-897X Chubko D.M., http://orcid.org/0000-0003-2269-945X Timofeev A.D., http://orcid.org/0000-0001-7212-5230 Us G.P., http://orcid.org/0000-0002-9039-2743
Funding. The study had no sponsorship.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Введение
Синдром VATER впервые был описан во 2-й половине XX в. L. Quan и D.W Smith [1]. Название синдрома представляет собой акроним, состоящий из начальных букв английских названий пороков развития. Это понятие включает статистически неслучайное одновременное возникновение группы врожденных аномалий [2]: позвоночные дефекты (V — Vertebral anomalies), анальная атрезия (A — Anal аtresia), трахеопищеводный свищ (TE — Tracheo-Esophageal fistula) с атрезией пищевода или без нее, аномалии лучевой кости или нарушения формирования почек (R — Renal defects). Поскольку подобные дефекты наблюдались гораздо чаще вместе, чем раздельно, такое явление назвали ассоциацией. До сих пор не было обнаружено какой-либо объединяющей причины, которая приводила бы к этому состоянию. Одно из объяснений объединения множественных пороков развития в одну группу связано с идеей «дефекта развивающегося поля», который вызывает появление аномалий, происходящих в период бластогенеза в границах неопределенного пространства активных генов [3]. Согласно этой теории, ассоциация VATER была бы более точно описана как «первичный политопный дефект развивающегося поля», поскольку это определение отражает связь причины с развитием многочисленных аномалий. Вскоре после первоначального описания формула синдрома VATER была трансформирована в VACTERL [4, 5]. Диагностические критерии расширенной ассоциации включают сосудистые аномалии (V — Vessels anomalies), в том числе единственную пупочную артерию, врожденные пороки сердца (C — Cardiovascular anomalies) и дополнительные аномалии конечностей (L — Limb defects), отличные от дефектов лучевой кости и являющиеся в настоящее время новыми компонентами «старого» синдрома.
Стоит отметить, что до сих пор не существует устойчивого согласия относительно строгих диа-
Koval'kov K.A., http://orcid.org/ 0000-0001-6126-4198 Baradieva P.Zh., http://orcid.org/0000-0002-5463-6763 Zvonkov D.A., http://orcid.org/0000-0002-7167-2520 Kusnetsova N.N., http://orcid.org/0000-0001-5870-7752
Recieved 12 April 2016 Accepted 26 April 2016
гностических критериев синдрома УЛСТБЯЬ, хотя большинство клиницистов и исследователей настаивают на присутствии по крайней мере трех составляющих диагноза — порока развития позвоночника, трахеопищеводной фистулы и атрезии ануса [6]. Другие акцентируют внимание на определенных «основных» особенностях, таких как ат-резия пищевода и аноректальные аномалии, что не менее важно, поскольку спектр дифференциальных диагнозов при УЛСТБЯЬ-ассоциации достаточно широк [5]. Для получения достоверной информации относительно каждого компонента синдрома необходим клинический разбор.
Исследования, изучающие атрезию пищевода в составе ассоциации аномалий, известной как УЛСТБЯЬ, довольно редки. До сих пор остаются неясными исходы лечения этого сложного в плане диагностики и выбора оптимальных хирургических стратегий заболевания. Данный научный обзор посвящен истории изучения УЛСТБЯЬ-ассоциа-ции, правильной интерпретации ее компонентов и описанию современных лечебных подходов, предназначенных для хирургической коррекции входящих в нее аномалий.
Клиническое описание
Ассоциация УЛСТБЯЬ представляет собой набор определенных аномалий развития, наблюдаемых у одного новорожденного. Большинство исследователей считают, что в составе синдрома должны присутствовать по крайней мере три компонента (аномалия позвонков, трахеопищеводная фистула и анальная атрезия), хотя некоторые настаивают на постоянстве составляющих [7—12]. Таким образом, существует широкая вариабельность интерпретации термина в зависимости от того, какие диагностические критерии определены и применены. Каждому пациенту с подозреваемой ассоциацией УЛСТБЯЬ требуется тщательное обследование. Исследователи и клиницисты должны
аккуратно применять диагностические критерии синдрома, представленные далее.
V: аномалии позвоночника выявляются приблизительно у 60—90% пациентов. Они включают дефекты сегментации, такие как полупозвонок, позвонок в виде бабочки, клиновидный позвонок, сращения позвонков, сверхкомплектный или отсутствующий позвонок и другие формы нарушения развития позвонков (рис. 1). Кроме того, могут наблюдаться аномалии ребер наряду с позвоночными аномалиями или без них.
Специальное замечание касается единственной пупочной артерии, которая у пациентов с ассоциацией УЛСТБЯЬ выявляется относительно часто. Это очень важный дородовый признак ассоциации, поскольку он может оказаться первым признаком синдрома.
А: анальная атрезия встречается примерно у 55—90% больных. Отсутствие ануса, как правило, обнаруживается сразу после рождения (рис. 2). Однако другие формы, сопровождающиеся стенозом или эктопией ануса, могут на первый взгляд казаться анатомически нормальными и проявляются в более позднем возрасте.
С: врожденные пороки сердца наблюдаются у 40—80% пациентов с ассоциацией УЛСТБЯЬ.
Рис. 1. Контрастная компьютерная томограмма с трехмерной реконструкцией грудной клетки новорожденного с ат-резией пищевода — аномалии развития в виде 10-го полупозвонка и сращения 9-го и 10-го ребер слева (указаны стрелками)
Обзорная статья
Важно указать, что некоторые исследователи не рекомендуют включать сердечные аномалии в диагностические критерии синдрома УЛСТБЯЬ, поскольку они распространены у пациентов с ассоциацией не чаще, чем в общей популяции больных с атрезией пищевода. Тем не менее структурные сердечные аномалии встречаются в составе ассоциации УЛСТБЯЬ и их спектр может колебаться от серьезных структурных дефектов, не совместимых с жизнью, до малых анатомических аномалий, которые не требуют коррекции в младенческий период жизни. Категоризация сердечных дефектов поднимает другой важный вопрос, связанный с ассоциацией УЛСТБЯЬ: некоторые малые аномалии развития сердца (открытый артериальный проток, открытое овальное окно) следует стандартно считать нормальными сопутствующими состояниями, а не составляющими компонентами синдрома.
ТЕ: атрезия пищевода встречается приблизительно у 50—90% пациентов (рис. 3). Антенатальные признаки атрезии пищевода включают поли-гидрамнион или отсутствующий желудок. Спектр эзофагеальной атрезии в составе УЛСТБЯЬ-синд-рома не отличается от классической формы порока. Это состояние, как правило, нуждается в операции, которая производится в первые несколько дней жизни.
Я: почечные аномалии отмечаются примерно в 50—80% случаев. Пороки развития почек включают агенезию или гипоплазию почки с одной стороны или, в редких случаях, с двух сторон, подковообразную почку, мультикистозные почки, аномалии мочеточников. В отличие от многих других
Рис. 2. Анальная атрезия у пациента с УЛСТБЯЬ-ассоциа-цией
Рис. 3. По результату рентгеновского исследования новорожденного с атрезией пищевода определяются «слепой» проксимальный сегмент пищевода (указан двумя сплошными стрелками) и аномалия развития позвонков в виде полупозвонка (указана пунктирной стрелкой)
Review
Рис. 4. Врожденная деформация левой стопы (косолапость) у пациента с ассоциацией УЛСТБЯЬ
компонентов ассоциации УЛСТБЯЬ, которые являются относительно клинически очевидными, почечные аномалии скрыты от глаз и обнаруживаются после углубленного обследования.
^ аномалии конечностей встречаются приблизительно у 40—50% пациентов. Эти пороки классически определены как радиальные дефекты, в том числе аплазия или гипоплазия лучевой кости. Диапазон аномалий конечностей достаточно широк и включает аномалии большого пальца (аплазия или гипоплазия), количества пальцев (полидактилия), косолапость (рис. 4).
Эпидемиология
Довольно трудно точно определить частоту появления синдрома УЛСТБЯЬ, поскольку различные исследования используют отличающиеся друг от друга дифференциальные критерии включения пороков развития в ассоциацию. Поэтому частота возникновения ассоциации широко варьируется и составляет от 1:10 000 до 1:40 000 новорожденных [13-15].
Не существует убедительных доказательств высокой частоты выявления синдрома в определенных областях мира или в определенной когорте населения. Некоторые исследователи предположили, что комплекс пороков развития более распространен у пациентов мужского пола. Поскольку ассоциация УЛСТБЯЬ очень разнородна, группировка больных посредством отбора фенотипичес-ких признаков является важнейшим шагом.
Такой подход в большой степени основан на тщательной и полной клинической оценке пациентов и очень важен, так как объединение в группу ассоциации фенотипически одинаковых случаев может отграничить больных с множественными пороками развития, которые отличны от ассоциации УЛСТБЯЬ.
Синдром VACTERL-H
Оказалось, что пациенты с типичными признаками ассоциации УЛСТБЯЬ, но сопровождающи-
мися гидроцефалией (H — Hydrocephaly), формируют группу генетически и фенотипически отличного от VACTERL-синдрома порока развития VACTERL-H, который также носит имя Бриарда Эванса (Briard Evans). Этот синдром обычно наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Было определено, что причиной появления VACTERL-H является мутация гена, расположенного в локусе PTEN [16]. Подобное местоположение мутации замечено также при синдроме Коуде-на и синдроме Баннаяна—Райли—Рувалькабы. Требуется дальнейший углубленный анализ этого локуса, чтобы определить конкретный ген, ответственный за возникновение синдрома VACTERL-H.
У пациентов с синдромом VACTERL-H часто есть двусторонние и симметричные аномалии лучевой кости в виде аплазии, атрезия пищевода и анальная атрезия, расщепление верхней губы и неба, аномалии ушных раковин.
Этиология гидроцефалии представлена стенозом водопровода мозга, но может включать и другие причины, например аномалию Арнольда—Киари.
VACTERL с гидроцефалией — чрезвычайно редкое генетическое отклонение, отличающееся от простого синдрома VACTERL, который является случайной ассоциацией врожденных дефектов.
Прогноз пациентов с синдромом VACTERL-H неутешителен из-за серьезности аномалий развития. Выживает только небольшая часть новорожденных. При этом жизнь выживших младенцев усложняется последствиями множественных пороков и связана с ограничением физических возможностей. Таким образом, прогноз для жизни пациентов с атрезией пищевода, страдающих VACTERL-H, остается неблагоприятным, даже невзирая на эффективный анастомоз эзофагеальных сегментов.
Этиология
Существуют данные о повторном возникновении VACTERL-ассоциации в семьях, которые наводят на размышления о наследственном происхождении синдрома. Генетические причины, вызывающие атрезию пищевода, описаны для обособленных групп пациентов с эзофагеальным пороком (трисомия, делеция хромосом, мутации генов), но ни одна из них не связана с ассоциацией VACTERL.
Поскольку ассоциация VACTERL на первый взгляд кажется разнородной, существует возможность того, что этот синдром может быть реализован через поврежденные гены [17, 18]. Получены незначительные подтверждения генетической природы синдрома, которые выявлены в эксперименте на тератогенных моделях атрезии пищевода, воспроизведенных у лабораторных животных. Животные с мутациями таких генов, как SHH и GLI, имеют особенности ассоциации VACTERL. В то же
время у людей с изолированной ассоциацией УЛСТБЯЬ не выявляются мутации 8ИИ. У пациентов с мутациями, затрагивающими ген 8ИИ, определяется голопрозэнцефалия. Возможно, что у людей существует более сложный механизм реализации действия поврежденного гена 8ИИ, который может привести к ассоциации УЛСТБЯЬ без мозговых аномалий. Другими словами, мутация в гене, который играет ключевую роль в возникновении синдрома, может иметь многократные эффекты через широкую сеть взаимодействий на ген-но-молекулярном уровне.
Обсуждается влияние тератогенных факторов, включая диабет у матери [19], которые могут привести к ассоциации УЛСТБЯЬ. В дополнение к материнскому диабету другие факторы окружающей среды, в том числе воздействие эстрогена и/или прогестерона, статинов, свинца, способствуют развитию синдрома.
Таким образом, с позиции современных знаний можно констатировать многофакторную этиологию ассоциации УЛСТБЯЬ, в которой пусковые механизмы, возникающие под воздействием тератогенных факторов, взаимодействуют с генетической восприимчивостью [20].
Диагноз
Как и в отношении многих других ассоциаций пороков, возможность обнаружить УЛСТБЯЬ-синдром пренатально с помощью ультразвукового исследования или магнитно-резонансной томографии зависит от умения и опыта врача-перина-толога. Некоторые особенности ассоциации УЛСТБЯЬ, такие как атрезия пищевода и атрезия ануса, часто не обнаруживаются до появления ребенка на свет.
Однако определенные находки, такие как поли-гидрамнион и отсутствие или гипоплазия желудка, могут вызвать предположение о наличии аномалии УЛСТБЯЬ. Некоторые типы позвоночных аномалий, врожденных пороков сердца и почек, деформации конечностей, довольно легко установить с помощью пренатального ультразвукового исследования.
Важно подчеркнуть, что выявление единственной пупочной артерии может быть первым ключом к разгадке диагноза — оно должно всегда склонять к тщательной дородовой экспертизе на предмет УЛСТБЯЬ-ассоциации.
Диагноз ассоциации УЛСТБЯЬ после рождения устанавливается на основании клинических данных, свидетельствующих о присутствии определенного комплекса врожденных пороков развития. Диапазон отличительных диагнозов синдрома УЛСТБЯЬ широк и включает многочисленные врожденные пороки развития различных систем организма, перечисленные выше. Существует необхо-
Обзорная статья
димость в генетическом тестировании всех пациентов для дифференциальной диагностики и выявления отклонений в генетическом коде, связанных с хромосомными и моногенными заболеваниями. Примерно в 90% случаев ассоциации УЛСТБЯЬ являются спорадическими. У оставшихся 10% больных могут быть обнаружены какие-либо доказательства наследственного характера [21—24].
Лечение
Лечение пациентов с ассоциацией УЛСТБЯЬ является сложным процессом. Существуют нюансы при рассмотрении проблем, связанных с каждой составляющей этого синдрома.
В целом лечение таких больных может быть разделено на два этапа. На первом этапе выполняется коррекция состояний, определяющих жизнь новорожденного. К ним относятся аномалии пищевода и прямой кишки, дефекты развития сердца, почек. Эзофагеальный анастомоз и колостомия являются стандартными первичными процедурами, которые необходимо выполнить в 1-е сутки жизни ребенка. Анатомическую или гемодинамическую коррекцию врожденных пороков развития сердца проводят в течение первых месяцев жизни младенца.
Необходимо отметить, что в когорте пациентов с УЛСТБЯЬ-ассоциацией следует очень тщательно относиться к сохранению собственного пищевода, так как его разобщение создает для больных в будущем значительные проблемы при восстановлении непрерывности желудочно-кишечного тракта: толстая кишка после серии аноректальных реконструкций будет недоступна в качестве приемлемой замены пищевода (рис. 5).
На втором этапе выполняется исправление аномалий, не представляющих угрозы для жизни младенца. Этими состояниями являются пороки развития позвоночника, верхних конечностей, малые аномалии развития сердца и почек [25]. Пластика лоханки или неоимплантация мочеточника производятся в ранние месяцы жизни.
Рис. 5. Окончательный вид торакоскопического анастомоза пищевода
Review
Прогноз
В настоящее время прогноз, сопровождающий диагноз «ассоциация VACTERL», гораздо лучше, чем в прежние годы. Тем не менее даже при использовании оптимальных хирургических технологий исправления больших аномалий развития, таких как пороки развития пищевода, ануса, сердца, пациенты могут столкнуться со значительными трудностями на протяжении всей жизни. В первую очередь это касается многоэтапных коррекций и возможных осложнений периода после хирургического лечения атрезии пищевода (стеноз и несостоятельность анастомоза, реканализация трахео-пищеводного свища), анальной атрезии (стеноз, недержание кала, ретракция кишки), пороков развития сердца.
Специальное замечание должно быть сделано для атрезии пищевода. С точки зрения функционального результата существует определенная зависимость от хирургической техники и способа коррекции (торакоскопии). Направление в квалифицированный центр, в котором существует координированная мультидисциплинарная хирургическая команда, может значительно улучшить результаты лечения аномалии пищевода даже у тех больных, которым первоначально были даны относительно мрачные прогнозы в отношении сохранения собственного пищевода.
Заключение
Как уже было сказано, в результате применения современных хирургических методов и улучшения качества выхаживания в отделениях интенсивной терапии для новорожденных пациенты с ассоциацией VACTERL имеют сегодня гораздо лучший прогноз, чем несколько десятилетий назад. Будущие исследования могут определить общие биологические причины в пределах одной группы, поскольку выявление отклонений, затрагивающих связанные процессы формирования различных органов, может обеспечить понимание природы основного биологического явления и увеличить шансы определения возможной генной причины синдрома.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература/References
1. Quan L., Smith D.W. The VATER association. Vertebral defects, Anal atresia, T-E fistula with Esophageal atresia, Radial and Renal dysplasia: a spectrum of associated defects. J. Pediatr. 1973; 82 (1): 104-7.
2. Nora A.H., Nora J.J. A syndrome of multiple congenital anomalies associated with teratogenic exposure. Arch. Environ. Health. 1975; 30 (1): 17-21.
3. Martínez-Frías M.L., Frías J.L. VACTERL as primary, polytopic developmental field defects. Am. J. Med. Genet. 1999; 83 (1): 13-6.
4. Hall B.D. VATER/VACTERL association. In: Cassidy S.B., Allanson J.E. (eds) Management of genetic syndromes. 3rd edn. Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons Inc.; 2010: 871-8.
5. Oral A., Caner I., Yigiter M., Kantarci M., Olgun H., Ceviz N., Salman A.B. Clinical characteristics of neonates with VACTERL association. Pediatr. Int. 2012; 54 (3): 361-4.
6. De Jong E.M., Felix J.F., Deurloo J.A., van Dooren M.F., Aronson D.C., Torfs C.P. et al. Non-VACTERL-type anomalies are frequent in patients with esophageal atresia/tracheo-esophageal fistula and full or partial VACTERL association. Birth Defects Res. A. Clin. Mol. Teratol. 2008; 82 (2): 92-7.
7. Temtamy S.A., Miller J.D. Extending the scope of the VATER association: definition of the VATER syndrome. J. Pediatr. 1974; 85 (3): 345-9.
8. Czeizel A., Telegdi L., Tusnady G. VACTERL-association. In: Czeizel A., Telegdi L., Tusnady G. (eds) Multiple congenital anomalies. Budapest: Akadémiai Kiado; 1988: 247-80.
9. Corsello G., Maresi E., Corrao A.M. et al. VATER/VACTERL association: clinical variability and expanding phenotype including laryngeal stenosis. Am. J. Med. Genet. 1992; 44: 813-5.
10. Rittler M., Paz J.E., Castilla E.E. VACTERL association, epidemiologic definition and delineation. Am. J. Med. Genet. 1996; 63 (4): 529-36.
11. Solomon B.D., Pineda-Alvarez D.E., Raam M.S., Bous S.M., Keaton A.A., Vélez J.I., Cummings D.A.T. Analysis of component findings in 79 patients diagnosed with VACTERL association. Am. J. Med. Genet. A. 2010; 152A (9): 2236-44.
12. Solomon B.D., Raam M.S., Pineda-Alvarez D.E. Analysis of genitourinary anomalies in patients with VACTERL (Vertebral anomalies, Anal atresia, Cardiac malformations, Tracheo-Esophageal fistula, Renal anomalies, Limb abnormalities) association. Congenit. Anom. (Kyoto) 2011; 51 (2): 87-91.
13. Botto L.D., Khoury M.J., Mastroiacovo P., Castilla E.E., Moore C.A., Skjaerven R. et al. The spectrum of congenital anomalies of the VATER association: an international study. Am. J. Med. Genet. 1997; 71 (1): 8-15.
14. Kallén K., Mastroiacovo P., Castilla E.E., Robert E., Kallén B. VATER non-random association of congenital malformations: study based on data from four malformation registers. Am. J. Med. Genet. 2001; 101: 26-32.
15. Keckler S.J., St Peter S.D., Valusek P.A., Tsao K., Snyder C.L., Holcomb G.W. 3rd, Ostlie D.J. VACTERL anomalies in patients with esophageal atresia: an updated delineation of the spectrum and review of the literature. Pediatr. Surg. Int. 2007; 23 (4): 309-13.
16. Holden S.T., Cox J.J., Kesterton I., Thomas N.S., Carr C., Woods C.G. Fanconi anaemia complementation group B presenting as X linked VACTERL with hydrocephalus syndrome. J. Med. Genet. 2006; 43 (9):750-4.
17. Khoury M.J., Cordero J.F., Greenberg F., James L.M., Erickson J.D. A population study of the VACTERL association: evidence for its etiologic heterogeneity. Pediatr. 1983; 71 (5): 815-20.
18. Reardon W., Zhou X.P., Eng C. A novel germline mutation of the PTEN gene in a patient with macrocephaly, ventricular dilatation, and features of VATER association. J. Med. Genet. 2001; 38 (12): 820-3.
19. Castori M., Rinaldi R., Capocaccia P., Roggini M., Grammatico P. VACTERL association and maternal diabetes: a possible causal relationship? Birth Defects Res. A. Clin. Mol. Teratol. 2008; 82 (3): 169-72.
20. Czeizel A, Ludányi I. An aetiological study of the VACTERL-asso-ciation. Eur. J. Pediatr. 1985; 144: 331-7.
21. Walsh L.E., Vance G.H., Weaver D.D. Distal 13q Deletion Syndrome and the VACTERL association: case report, literature review, and possible implications. Am. J. Med. Genet. 2001; 98 (2): 137-44.
22. Faivre L., Portnoi M.F., Pals G., Stoppa-Lyonnet D., Le Merrer M., Thauvin-Robinet C. et al. Should chromosome breakage studies be performed in patients with VACTERL association? Am. J. Med. Genet. A. 2005; 137 (1): 55-8.
23. Shaw-Smith C. Oesophageal atresia, tracheo-oesophageal fistula, the VACTERL association: review of genetics and epidemiology. J. Med. Genet. 2006; 43 (7): 545-54.
24. Shaw-Smith C. Genetic factors in esophageal atresia, tracheoesophageal fistula and the VACTERL association: roles for FOXF1 and the 16q24.1 FOX transcription factor gene cluster, and review of the literature. Eur. J. Med. Genet. 2010; 53 (1-3): 6-13.
25. Furniss D., Kan S.H., Taylor I.B., Johnson D., Critchley P.S., Giele H.P., Wilkie A.O. Genetic screening of 202 individuals with congenital limb malformations and requiring reconstructive surgery. J. Med. Genet. 2009; 46 (11): 730-5.
Поступила 12.04.2016 Принята к печати 26.04.2016
