CC BY
570
48. Roccatello D., Baldovino S., Rossi D. Long-term effects of anti-CD20 monoclonal antibody treatment of cryoglobulinemic glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 2004;19:3054-61.
49. Quartuccio L., Soardo G., Romano G. Rituximab treatment for glomerulonephritis in HCV-associated mixed cryoglobulinemia: efficacy and safety in the absence of steroids. Rheumatol 2006;45:842-6.
50. Sansonno D., de Re V., Lauletta G. Monoclonal antibody treatment of mixed cryoglobulinemia resistant to interferon-a with an anti-CD20. Blood 2003;101(10):3818—26.
51. Saadoun D., Resche-Rigon M., Sene D. Rituximab combined with peg-interferon-ribavirin in refractory HCV-associated cryoglobulinemia vasculitis. Ann Rheum Dis
2008;67:1431-6.
52. Chandesris M.-O., Gayet S., Schleinitz N. Infliximab in the treatment of refractory vasculitis secondary to hepatitis C-associated mixed cryoglobulinemia. Rheumatol 2004;43:532—3.
53. Ferri C., Ferraccioli G., Ferrari D.
Safety of antitumor necrosis factor-alpha therapy in patients with rheumatoid arthritis and chronic hepatitis C virus infection. J Rheumatol 2008;35:1944-9.
54. Vassilopoulos D., Calabrese L.H. Risks of immunosuppressive therapies including biologic agents in patients with rheumatic diseases and co-existing chronic viral infections. Curr Opin Rheumatol 2007;19:619-25.
55. De Vita S., Quartuccio L. Rituximab as possible first-line therapy for glomerulonephritis in HCV-related mixed cryoglobulinemia.
Rheumatology 2006;45:784-5.
56. Fin Zheng Jun Cai, Ahern M., Smith M. Treatment of cryoglobulinemia associated peripheral neuropathy with rituximab. Rheumatology 2006;33:1197-8.
57. Thiel J., Peters T., Mas M.A. et al. Kinetics of hepatitis C (HCV) viraemia and quasispecies during treatment of HCV associated cryoglobulinemia with pulse cyclophosphamide. Ann Rheum Dis 2002;61:838-41.
58. Saadoun D., Landau D.A., Calabrese L.H., Cacoub P.P. Hepatitis C-associated mixed cryoglobulinemia: a crossroad between autoimmunity and lymphoprolifera-tion. Rheumatology 2007;46:1234-42.
59. Vassilopoulos D., Manolakopoulos S. Rheumatic manifestations of hepatitis. Curr Opin Rheumatol 2010;22:91-6.
Поступила 01.02.10
Б.С. Белов, О.Н. Егорова, Ю.А. Карпова, Р.М. Балабанова
Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН, Москва
УЗЛОВАТАЯ ЭРИТЕМА: СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ
Контакты: Борис Сергеевич Белов [email protected] Contact: Boris Sergeyevich Belov [email protected]
В современных условиях узловатая эритема (УЭ) рассматривается как неспецифический иммуновоспалитель-ный синдром, который может быть вызван широким спектром этиологических факторов (инфекции, медикаменты и др.). Несмотря на то что УЭ не является редким заболеванием и характеризуется достаточно выразительной клинической симптоматикой, до настоящего времени не существует цельной и единой концепции ее этиопатогенеза, клинико-морфологического субстрата и терапии. Нередко УЭ выступает как один из симптомов системной патологии, включая ревматические заболевания (РЗ), что может послужить причиной поздней диагностики и соответственно задержки адекватной терапии.
Терминология
Историческая последовательность описания клинической картины и терминологии УЭ представлена в монографии О.К. Шапошникова [1]. Впервые описание УЭ дано в 1798 г. английским дерматологом R. Willan, который подчеркнул высокую встречаемость этой кожной патологии у женщин. Через полвека, в 1842 г., E. Wilson описал мульти-формную эритему. B 1860 г. F. von Hebra предложил термин «контузиформный дерматит» (dermatitis contusiformis), представил развернутую клиническую симптоматику и динамику цветовых изменений кожи при этой патологии и причислил ее к острым лихорадочным заболеваниям. Аналогичные изменения кожи при туберкулезе описал R. Bazin (1861) и предложил термин «индуративная эритема». J. Neuman (1881) выделил 2 варианта течения УЭ: идиопа-тический, характеризующийся острым началом, лихорадочным состоянием, кратковременным периодом развития, и симптоматический, или септический, наблюдаемый при многих инфекционных и токсических заболеваниях. Практически в это же время J. Hardy (1886) и G. Hutchinson
(1893) показали, что при этом заболевании могут наблюдаться изъязвления узлов (цит. по [1]).
Публикации начала ХХ в. свидетельствуют о внимании к этой патологии: ведутся исследования по изучении морфологического субстрата, этиологического фактора, в частности, роли туберкулеза (W. Pick, 1904).
Предложенный A. Wallgren (1924) термин «возвратная узловатая эритема» (erythema nodosum recurrens) использовали до 70-х годов прошлого столетия.
I. Pierini и соавт. (1968) выделили так называемую атипичную УЭ, отличающуюся от острой формы рецидивирующим характером процесса или наличием очагов поражения в виде бляшек, и предложили термин «идиопати-ческий лимфогранулематозный пиодермит» [2].
В середине прошлого века активно обсуждался вопрос, не являются ли эти кожные изменения проявлениями аллергического васкулита. H. Montgomery и соавт. (1945) ввели понятие «узловато-аллергический васкулит» (vasculitis allergica nodosa), характеризующийся хроническим нетуберкулезным поражением голеней, преимущественно у женщин, и связанный с поражением кровеносных сосудов подкожной клетчатки [3]. Однако имелись и другие суждения, утверждавшие, что узловатый васкулит является соматической нозологией в дерматологии и отличается от других аллергических гиподермитов. Несмотря на сходную с УЭ клиническую картину, при узловатом васкулите имеются патоморфологические различия (табл. 1).
Шведский ученый B. Ba fversta dt (1951) выделил особый клинический вариант УЭ, отличающийся более длительным, подострым течением с продолжительностью одной стадии высыпаний до 1,5—3,5 мес, в некоторых случаях даже до года, формированием немногочисленных малочувствительных к надавливанию узлов и склонностью к рецидивам,
Таблица 1
Особенности гистологической картины биоптатов кожи при болезни Бехчета, узловатом васкулите и УЭ [48]
Параметры Болезнь Узловатый Узловатая
Бехчета васкулит эритема
Септальный панникулит ± — +
Лобулярный панникулит + + ±
Преимущественно нейтрофильная инфильтрация ++ + +
Преимущественно лимфоцитарная инфильтрация + ++ ++
Вовлечение артерий + ++
Вовлечение вен ++ + +
Отложение фибриноидных масс в сосудистой стенке ++ ++
Лейкоцитоклазия ++ ++
Наличие микротромбов ++ +
Васкулит ++ ++
Очаги некроза + ++
Некробиоз ++ ++ +
Гранулома + ++ +
Примечание. «—» — отсутствует, «±» — очень редко, «+» — иногда, «++» — часто.
назвав его «мигрирующая УЭ» (erythema nodosum migrans) [4]. Подобную форму болезни H. Perry и соавт. расценивали как «подострый мигрирующий узловатый панникулит» [5].
X. Vilanova и соавт. выделили в группе воспалительных поражений подкожной клетчатки особую форму, названную ими подострым мигрирующим узловатым гиподермитом (hypodermite nodulaire subaique migra-trice), при котором возникают 1—2 плотных узелка величиной с горошину на передненаружной поверхности голеней. Узлы не спаяны с окружающими тканями, безболезненны. В течение нескольких дней узел увеличивается по периферии, превращаясь в плоский плотный, иногда склеродермоподобный инфильтрат, который захватывает голени или бедра. В центральной части инфильтрат наиболее выражен, а в периферических отделах он постепенно, без резких границ переходит в здоровую ткань. Рубцовых изменений не образуется, но могут быть временное шелушение и гиперпигментация кожи. Этот вариант свойствен только женщинам, УЭ имеет асимметричный характер, протекает без поражения крупных сосудов и отличается своеобразным составом клеточного инфильтрата [6].
В России одно из первых описаний УЭ в клинике внутренних болезней принадлежит Е.М. Тарееву и его ученикам
[7]. Известные отечественные дерматологи О.К. Шапошников (1971) и О.Л. Иванов (1998) в своих монографиях причисляют УЭ к гиподермальным ангиитам кожи, выделяя острую, подострую (мигрирующую) и хроническую формы, а также хронический узловато-язвенный ангиит [1, 8].
Распространенность и этиология
УЭ встречается в любом возрасте у 5—45% населения, но наиболее часто в фертильном периоде, что, по мнению ряда авторов, может быть связано с высокой частотой сарко-идоза в этом возрасте [1, 4, 9, 10]. По данным эпидемиологических исследований, частота болезни в различных регионах мира широко варьирует и зависит от распространенности того или иного заболевания, являющегося этиологическим фактором УЭ в данной конкретной местности. Большинство случаев УЭ регистрируется в первой половине года, что, вероятно, связано с большей частотой А-стрептококковой, вирусной и других инфекций в этот период [1, 4, 9, 10].
Предрасполагающими факторами могут служить: сезонность, переохлаждение организма, застойные явления в нижних конечностях и др. [1, 4, 7, 9].
Анализ литературы показывает, что факторы, которые могут привести к УЭ, многочисленны и разнообразны: инфекции, злокачественные опухоли, аутоиммунные заболевания, лекарственные средства и т. д. (табл. 2).
Еще в 1798 г. R. Willan считал УЭ заболеванием sui generis. Это мнение сохранялось в течение нескольких десятилетий, пока в 1872 г. J. Uffelman не сообщил о сочетании УЭ с активными формами туберкулеза у 17 из 18 больных детей и одной 20-летней больной (цит. по [1]). В наши дни туберкулез
в качестве этиологического фактора УЭ встречается редко, в основном у детей. При этом кожные проявления обычно свидетельствуют о первоначальной легочной инфекции, сопровождающейся конверсией туберкулинового теста [11].
В дальнейшем описали развитие УЭ не только при туберкулезе, но и у больных с острым полиартритом, бактериальной эмболией, тонзиллитом, хореей, диареей, нарушениями менструального цикла, беременностью, бронхитом, пневмонией, плевритом, сифилисом, пурпурой и даже как осложнение лекарственной терапии.
Во 2-й половине XIX в. многие исследователи отмечали при УЭ наряду с кожной патологией вовлечение суставов в патологический процесс. Полиартралгии расценивали как «ревматизм», предполагая последний в качестве главной причины УЭ [3, 12]. В настоящее время хорошо известна взаимосвязь между предшествующей инфекцией глотки ^-гемолитическим стрептококком группы А и УЭ, особенно у детей и подростков. Обычно очаги поражения на коже появляются через 2—3 нед после ангины и сопровождаются повышением титров антистрептолизина-О. Ин-традермальный тест к стрептококковым антигенам часто бывает позитивным у пациентов с УЭ, но при этом в мазках из зева микроорганизмы обычно не обнаруживаются [13]. Сердечная патология в виде вальвулита у таких больных не выявляется. УЭ не служит проявлением острой ревматической лихорадки и не характерна для нее как таковой [14].
Многочисленные исследования подтвердили, что важнейшими этиологическими агентами при УЭ являются стрептококковая и стафилококковая инфекции [1, 3, 8].
В литературе описаны случаи развития вторичной УЭ при системной красной волчанке (СКВ), ревматоидном артрите (РА), болезни Бехчета и других ревматических заболеваниях [15—18].
P. van Trimpont и соавт. (1976) описали 4 случая иерси-ниозного «ревматизма» с развитием олигоартрита в дебюте
Таблица 2
Этиологические факторы узловатой эритемы Инфекционные Соматические заболевания Прочие состояния
Заболевания, вызываемые р-гемолитическим стрептококком группы А
Туберкулез
Иерсиниоз
Хламидиоз
Гепатиты В/С
Herpesviridae
Кокцидиоидоз и другие микозы
Гистоплазмоз
Пситтакоз
Лимфогранулема венерическая
Орнитоз
Корь
Болезнь кошачьей царапины
Протозойные инфекции ВИЧ и др.
Саркоидоз
Неспецифический язвенный колит
Регионарный илеит
Болезнь Ходжкина
Лимфосаркома
Лейкозы
Реактивный артрит
Болезнь Бехчета
Злокачественные
новообразования
Хронический активный гепатит
Анкилозирующий
спондилит
Гранулематозный мастит
Артериит Такаясу
Болезнь Фогта—Коянаги
Гранулематоз Вегенера
Антифосфолипидный
синдром
Системная
красная волчанка и др.
Прием лекарственных препаратов: сульфаниламиды, бромиды, кломифен, кодеин, котримоксазол, D-пеницилламин, дапсон, диклофенак, диклоксациллин, эстрогены, ибупрофен, индометацин, интерлейкин-2 и др.
Беременность
Ожог медузы
Ингаляция дыма у пожарных и др.
болезни и последующим полиартритом, а также кожными изменениями, характерными для УЭ, на фоне иерсиниоз-ной инфекции. Эти случаи были выделены в особую группу заболевания среди «инфекционного ревматизма» [19].
N. Ajubi и J.C. ^88еП описали 2 случая панникули-та, подтвержденного морфологически, с последующим развитием СКВ. Авторы полагают, что симптоматика УЭ в 3% случаев может быть первым проявлением СКВ [15].
УЭ входит в разряд кожных поражений при синдроме/болезни Шегрена. В работе японских авторов [16] развитие УЭ предшествовало появлению клинической симптоматики синдрома Шегрена у 3 из 4 наблюдавшихся больных. В биоптатах кожи обнаружен септальный или дольковый панникулит с лимфоцитарной и нейтрофиль-ной инфильтрацией дермы различной степени выраженности. Достоверных признаков васкулита не выявили, однако в 2 случаях определяли утолщение и фибриноидные изменения стенок сосудов дермы и подкожной ткани. При прямой иммунофлюоресценции каких-либо депозитов в сосудистой стенке не выявлено. Авторы полагают, что в генезе УЭ при синдроме/болезни Шегрена существенную роль играют молекулы клеточной адгезии, которые экспрессируются в слезных и слюнных железах у этих больных.
Продемонстрирована взаимосвязь УЭ с антифосфо-липидным синдромом (АФС). G.I. Яешопёто и соавт. на-
блюдали 26-летнюю женщину с УЭ, синдромом Рейно, полиартралгиями, миалгиями, головокружением, кратковременными обморочными состояниями, артериальной гипертензией и люпус-нефритом. При лабораторном обследовании были выявлены анти-нуклеарный фактор, антитела к двуспиральной ДНК, волчаночный антикоагулянт и антитела к кардиолипи-нам. На основании полученных данных диагностированы СКВ-подоб-ный синдром и вторичный АФС [17]. У 3 из 28 больных с АФС наряду с типичными кожными проявлениями основного заболевания диагностирована УЭ с признаками продуктивного лимфоцитарного васкулита [20].
УЭ входит в состав диагностических критериев болезни Бехчета (ББ). З.С. Алекберова и соавт. обследовали 151 пациента с ББ, которых разделили на две группы: I (ювенильная) — 58 больных и II (взрослая) — 93 пациента — с началом болезни в возрасте до и после 16 лет соответственно. УЭ диагностирована в 41,4 и 53,8% случаев соответственно ^=0,09). [21]. По сводным данным, очаги поражения, клинически сходные с УЭ, развиваются у 15—78% пациентов с ББ [18], но при этом существуют гистологические различия (см. табл. 1).
Р. Ріссо и соавт. обследовали 22 ребенка с УЭ. У 16 пациентов выявлена вторичная УЭ, причинами которой были стрептококковый фарингит (п=5), хроническое заболевание кишечника (п=3), ББ (п=2), иерсиниозный энтерит (п=2), мононуклеоз, атипичная микобактериальная инфекция, им-мунодефицитное состояние, связанное с инфекцией, СКВ-подобный синдром с дефицитом С4-компонента комплемента (по 1 случаю). При исследовании провоспалительных цитокинов повышенный титр интерлейкина (ИЛ) 6 наблюдали у всех пациентов, тогда как уровень фактора некроза опухоли а (ФНО а) оставался в пределах нормы [22].
Патогномоничным симптомом болезни Лайма является мигрирующая эритема, развивающаяся на месте укуса клеща. Она наблюдается у большинства больных (до 70%) [23, 24]. Во II стадии заболевания могут иметь место неспецифические поражения кожи в виде УЭ, капилляритов ладоней, сплошной некольцевидной эритемы, а у отдельных больных — своеобразной доброкачественной лимфо-цитомы, характеризующейся развитием узелков или бляшек буроватого цвета на участках очаговой лимфоретикулярной пролиферации [24].
Многие лекарственные средства рассматриваются как причина УЭ. Давно известно, что сульфаниламиды, бромиды и оральные противозачаточные таблетки являются наиболее распространенными лекарственными средствами, вызывающими острое развитие УЭ (см. табл. 2) [25]. Имеются отдельные сообщения о развитии УЭ на фоне длительного приема глюкокортикоидных препаратов, что,
возможно, связано с активацией латентной инфекции [9]. Так, в работе E. Heindl описано, что в подобной клинической ситуации при посеве пунктата кожных узлов был выделен стафилококк [26].
При саркоидозе УЭ сочетается с двусторонней прикорневой лимфоаденопатией, поражением суставов и лихорадкой (синдром Лефгрена) и имеет ряд особенностей:
• интенсивный отек нижних конечностей, часто предшествующий появлению УЭ;
• выраженность артралгий и периартикулярных изменений, преимущественно голеностопных, реже коленных и лучезапястных суставов;
• тенденция к слиянию элементов УЭ;
• преимущественная локализация УЭ на заднебоковых поверхностях голеней, над коленными суставами, в области бедер и предплечий;
• крупные размеры элементов УЭ (>2 см в диаметре);
• нередко повышение антител к иерсиниям и А-по-лисахариду стрептококка при отсутствии клинических симптомов инфекций, вызываемых этими возбудителями;
• клинические признаки поражения бронхолегочной системы: одышка, кашель, боль в грудной клетке.
УЭ при саркоидозе не всегда является неспецифичной. В 9% случаев в биопсийном материале обнаруживаются эпителиоидноклеточные гранулемы.
Увеличение внутригрудных лимфатических узлов у больных УЭ может также наблюдаться при других заболеваниях: лимфоме, туберкулезе, стрептококковой инфекции, кокцидиоидозе, гистоплазмозе и острых инфекциях, вызванных Chlamydophila pneumoniae [27, 28].
У взрослых УЭ, вызванная энтеропатией, часто бывает связана с обострением основного заболевания, хотя высыпания на коже могут предшествовать клиническим симптомам воспалительного заболевания кишечника. Показано, что язвенный колит сопровождается УЭ чаще, чем болезнь Крона [29, 3G].
По мнению ряда авторов, сочетание синдрома Свита (острого фебрильного нейтрофильного дерматоза, протекающего с сыпью и лихорадкой) и УЭ встречается редко [31], как правило, при саркоидозе, инфекции верхних дыхательных путей, остром миелобластном лейкозе [32], болезни Крона [3G]. Другие исследователи полагают, что одновременное появление двух указанных синдромов наблюдается в 15—3G% случаев и может быть вызвано общим этиологическим агентом (стрептококковая инфекция верхних дыхательных путей или воспалительное заболевание кишечника).
Обращает на себя внимание то, что у больных с УЭ нередко диагностируется артериальная гипертензия [26].
Несмотря на предпринятые многочисленные клинические и лабораторные исследования, у 37—6G% больных не удается установить этиологический фактор УЭ или выявить ее связь с каким-либо заболеванием/воздействием. В подобных случаях речь идет об идиопатической УЭ [1, 7—Ю].
Патогенез
Большинство авторов рассматривают УЭ как гиперер-гическую реакцию на воздействие бактериальных и некоторых других антигенов. Разнообразие возможных антигенных факторов, способных вызвать УЭ, свидетельствует о том, что кожа является реактивной зоной, реагирующей на различные провоцирующие агенты [1, 3, 4, 9—11, 25, 26].
УЭ, вероятно, возникает в результате образования иммунных комплексов, которые накапливаются внутри и вокруг венул перегородок (септ) соединительной ткани в под-
кожном жире. При УЭ выявляются циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) и активация комплемента [33]. Гис-топатологические особенности сформировавшихся очагов повреждений свидетельствуют о механизме замедленной гиперчувствительности [34]. Исследования с применением метода прямой иммунофлюоресценции выявили депозиты иммуноглобулинов в стенках кровеносных сосудов перегородок подкожного жира [35]. Однако другие авторы не обнаружили ЦИК у пациентов с УЭ [36]. Предполагается, что замедленная реакция гиперчувствительности IV типа может играть важную роль в патогенезе данного заболевания [9].
На ранней стадии морфологическая картина УЭ характеризуется нейтрофильными воспалительными инфильтратами в септах подкожной жировой ткани. Выработка пе-рекисных форм кислорода активированными нейтрофила-ми периферической крови при УЭ в 4 раза превышает таковую у доноров. Кроме того, процент клеток, продуцирующих указанные реактивные формы кислорода, коррелирует с тяжестью клинических проявлений, что подтверждает их участие в патогенезе УЭ за счет окислительного поражения тканей и стимуляции воспаления в них [37].
Иммунный ответ при вторичной УЭ обусловлен, как правило, основным заболеванием. Так, при саркоидозе отмечается накопление CD4+ T-лимфоцитов вследствие иммунного ответа Th-1 типа. Саркоидоз сопровождается высоким уровнем иммунологической активности макрофагов и лимфоцитов в местах развития патологического процесса, повышенной продукцией ИЛ 1, 2, 12, ФНО а. Последний считают ключевым цитокином, участвующим в формировании гранулемы при саркоидозе [37, 38]. У таких больных обнаруживается обмен нуклеотидов (G—А) в позиции 308 активатора (промотора) гена ФНО, в то время как у больных УЭ, не ассоциированной с саркоидозом, частота аналогичного аллеля не отличается от контроля [39].
Иммуногенетические исследования, выполненные у пациентов с заболеваниями кишечника, свидетельствуют о выраженной взаимосвязи между развитием УЭ и уровнем ФНО а, а также о слабой корреляции УЭ с HLA B15 [39]. В то же время другими авторами было показано, что при УЭ, вне зависимости от связи с инфекционным агентом, имеют место высокие концентрации ИЛ 6 при незначительном повышении ФНО а [22]. Обнаружена высокая встречаемость УЭ у женщин, имеющих HLA B8, что может указывать на наличие наследственной предрасположенности к данному заболеванию [40].
Среди наиболее распространенных патогенов, которые могут индуцировать интраваскулярный воспалительный процесс наряду с активацией синтеза ряда прокоагу-ляционных и вазоактивных веществ, особое место занимает Chlamydophila pneumoniae [41]. Данный микроб характеризуется повышенным тропизмом к сосудистому эндотелию и после попадания в кровоток может длительно пер-систировать и размножаться в гладкомышечных и эндотелиальных клетках сосудов, моноцитах/макрофагах и в измененных тканях. В этом же плане рассматриваются Helicobacter pylori, а также некоторые представители семейства герпесвирусов: вирус простого герпеса человека 1-го типа — Herpes simplex virus, 4-го типа — вирус Эпштейна— Барр, 5-го типа — Cytomegalovirus, — которые путем геномных изменений могут вызвать клональную экспансию популяций интимальных гладкомышечных клеток [42]. Известно, что различные группы вирусов могут годами существовать в клетках тканей и органов (в том числе в эндоте-
Таблица 3
Клинические особенности узловатой эритемы в зависимости от этиологического фактора и характера течения процесса
По наличию этиологического фактора По степени выраженности, течению и давности воспалительного процесса Клиническая характеристика течения
Первичная (идиопатическая) — основное заболевание не выявлено Вторичная — выявлено основное заболевание Острая Появляется остро на голенях в виде ярко-красных болезненных сливного характера узлов на фоне отека голеней и стоп. Сопутствующие проявления: темпера-
тура до 38—39 °С, слабость, головная боль, артралгии.
Заболеванию предшествуют вирусные инфекции и ангина. Узлы бесследно исчезают через 3—4 нед без изъязвлений. Рецидивы редки
Мигрирующая Клинические проявления аналогичны
острому течению, но с менее выраженным асимметричным воспалительным компонентом.
Основному узлу могут сопутствовать единичные мелкие узелки, в том числе и на противоположной голени. Заболевание может длиться до нескольких месяцев
Упорное рецидивирующее течение,
Хроническая обычно у женщин среднего и пожилого
возраста, нередко на фоне сосудистых, аллергических, воспалительных, инфекционных или опухолевых заболеваний. Обострение возникает чаще весной и осенью. Узлы локализуются на голенях (на переднебоковой поверхности), величиной с грецкий орех, с умеренной болезненностью и отечностью голеней/стоп. Рецидивы длятся месяцами, одни узлы могут рассасываться, другие появляться
лии сосудов, миокарде, эндокарде), вызывая полиорган-ную патологию [42, 43].
Существует предположение, что в процессе хрониза-ции инфекций эти возбудители активно включаются в сложную цепь патогенеза васкулита, придавая патологическому процессу более агрессивный характер [44].
Показано, что при хроническом инфекционном процессе, на фоне трансформации иммунной компетентности организма, происходит повреждение клеток сосудистого эндотелия за счет образования иммунных комплексов или цитокинов [45].
Таким образом, в этиопатогенезе УЭ существенная роль отводится иммунному ответу макроорганизма-хозяи-на на инфекционный патоген. Механизмы этого взаимодействия, как и роль реактивности человеческого организма в развитии УЭ, до сих пор не изучены.
Патоморфология
Основные патологические изменения, развивающиеся при УЭ в коже и в подкожной жировой клетчатке, были описаны W. Pick (цит. по [1]).
H. Montgomery и соавт. рассматривали УЭ как узловатый васкулит, представляющий собой первичное воспалительное поражение кровеносных сосудов подкожной клетчатки с лимфогистиоцитарным составом клеточного инфильтрата, приводящее впоследствии к их облитерации различной степени. Развивающийся фиброз ведет к атрофии жировой ткани. Эти же авторы указывают на трудно-
сти гистологической дифференцировки узловатого васкулита, индуративной эритемы, панникулита, эритроцианоза и других клинически близких к ним форм [3].
Показано что у больных с ББ и высыпаниями на коже, похожими на УЭ (erythema nodosum-like), имеется дольковый панникулит в сочетании с выраженной клеточной инфильтрацией нейтрофилами и лейкоцитокластиче-ским васкулитом [44]. Основные гистологические различия при УЭ, узловатом васкулите и ББ представлены в табл. 1.
Ряд исследователей придерживаются мнения, что в зависимости от этиологического фактора и формы УЭ меняется и гистологическая картина болезни [4, 26, 27, 37].
Морфологическая картина УЭ имеет свои особенности в зависимости от стадии заболевания. Сочетание воспалительного процесса с вазодилатацией обусловливает эри-тематозную окраску кожи в начале заболевания, в то время как изменения в подкожной клетчатке являются причиной образования узлов, определяемых при пальпации. В поздней стадии инфильтрат состоит преимущественно из гистиоцитов, плазматических клеток, лимфоцитов. Местами обнаруживаются эпителиоидные и гигантские клетки. Стенки сосудов резко инфильтрированы, с выраженными симптомами пролиферации эндотелия [1, 4, 8, 25].
Одной из особенностей УЭ является наличие так называемых радиальных гранулем Мишера [46], которые состоят из маленьких, четких узловых скоплений гистиоцитов вокруг центральной области, имеющей вид
звезды или банана. Природа центральной области остается неизвестной, при иммуногистохимических и ульт-раструктурных исследованиях радиальных гранулем Мишера не выявлено эндотелиальных или других клеток в этой области. Другой патоморфологической особенностью УЭ считают отсутствие васкулита, хотя в редких случаях некротизирующий васкулит мелких сосудов с фибриноидным некрозом сосудистой стенки обнаруживается в междольковой перегородке. Со временем, несмотря на обширный фиброз, процесс регрессирует без атрофии или рубцевания септы [47].
Несмотря на многочисленные исследования, в современной литературе по-прежнему ведется дискуссия о морфологическом субстрате УЭ. Остается спорной оценка характера воспалительных изменений сосудистой стенки и/или подкожной жировой ткани, определяющих клиническую картину заболевания.
Зарубежные исследователи [46] считают УЭ сеп-тальным панникулитом, протекающим без васкулита. Однако отечественные ученые в соответствии с характером течения, степенью выраженности воспалительных явлений и давностью заболевания выделяют острую, мигрирующую и хроническую формы УЭ. Эти разновидности УЭ различаются не только клинически (табл. 3), но и патогистологически. Так, при остром течении УЭ морфологические изменения локализуются главным образом в подкожной жировой клетчатке, а в дерме обнаруживается лишь неспецифическая периваскулярная инфильтрация с рассеянными скоплениями лимфоидных и гистиоцитарных клеток. При подостром течении наряду с признаками инфильтративно-продуктивного васкулита мелких гиподермальных сосудов выявляется распространенный воспалительный инфильтрат в междольковых перегородках. Хроническая УЭ — одна из самых частых форм кожного ангиита — проявляется гиподермальным васкулитом средних и мелких сосудов с утолщением стенок и пролиферацией эндотелия капилляров междольковых перегородок. В клеточном инфильтрате, помимо лимфоидных и гистиоцитарных элементов, нередко обнаруживаются гигантские клетки [8].
Ультраструктурные особенности поражения кожи при УЭ проявляются набуханием эндотелиальных клеток с увеличением микропиноцитозных пузырьков. На свободной поверхности эндотелиальных клеток определяется значительное количество цитоплазматических выростов
[8]. Подобные изменения, вероятно, могут быть обусловлены инфекционными факторами, которые, как указано выше, играют непосредственную роль в развитии УЭ.
Лечение
В настоящее время тактика ведения больных УЭ включает:
• постельный режим из-за резко выраженного орто-статизма;
• нестероидные противовоспалительные препараты (диклофенак, индометацин, напроксен и т. д.) для уменьшения воспалительных и болевых явлений;
• антиинфекционные препараты (антибиотики, ви-ростатики) как средства этиотропной терапии;
• ангиопротективные препараты (пентоксифиллин и др.), улучшающие кровоток в системе микроциркуляции;
• средства, тормозящие свертывание крови (гепарин и т. д.) и в определенной степени подавляющие реакцию гиперчувствительности замедленного типа;
• препараты, содержащие йод и йодозаменители (йодид калия), стимулирующие высвобождение гепарина тучными клетками [противопоказаны в период гестации из-за возможного развития зоба у плода; назначать с осторожностью пациентам с патологией щитовидной железы (!)];
• аминохинолиновые препараты (плаквенил), оказывающие угнетающее влияние на синтез нуклеиновых кислот, активность некоторых ферментов и иммунные процессы;
• глюкокортикоиды назначают при высокой воспалительной активности или недостаточной эффективности вышеуказанного лечения (исключить наличие инфекционного заболевания!); схема лечения — преднизолон 20— 40 мг/сутper os в течение 8—10 дней с последующим постепенным снижением дозы до полной отмены;
• локальная терапия — противовоспалительные, рассасывающие инфильтрат и восстанавливающие микроциркуляцию средства: компрессы с 5% линиментом дибунола; 5—10% раствором ихтиола; аппликации с 33% раствором димексида;
• физиотерапевтические процедуры: фонофорез с 5% линиментом дибунола, аппликации озокерита, фонофорез с лидазой, гепарином, гидрокортизоном, индуктотермия, ультразвуковая терапия, магнитотерапия, УВЧ-терапия и воздействие лучами лазера непосредственно на очаги поражения;
• лечение основного заболевания.
Хотелось бы отметить, что, несмотря на разнообразие перечисленных лекарственных средств и физиотерапевтических методик, какие-либо единые рекомендации или стандарты лечения УЭ в настоящее время отсутствуют. Одной из причин этого, на наш взгляд, является отсутствие общепринятой четкой патогенетической концепции болезни.
Таким образом, несмотря на длительное изучение УЭ, данная нозологическая форма по-прежнему представляет большой интерес как в научном, так и в практическом аспектах для врачей различных специальностей, включая ревматологов. На сегодняшний день констатированы многообразие этиологических агентов и полиморфность клинической симптоматики УЭ. Однако остается много вопросов, ждущих своего решения. Это касается морфологического субстрата УЭ, участия в патогенезе провоспали-тельных цитокинов и кодирующих их синтез генов, разработки классификации, а также единых подходов к диагностике и терапии этого заболевания.
ЛИТЕРАТУРА
1. Шапошников О.К. Хроническая узловатая эритема. Л., 1971;3—42.
2. Pierini I., Abulafia E., Wainfeld S. Idiopathic lipogranulomatous hypodermitis. Arch Dermatol 1968;98(3):290—8.
3. Montgomery H., O’Leary P.A., Barker N.W. Diseases of the skin. JAMA 1945;128:335—41.
4. Ba fversta dt B. Erythema nodosum and induratum; clinical and diagnostic points of view. Nord Med 1951;46(35):1300-3.
5. Perry H.O., Winkelman R.K. Subacute nodular migratory panniculitis. Arch Dermatol 1964;89:170-9.
6. Vilanova X., Pinol J. Cutaneovisceral interrelations; dermatorenal syndromes.
Actas Dermosifiliogr 1953;44(8):620—7.
7. Иванов О.Л. Кожные и венерические болезни. М., 1998;167—98.
8. Тареев Е.М., Корнев Б.М., Моисеев В.С. Узловатая эритема в клинике внутренних болезней. Тер арх 1986;58(6):36—9.
9. Requena L., Yus E.S. Erythema nodosum. Dermatol Clin 2008;26(4):425—38.
1G. Mert A. Erythema nodosum: an evaluation of 1GG cases. Clin Exp Rheumatol 2GG7;25(4):563—7G.
11. Simila S., Pietilla J. The changing etiology of erythema nodosum in children. Acta Tuberc Scand 1965;46:159—68.
12. Nekhlyudov L., Gradzka M., Conti-Kelly A.M., Greco T.P. Erythema nodosum associated with antiphospholipid antibodies: a report of three cases. Lupus 2GGG;9:641—5.
13. Garcia-Porrua C., Gonzalez-Gay M.A., Vazquez-Caruncho M. et al. Erythema nodosum: etiologic and predictive factors in defined population. Arthr Rheum 2GGG;43:584—92.
14. Ревматология: клинические рекомендации. Под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2G1G;752 с.
15. Ajubi N., Nossent J.C. Panniculitis as the first manifestation of systemic lupus erythematosus: description of two cases. Neth J Med 1993;42(1—2):25—9.
16. Yamamoto T., Yokoyama A., Yamamoto Y., Mamada A. Erythema nodosum associated with Sjogren's syndrome. Br J Rheumatol 1997;36(6):7G7—8.
17. Remondino G.I., Mysler E., Pissano M.N. et al. A reversible bilateral renal artery stenosis in association with antiphospholipid syndrome. Lupus 2GGG;9(1):65—7.
18. Alpsoy E., Zouboulis C.C., Ehrlich G.E. Mucocutaneous lesions of Behcet's disease. Yonsei Med J 2GG7;48(4):573—85.
19. Van Trimpont P., Dubois J.L., Dequeker J. Acute polyarthritis in Yersinia enterocoliti-ca infection. 4 cases in Belgium. Rev Rhеum Mal Osteoartic 1976;43(2):117—21.
2G. Раденска-Лоповок С.Г., Решетняк Т.М., Забек Я., Войцеховска Б. Морфологические особенности сосудов при антифосфолипидном синдроме. 2GG6. www.rheumatolog.ru
21. Алекберова З.С., Голоева Р.Г., Елона-ков А.В. Болезнь Бехчета у детей. Рус мед журн 2GG6;14(25):1783—5.
22. Picco P., Gattorno M., Vignola S. et al. Clinical and biological characteristics of immunopathological disease-related erythema nodosum in children. Scand J
Rheumatol 1999;28(1):27—32.
23. Stiefelhagen P. Even in fever, joint pain and erythema: Borrelia antibodies do not prove Lyme disease. MMW Fortschr Med 2GG6;148(11):14.
24. Ананьева Л.П., Скрипникова И.А. Болезнь Лайма — системная инфекция с кожными проявлениями. Вестн дерматол 1995;1:32—6.
25. Вермель А.Е. Узловатая эритема в клинике внутренних болезней. Клин мед 2GG4;4:4—9.
26. Heindl E. Erythema nodosum staphylo-genes in lymphogranulomatosis. Hautarzt 1965;16(1G):453—5.
27. Lo fgren S. Primary pulmonary sarcoidosis. Acta Med Scand 1953;145:424—31.
28. Marie I., Lecomte F., Levesque H. et al. Lofgren's syndrome as the first manifestation of acute infection due to Chlamydia pneumoniae: a prospective study. Clin Infect Dis 1999;28:691—2.
29. Sams W.M., Winkelmann R.K. The association of erythema nodosum with ulcerative colitis. South Med J 1968;61:676—9.
3G. Mc Callum D.I., Kinmont P.D. Dermatological manifestations of Crohn's disease. Br J Dermatol 1968;8G:1—8.
31. Ginarte M., Toribio J. Association of Sweet syndrome and erythema nodosum. Arch Dermatol 2GGG;136:673—4.
32. Suzuki Y., Kuroda K., Kojima T. et al. Unusual cutaneous manifestations of myelodysplastic syndrome. Br J Dermatol 1995;133:483—6.
33. Jones J.V., Cumming R.H., Asplin C.M. Evidence for circulating immune complexes in erythema nodosum and early sarcoidosis. Ann NY Acad Sci 1976;278:212—9.
34. Winkelmann R.K., Fostrom L. New observations in the histopathology of erythema nodosum. J Invest Dermatol 1975;65:441—6.
35. Niemi K.M., Forstrom L., Hannuksela M. et al. Nodules on the legs. Acta Derm Venereol 1977;57:145—54.
36. Nunnery E., Persellin R.H., Pope R.M. Lack of circulating immune complexes in uncomplicated erythema nodosum.
J Rheumatol 1983;10:991—4.
37. Kunz M., Beutel S., Brocker E. Leucocyte activation in erythema nodosum. Clin Exp Dermatol 1999;24:396-401.
38. Визель А.А., Гурылева М.Э. Саркои-доз. Consilium medicum 2002;4(4):34—9.
39. Cohen P.R. Sweet syndrome and erythema nodosum. South Med J 2007;100(10):1057—8.
40. Моисеев С.В., Юэрнев Б.М. Узловатая эритема: ревматизм или саркодоз? Новый мед журн 1996;1—2:8—10.
41. Cascina A., Marone Bianco A., Mangiarotti P. et al. Cutaneous vasculitis and reactive arthritis following respiratory infection due to Chlamydia pneumoniae: report of a case. Clin Exp Rheumatol 2002;20(6):845—7.
42. Yokoyama S., Kasahara M., Fukuda A. et al. Epstein-Barr virus-associated erythema nodosum after living-doror liver trasplata-tion: a case report. Liver Transpl 2009;15(4):446—8.
43. Львов Н.Д., Мельниченко А.В., Никитина А.А. и др. Лабораторная диагностика герпесвирусных инфекций человека. Вопр вирусол 2000;4:7—13.
44. Kim B., LeBoit P.E. Histopathologic features of erythema nodosum-like lesions in Behcet disease: a comparison with erythema nodosum focusing on the role of vasculitis. Am J Dermatopathol 2000;22:379—90.
45. Jackson L.A., Campbell L.A., Schmidt R.A. et al. Specificity of detection of Chlamydia pneumoniae in cardiovascular atheroma: evaluation of the innocent bystander hypothesis. Am J Pathol 1997;150(5):1785—90.
46. Sanchez Yus E., Sanz Vico M.D., de Diego V. Miescher's radial granuloma: a characteristic marker of erythema nodosum. Am J Dermatopathol 1989;11:434—42.
47. White W.L., Hichcock M.G. Diagnosis: erythema nodosum or not? Sem Cutan Med Surg 1999;18:47—55.
48. Demirkesen C., Tuzuner N., Mat C. et al. Clinicopathologic evaluation of nodular cutaneous lesions of Behcet syndrome. Am J Clin Pathol 2001;1165:341—6.
Поступила G6.G4.1G
А.И. Дубиков
Владивостокский государственный медицинский университет, Владивосток
БЕЛОК Р-53: НОВАЯ ЖИЗНЬ СТАРОЙ МОЛЕКУЛЫ. Часть II
Контакты: Александр Иванович Дубиков [email protected] Contact: Aleksandr Ivanovich Dubikov [email protected]
С тех пор как были опубликованы работы, описывающие стрессорное фосфорилирование и ацетилирование белка р-53, появилось большое количество исследований, детально раскрывающих эти и другие модификации молекулы р-53, в том числе с анализом их влияния на функции р-53 как транскрипционного белка-регулятора [1—3].
Влияние фосфорилирования на функции белка р-53
Серин 46 ^46) и ^терминальный сайт фосфорилирования в молекуле человеческого р-53 обладают свойствами влиять на функцию р-53 как активатора транскрипции. Фос-форилирование этих остатков коррелирует с опосредованной р-53 транскрипционной программой, которая включает
