CC BY
8ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, Серия Б, 1996, том 38, № 8, с. 1431-1434
УДК 541.64:542.954
устойчивость полимерных солеи биологически активных аминов
© 1996 г. А. М. Тсатсакис*, М. И. Штильман**, Ф. Алегакис**, М. Ю. Ярмыш**, Т. С. Голубею**
* Критский университет Греция, 71110 Ираклион **Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева 125047 Москва, Миусская пл., 9 Поступила в редакцию 20.10.95 г.
Для полимерных солей биологически активных аминов (атропина, аминостигмина, пралидоксима) и сополимера Ы-винилпирролидона и Ы-аллилсульфаминовой кислоты константа диссоциации, определенная методом кондуктометрии, понижается в приведенном ряду аминов.
Полимерные формы биологически активных веществ привлекают внимание как потенциальные компоненты препаратов различного типа, предназначенные для стимулирования или ингибирования физиологических процессов. В том числе это относится к лекарственным полимерным системам [1].
В частности, интерес представляют полимерные соли биологически активных аминов, используемых для лечения ряда заболеваний [2]. При этом важное значение имеет влияние строения компонентов системы на особенности выделения активного вещества.
В настоящей работе исследована устойчивость в водных растворах полимерных солей ряда биологически активных аминов: аминосгигмина(3-[(ди-метиламино)карбонилокси]-2-[(диметиламино)ме-тил]пиридина), атропина(эфира эндо(+)-а-{гидро-ксиметил)фенилуксусной кислоты и 8-метил-8-азобицикло-[3,2,1]-октан-3-ола) и пралидоксима(2-[(гидроксиимино)метил]- 1-метилпиридиния).
Для синтеза полимеров эти амины были использованы в виде солей: аминостигмин в виде дигидробромида (I), атропин в виде сульфата (П) и пралидоксим в виде метил сульфата (Ш)
НВг о
II
>-0-С-Н(СНз)2
U^i*—СН2—N(CH3)2 • НВг
г уСЯ3 N
Н
о-с-сн
II
о
сн2 он
\ /
h2so4
СНз
+KI
CH=NOH
ш
oso2och3
Полимерные соли были получены нейтрализацией аминами полимерного носителя, содержащего сульфогруппы. В качестве такого носителя использовали сополимер Ы-винилпирролидона и 1Ч-аллилсульфаминовой кислоты, полученный сульфохлорированием сополимера М-винилпир-ролидона и аллиламина (94 :6)
-сн2 -сн -.. -СН2 -СН -.
г
С
с=о J
сн2
NHo
•bClSOjOH -HCl
с
с=о
.. .-сн2 -сн -.. .-сн2 -сн -...
сн2
NH
so2oh
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ Исходные вещества
Использованный в работе сополимер N-ви-нилпирролидона и аллиламина с содержанием аминогрупп 6.1 мол. % и Mw = 22 х 103, М„ = 9.9 х х 103 получали по методике [3].
Атропин сульфат фирмы "Merk" и пралидок-симметилсульфат фирмы "Laboratories SERB" использовали без дополнительной очистки. Аминостигмин синтезировали в Институте токсикологии Академии медицинских наук. Все соли давали на тонкослойных хроматограммах одно пятно
Таблица 1. Характеристика полимерных солей*
Амин Содержание амина ^тах' "И Р*д
мае. % мол. %
Атропин 3.2 2.1 257.7 1.7
Аминостигмин 5.4 2.7 263.4 1.5
Пралидоксим 1.7 1.3 297.3 1.2
* Параметры растворимости по группам растворителей для всех полимерных солей равны 19.0-19.9 (I). 19.0-20.6 (II) и 21.3-48.1 (кДж/м3)1/2 (III).
при Rf = 0.61, 0.90, 0.72 соответственно (25°С, элюент СН3ОН : NH4OH = 100 : 1.5, силикагеле-вые пластинки фирмы "Merk").
Сополимер N-винилпирролидона и N-аллилсульфаминовой кислоты
К раствору 10 г сополимера N-винилпирролидона и аллиламина (0.00662 осново-моля аминогрупп) и 2.40 г триэтил амина в 115 мл хлороформа, охлажденному до -6°С, добавляли при перемешивании по каплям охлажденный до этой же температуры раствор 2.16 г (0.0185 моля) хлор-сульфоновой кислоты в 5 мл хлороформа в течение 2 ч. Реакционную смесь выдерживали еще 30 мин при -6°С и продукт реакции осаждали в серный эфир, очищали диализом и сушили лио-фильно. Выход 5.5 г. Полученный бесцветный порошкообразный полимер содержал 6.1 мол. % сульфогрупп, определенных потенциометричес-ким титрованием.
Получение полимерных солей (общая методика)
К 15%-ному раствору соли амина в изопропи-ловом спирте добавляли по каплям 2%-ный спиртовой раствор КОН, доводя pH до 7.5. Выпавший осадок соответствующей калиевой соли (сульфата, бромида, метилсульфата) отфильтровывали. К приготовленному раствору амина добавляли расчетное количество сополимера N-винилпирролидона и N-аллилсульфаминовой кислоты (0.9 моля сульфогрупп на 1 моль амина) в изопропиловом спирте при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживали 0.5 ч и осаждали в серный эфир. Полученную полимерную соль очищали диализом против дистиллированной воды в течение 12 ч и сушили лиофильно.
Содержание амина в полимерной соли определяли УФ-спектрально (спектрофотометр "Specord М-40") при = 257.7 нм (для атропина), 293.2 нм (для пралидоксима) и 263.4 нм (для аминостигми-на).
Кондуктометрические измерения проводили на кондуктометре "Импульс", позволяющем из-
мерять удельную электропроводность в интервале 1.0-10^ Ом-1 см-1. Константы диссоциации солей находили известным методом [4].
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Выбор в качестве полимерного носителя сополимера Ы-винилпирролидона с аллильным мономером, одиночные звенья которого разделены в полимерной цепи блоками сомономера [3], и низкое содержание в полимере функциональных групп позволили уменьшить влияние на устойчивость солей их полимерной природы. Такое влияние наблюдается при высоком содержании солевых групп (например, работа [5]).
Полученные полимерные соли представляют собой разнозвенные полимеры, содержащие наряду с солевыми группами свободные сульфо-группы, что может быть определено по количеству связанного амина методом УФ-спектроско-пии:
.. -СН2 -СН -.. -СН, -СН -...—СН2 -СН -..., | 2 I 2 I
N СН2 СН2
г с=о 1 1
[ V ш ын
БОгОН БОРГ
где X = [амин]Н - для атропина и аминостигмина или катион аммонийной соли - для пралидоксима.
Отсутствие в полученных полимерных солях примесей низкомолекулярных солей аминов было подтверждено отсутствием пятен при соответствующих значениях Ку на тонкослойных хрома-тограммах.
Использованный нами полимерный носитель является в определенной мере аналогом известного антикоагулянта гепарина, широко применяемого в медицинской практике и содержащего наряду с другими также сульфамидные группы.
Выделенные полимерные соли представляли собой бесцветные порошки, растворимые в растворителях всех трех групп. Их параметры растворимости приведены в табл. 1.
Для определения констант диссоциации солей Кц был использован метод, основанный на кон-дуктометрическом определении электропроводности их водных растворов [5], показавший хорошие результаты, в частности при определении констант диссоциации солей ряда аминов и полимеров, содержащих звенья виниламидоянтарной кислоты [4].
Этим методом экспериментально была определена удельная электропроводность к, растворов полимерных солей.
На рис. 1 приведены зависимости удельной электропроводности растворов полимерных солей в интервале концентраций 1 х 10~3-8 х 10~3 ос-ново-моль/л. Как видно, с увеличением концент-
УСТОЙЧИВОСТЬ ПОЛИМЕРНЫХ СОЛЕЙ Таблица 2. Данные по устойчивости полимерных солей биологически активных аминов
Полимерная соль [С] х 103, моль/л А, см2/Ом г-экв а Кя, моль/л Р*д
Атропина 1 10.71 0.968 0.029 1.54
3 9.97 0.902 0.025 1.602
5 9.48 0.835 0.022 1.66
6 9.14 0.810 0.019 1.72
8 8.15 0.737 0.0165 1.78
Х<,= 11.25 К* =0.02 Р*Г = 1-7
Аминости гмина 1 13.23 0.970 0.031 1.51
3 12.29 0.930 0.037 1.43
5 12.01 0.890 0.036 1.44
6 11.69 0.860 0.032 1.49
8 11.21 0.820 0.029 1.5
Ао = 13.4 К^ = 0.03 Р*Г = 1-5
Пралидоксима 1 15.6 0.987 0.075 1.12
3 15.07 0.958 0.063 1.18
5 14.76 0.927 0.059 1.23
6 14.40 0.917 0.060 1.22
8 14.30 0.890 0.057 1.24
Ао = 15.7 К* =0.06 Р = 1-2
рации полимера значения удельной электропроводности линейно возрастают, что характерно для разбавленных растворов полиэлектролитов в отсутствие осложняющих факторов.
Найденные значения удельной электропроводности позволили рассчитать значения эквивалентной электропроводности раствора соли А (см2/Ом г-экв) по формуле
А, =
к х 1000 [С]а '
где к - удельная электропроводность, Ом-1 см-1; [С] - концентрация электролита, моль/л; а - содержание солевых групп в полимере, мол. %.
По зависимости значений эквивалентной электропроводности от концентрации солей графически были определены величины эквивалентной электропроводности растворов солей при бесконечном разбавлении А^ (рис. 2).
По текущим значениям А, и соответствующим им значениям Я« рассчитали текущие величины степени диссоциации полимерных солей а при различных концентрациях
а = АДо,
что позволило вычислить величины констант диссоциации, соответствующих различным концентрациям раствора соли.
Значения константы диссоциации Кп (моль/л) рассчитывали по формуле
Значения А,, А«, а, Кп (и рАГд) представлены в табл. 2.
Константа диссоциации была рассчитана как средняя величина из рКя для пяти точек, каждая из которых соответствует одной из концентраций соли в пределах 1-8 моль/л.
Следует отметить, что константа диссоциации была практически постоянной величиной для исследованных концентраций каждой соли, т.е. в выбранном интервале концентраций можно говорить об устойчивости соли и принять Кя (р/£д) за
(рО
Как видно из табл. 2, наибольшую р£д 1.7 имеет полимерная соль атропина, наименьшую - полимерная соль пралидоксима. По всей видимости, это можно объяснить тем, что соль пралидоксима более основна, так как представляет собой четвертичную аммонийную соль. С другой стороны, близость значений рКя для атропина и аминостиг-мина, имеющих значительно отличающиеся радикалы при третичном атоме азота, показывает,
кх 105, Ом-1см-1 251-
20
15
10-
5-
3 5
[С] х 103, моль/л
Рис. 1. Зависимость удельной электропроводности от концентрации полимерных солей амино-стигмина (7), атропина (2) и пралидоксима (3).
X, О м-1 см2 г-экв-1
16 К
14
12
10
2 5 8
[С] X 103, моль/л
Рис. 2. Зависимость эквивалентной электропроводности от концентрации полимерных солей ами-носгигмина (7), атропина (2) и пралидоксима (3).
что строение амина при близкой основности в данном случае играет подчиненную роль.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Платэ НА., Васильев А.Е. Физиологически активные полимеры. М.: Химия, 1986.
2. Tsatsakis AM., Shtilman М.1., Yarmish M.Yu., Golube-va T.S., Savateeva T.N. // Proc. Int Symp. Contr. Re-
lease BioacL Mater. 1995. V. 22. P. 234.
3. Шлимак B.M., Штильман М.И., Козлов A.A., Брудзь С.П., Штыкова Е.В., Лившиц А.Б. // Высо-комолек. соед. Б. 1984. Т. 26. № 12. С. 901.
4. Кольцов Ю.С., Шальнова Л.И., Трофимова Е.А., Чуднова В.М. Черкассы, 1984. 22 с. - Деп. в НИИТЭХим. 02.10.85, № 1100 хп.
5. Gregor B.N., Gold D.H. И J. Phys. Chem. 1957. V. 61. № 10. Р. 1347.
Stability of the Polymeric Salts of Biologically Active Amines
A. M. Tsatsakis*, M. I. Shtirman*», F. Alegakis**, M. Yu. Yarmysh**, and T. S. Golubeva**
* University of Crete Greece, 71110 Iraklion ** Mendeleev University of Chemical Engineering Miusskay pi. 9, Moscow, 125047 Russia
Abstract—In conductometric studies, the dissociation constant for polymeric salts formed by biologically active amines (atropine, aminostigmine, pralidoxime) and the copolymer of N-vinylpyrrolidone with N-allylsul-famic acid was found to decrease in the listed order of the amines studied
