CC BY
39
Рекомендации по ведению больных
DOI: 10.24412/2071-5315-2021-12358
Урсодезоксихолевая кислота и ШУШ-19-ассоциированное поражение печени
^ Л.Ю. Ильченко1' 2, И.Г. Никитин1' 3, И.Г. Федоров1' 4, Г.Г. Тотолян1
1 Кафедра госпитальной терапии № 2 Лечебного факультета ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва 2 ФГБНУ "Федеральный научный центр исследований и разработки иммунобиологических препаратов им. М.П. Чумакова"РАН, Москва 3 ФГАУ "НМИЦ "Лечебно-реабилитационный центр" МЗ РФ, Москва 4 ГБУЗ "Городская клиническая больница им. В.М. Буянова" Департамента здравоохранения города Москвы
В статье обсуждаются возможные патогенетические механизмы мультиорганного поражения при COVID-19, в том числе поражения печени. Ключевым механизмом являются реализация цитокинового каскада и следующие за этим повреждения клеток, нарушения в свертывающей системе крови и иммунной системе и связанные с этим сложные, последовательно развивающиеся патогенетические события, которые приводят к тяжелой функциональной недостаточности многих органов и систем. Отдельно отмечается воздействие самих лекарственных препаратов, применяемых для лечения COVID-19, в том числе на печеночный метаболизм (гепатотоксичность). Урсодезоксихолевая кислота, будучи препаратом с доказанным гепатопротективным и противовоспалительным действием, рассматривается как основной кандидат для длительного лечения повреждения печени в реабилитационном периоде.
Ключевые слова: новая коронавирусная инфекция, COVID-19, коронавирус, SARS-CoV-2, коронавирусы, вызывающие респираторный синдром, поражение печени, гепатотоксич-ность, урсодезоксихолевая кислота.
Введение
Коронавирусы широко распространены в природе и являются этиологическим фактором примерно 25% от общего числа "сезонных" респираторных инфекций. Большинство из них вызывают вирусную инфекцию, не наносящую серьезного вреда здоровью, но некоторые из них, такие как SARS-CoV (severe acute respiratory Syndrome Coronavirus — коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома) и MERS-CoV (Middle East respiratory syndrome Coronavirus — корона-вирус ближневосточного респираторного
Контактная информация: Никитин Игорь Геннадиевич, [email protected]
синдрома), приводят к развитию тяжелого острого респираторного синдрома с высокой летальностью [1, 2].
В природе естественным резервуаром для коронавирусов служат летучие мыши. Эволюционируя вследствие мутаций и процессов преадаптации, коронавирусы периодически вызывают эпидемии в человеческих популяциях. Так, вспышка атипичной пневмонии, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2 (severe acute respiratory Syndrome Coronavirus 2 — коро-навирус тяжелого острого респираторного синдрома 2), начавшаяся в конце декабря 2019 г. в Китае, стала причиной развития чрезвычайной ситуации в области общественного здравоохранения, а в последую-
Новая коронавирусная инфекция
SARS-CoV (27,9 kb)
N Ь3'
г»
'эзРМА
Рис. 1. Структура SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2 [5]. Е - белок оболочки, М - мембранный белок, N — белок нуклеокапсида, ORF1a и ORF1b — открытые рамки считывания, S — спай-ковый белок ("белковый шип"), ssRNA — одноцепочечная РНК.
щем привела к пандемии [2, 3]. Всемирная организация здравоохранения 11 февраля 2020 г. присвоила SARS-CoV-2-инфекции официальное название — COVID-19 (COronaVirus Disease 2019 — коронавирусная болезнь 2019 г.). Летальность от этой инфекции составляет 0,5—3% [4].
SARS-CoV-2 и возможные механизмы патогенеза COVID-19
Новый коронавирус — одноцепочечный РНК-содержащий вирус, относящийся к семейству Coronaviridae рода Betacoronavi-rus. SARS-CoV-2 — зоонозный вирус, что следует из филогенетического анализа, который показал наиболее тесную связь с изолятом SARS-подобного коронавируса летучих мышей BM48-31/BGR/2008. По-видимому, летучие мыши являются резервуаром SARS-CoV-2, а другие мелкие млекопитающие, в частности панголины, — промежуточными хозяевами, возможно заразившими нулевого пациента [1]. Кроме того, при филогенетическом анализе SARS-CoV-2 получены данные, свидетельствующие о практически 88% идентичности последовательностей с SARS-CoV и около 50% с MERS-CoV [1, 5]. Структура
коронавирусов респираторных синдромов весьма схожа (рис. 1).
Среди структурных белков SARS-CoV-2 выделяют S-белок (спайковый белок, или "белковый шип" (англ. spike — "шип")), мембранный белок, белок оболочки и белок нуклеокапсида. S-белок играет важную роль в прикреплении, слиянии и проникновении вируса в клетки, что позволяет рассматривать его в качестве возможной мишени для воздействия антител и разработки вакцины.
Патогенез новой коронавирусной инфекции изучен недостаточно [6, 7]. Ключевым фактором вирулентности является взаимодействие рецепторсвязывающего домена S-белка, расположенного на внешней мембране SARS-CoV-2, с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2), активируемого трансмембранными сериновыми протеазами (TransMembrane PRoteaSe Serine 2, TMPRSS2) [8]. Ангио-тензинпревращающий фермент 2 экспрес-сируется в сурфактанте, секретируемом альвеолоцитами II типа. Сурфактант представляет собой поверхностно-активную мономолекулярную пленку, которая расположена на границе раздела фаз воздух-жидкость в альвеолах, альвеолярных ходах и
-Лечебное дело 3.Z0Zl|l
Рекомендации по ведению больных
респираторных бронхиолах 1-3-го порядка и препятствует спаданию стенок альвеол при дыхании. Экспрессия АПФ2 защищает от повреждения легкие, однако она снижается вследствие его связывания со спайко-вым белком SARS-CoV-2, что значительно повышает риск инфицирования. Вместе с тем в эксперименте было установлено, что высокая экспрессия АПФ2 не исключает вероятности увеличения степени связывания с SARS-CoV-2 [8, 9]. К одной мишени может прикрепляться до 3 вирусов. Ангиотензинпревращающий фермент 2 и TMPRSS2 неравномерно распределены среди пациентов европейского и азиатского происхождения, что также может влиять на интенсивность заражения.
Высказано предположение, получившее подтверждение в экспериментах, что неструктурные белки SARS-CoV-2 способны видоизменять структуру гемоглобина в эритроците, что, в свою очередь, приводит к нарушению транспорта кислорода, вызывает диссоциацию железа, избыточное образование порфирина и повышение уровня ферритина. Такое воздействие может приводить к усилению воспалительных процессов в легких, оксидативному стрессу, ги-поксемии, гипоксии, развитию симптомов острого респираторного дистресс-синдрома и полиорганной недостаточности [9]. Однако основанием для данной гипотезы явилось создание биотрансформационной модели без проведения экспериментальных и клинических исследований.
SARS-CoV-2 обладает сродством к бокаловидным клеткам, содержащимся в слизистой оболочке дыхательных путей, кишки, конъюнктиве глаз, протоках поджелудочной железы и околоушных слюнных желез. Активная репликация вируса значительно снижает их защитные функции, в частности слизеобразование, что также способствует проникновению вируса в организм человека.
Новая коронавирусная инфекция способна провоцировать развитие гипериммунной реакции — так называемый "ци-
токиновый шторм , характеризующийся избыточным синтезом провоспалительных интерлейкинов при одновременном снижении содержания Т-лимфоцитов в крови [10]. Инициальным звеном в развитии этого каскада является активация фактора некроза опухоли а.
Кроме того, SARS-CoV-2, инфицируя эндотелий кровеносных сосудов, взаимодействует с расположенными там рецепторами АПФ2 и приводит к развитию эндоте-лиальной дисфункции, нарушению микроциркуляции, развитию сосудистой тромбо-филии и тромбообразованию [11].
Прогрессирование COVID-19 определяется диффузным альвеолярным повреждением с образованием гиалиновых мембран, развитием отека легких. Гистологическая картина легких при аутопсии характеризуется организацией альвеолярных экссудатов и интерстициальным фиброзом, образованием гиалиновых мембран, наличием интерстициальных мононуклеарных воспалительных инфильтратов, многочисленных микротромбов, выраженным отеком, гиперплазией и очаговой десквамацией альвеолоцитов II типа, значительным содержанием макрофагов с вирусными включениями в альвеолярном экссудате. Кроме того, в пораженных областях наблюдаются кровоизлияния и геморрагический инфаркт [12, 13].
Эпидемиологическая характеристика С0иЮ-19
Инкубационный период для COVID-19 составляет 2—14 сут (в среднем 5—6 сут). SARS-CoV-2 передается воздушно-капельным (при кашле, чихании, разговоре), воздушно-пылевым (с пылевыми частицами в воздухе), контактным (через рукопожатие, предметы обихода) и фекально-ораль-ным путями. Инфицирование человека SARS-CoV-2 происходит в последние дни инкубационного периода и максимально в первые 3 дня от начала болезни. У подавляющего большинства людей заражение происходит вследствие контакта с
Новая коронавирусная инфекция
больным COVID-19 в случаях клинически манифестировавшего заболевания, в том числе у 75—85% — при контакте с инфицированными лицами из семейного окружения. Следует подчеркнуть, что выделение вируса, как правило, продолжается до 12 дней в легких и умеренных случаях и более 14 дней — в тяжелых. Однако у выздоровевших от COVID-19 пациентов при проведении исследования может определяться РНК SARS-CoV-2 и после исчезновения клинических симптомов. В среднем инфицированный человек может заразить 3—5 окружающих, некоторые штаммы обладают большей контагиозностью, как, например, наиболее распространенный в настоящее время штамм дельта [14—16].
Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями, артериальной гипертонией, сахарным диабетом, злокачественными опухолями наиболее восприимчивы к SARS-CoV-2 [17].
Клиническая картина
В зависимости от степени тяжести течения COVID-19 выделяют следующие формы:
• легкая (с поражением только верхних дыхательных путей);
• среднетяжелая (пневмония без дыхательной недостаточности);
• тяжелая (пневмония с развитием дыхательной недостаточности, появлением инфильтратов в легких в виде "матового стекла", занимающих более 50% легких, в течение 24—48 ч);
• очень тяжелая/критическая форма (пневмония, острый респираторный дистресс-синдром, сепсис, септический шок, полиорганная недостаточность).
В отчете о совместной технической миссии Всемирной организации здравоохранения и Китайской Народной Республики по проблеме новой коронавирусной инфекции были выделены типичные признаки
Таблица 1. Основные симптомы COVID-19, определяемые при физикальном и инструментальном обследовании пациентов [18]
Симптомы Частота, %
Лихорадка 87,9
Кашель 67,7
Усталость 38,1
Образование мокроты 33,4
Одышка 18,6
Боль в горле 13,9
Головная боль 13,6
Миалгия или артралгия 14,8
Озноб 11,4
Тошнота и/или рвота 5,0
Заложенность носа 4,8
Диарея 3,7
Кровохарканье 0,9
Кровоизлияния в конъюнктиву 0,8
и симптомы заболевания, приведенные в табл. 1.
Однако по мере распространения пандемии COVID-19 стали выделять симптомы, не характерные для атипичной пневмонии [19]. В отсутствие респираторных нарушений диагноз COVID-19 стал устанавливаться врачами различных специальностей на основании выявления "нетипичных" признаков и последующего применения молекулярно-генетических методов. Так, например, были описаны клинические наблюдения пациентов с положительным тестом на РНК SARS-CoV-2 и наличием неврологических проявлений в виде аносмии, дисгевзии, что, по-видимому, связано с интраназальным инфицированием и поражением нейровазальных структур [20, 21]. В случаях тяжелого течения инфекция осложнялась развитием преходящей ишемической атаки, эпилепсии, инфаркта головного мозга, тромбоэмболии легочной артерии [22, 23].
В российской популяции встречались случаи обращения пациентов за медицинской помощью по поводу кровоизлияний и
Рекомендации по ведению больных
болевых ощущений в глазах, слезотечения, сменяющегося сухостью, напоминающих синдром сухого глаза. В ряде наблюдений положительный тест на SARS-CoV-2 подтверждал вирусную природу заболевания. При отсутствии других клинических проявлений диагностировали скрытую форму COVID-19, проявляющуюся лишь конъюнктивитом [24].
Доля случаев истинного бессимптомного (латентного) COVID-19 к настоящему времени точно не известна. Однако и при скрытом течении инфекции в отсутствие жалоб и клинических проявлений при проведении компьютерной томографии легких может наблюдаться симптом "матового стекла", более отчетливо регистрируемый на высоте вдоха, позволяющий диагностировать пневмонию.
Диагностика НОШ-Н
Пневмония является ведущей клинической формой COVID-19. Диагностика пневмонии при COVID-19 основывается на данных эпидемиологического анамнеза и клинического обследования, результатах лабораторных и инструментальных методов. Внелегочное присутствие АПФ2 и TMPRSS2 обнаружено в железистых клетках эпителия желудка, энтероцитах и колоноцитах, подоцитах, клетках проксимальных канальцев почек, холангио-цитах, которые следует рассматривать как вероятные мишени для SARS-CoV-2 [8], а также в эндотелиальных клетках сосудов среднего и мелкого калибра, с чем, например, связывают достаточно разнообразную картину поражения кожи и слизистых при этом заболевании [25—28]. При рентгенологическом исследовании и компьютерной томографии в легких выявляют изменения по типу "матового стекла", инфильтраты в разных долях и интерстициальные изменения [29]. Диагноз COVID-19 подтверждается наличием положительной РНК SARS-CoV-2 и появлением антител. Как правило, при этой инфекции регистриру-
ется лейкопения, лимфопения, тромбо-цитопения, повышение уровня С-реак-тивного белка, ферритина, лактатдегидро-геназы, D-димера. Увеличение содержания D-димера может свидетельствовать о тромбозе глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии и является неблагоприятным прогностическим фактором [30].
Поражение печени при НОШ-Н
В ранее проведенных исследованиях было установлено, что SARS-CoV и MERS-CoV вызывают у инфицированных повреждение печени [31]. При COVID-19 также были обнаружены функциональные нарушения печени, которые ассоциировались с прогрессированием и тяжестью инфекционного процесса [32, 33]. Резидуаль-ные проявления повреждения печени после перенесенного СОУТО-19 могут отмечаться довольно продолжительное время. Прежде всего это значительное повышение уровня ферритина, ферментов цитолиза и холеста-за, что морфологически практически всегда ассоциировано с некрозом гепатоцитов, выраженной клеточной инфильтрацией и значительным повреждением внутриклеточных структур, прежде всего митохондрий. Клиническими проявлениями могут быть синдром хронической усталости и снижение толерантности к нагрузкам.
Точные патогенетические механизмы повреждения печени при СОУГО-19 мало изучены. Среди возможных факторов повреждения рассматриваются вирусиндуци-рованное влияние, системное воспаление (цитокиновый шторм), гипоксия, гипово-лемия, гипотония при шоке, лекарственная гепатотоксичность и др. Так, было отмечено, что экспрессия АПФ2 в холангиоцитах намного выше, чем в гепатоцитах, и сопоставима с таковой в альвеолоцитах II типа [33]. Не исключается, что при СОУГО-19 повреждение печени определяется прежде всего повреждением холангиоцитов. В связи с этим актуальными являются следующие вопросы:
Новая коронавирусная инфекция
• оказывает ли SARS-CoV-2 прямое цито-патическое действие на гепатоциты?
• влияет ли SARS-CoV-2 на течение и исходы имевшихся у пациентов хронических заболеваний печени (ХЗП)?
• какова роль лекарственной гепатоток-сичности и межлекарственных взаимодействий при COVID-19?
В проведенных к настоящему времени исследованиях, посвященных поражению печени при COVID-19 в китайской популяции, было установлено, что у 14—53% больных регистрировались изменения печеночных биохимических показателей, а в 2—11% случаев инфекция развивалась на фоне ХЗП [31, 33, 34]. Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартат-аминотрансферазы (АСТ), как правило, не превышало 1,5—2 нормы и сопровождалось незначительным увеличением содержания общего билирубина. Сходные данные получены в исследовании G. С^1апкеп1 et а1. [35]. Анализируемую группу составили 116 пациентов с COVID-19, преобладали мужчины (53,4%) среднего возраста, половина из которых (50,9%) — европеоиды. У 2 пациентов ранее были диагностированы ХЗП. Наиболее распространенными признаками инфекции являлись кашель (94,8%), лихорадка (76,7%), одышка (58%), миалгии (52,2%). Средняя продолжительность симптомов составила 5 дней. У 31,9% пациентов в дебюте заболевания наблюдались нетипичные для СОУТО-19 гастроин-тестинальные симптомы: потеря аппетита (22,3%), тошнота/рвота (12,0%) и диарея (12,0%). В 26 из 65 случаев были выявлены изменения биохимических показателей (табл. 2), которые не потребовали лекарственной коррекции.
Доля случаев повреждения печени у пациентов с тяжелой формой COVID-19 значительно выше, чем у пациентов с легкой степенью тяжести заболевания. Однако фатальной печеночной недостаточности не наблюдалось даже при критических состояниях и летальных исходах заболевания [32, 33, 35]. Но в ряде случаев отмечалось
Таблица 2. Основные биохимические показатели печени у пациентов с COVID-19 [35]
Пациенты, у которых
Показатель
Пациенты оценива™ с измененными бшЦИГ™е биохимическими
ГЕЕТ по™я}ми
(п = 65)
АСТ, ЕД/л 35 (22—58) 64 (24—76)
АЛТ, ЕД/л 32 (22—48) 59 (22—76)
ЩФ, ЕД/л 67 (53—85) 75 (53—89)
Общий 0,4 (0,3—0,7) 0,5 (0,3—0,7)
билирубин, мг/дл
Примечание. Значения представлены в виде медианы и интерквартильного интервала (25—75% процентиль). Обозначения здесь и на рис. 2: ЩФ — щелочная фосфатаза.
нарушение белково-синтетической функции — снижение уровня альбумина до 26,3—30,9 г/л [4].
При аутопсии у пациентов с COVID-19 печень темно-красная, увеличена, желчный пузырь больших размеров. При микроскопическом исследовании отмечались микровезикулярный стеатоз, очаговый некроз гепатоцитов, преобладание нейт-рофилов в лобулярных и портальных инфильтратах, микротромбы в синусоидах [13]. Между тем описанные гистологические изменения в большей степени могут быть обусловлены лекарственным повреждением печени, а не SARS-CoV-2 [31]. С помощью молекулярно-генетических методов исследования генетический материал SARS-CoV-2 был обнаружен не только в ткани легких, но и в эндотелии сосудов, клетках паренхиматозных органов, в том числе в гепатоцитах [33]. РНК SARS-CoV-2 выявляли в фекалиях, что объясняет наличие гастроинтестинальных симптомов при передаче вируса фекально-оральным путем [36]. Вместе с тем при его длительном обнаружении в фекалиях после клинического выздоровления (до 11 дней) не исключен возможный рецидив заболевания [37—39]. Остаются неясными причины, а также возможная роль вирулентности и изменчивости вируса в случаях продолжающейся репликации SARS-CoV-2.
Рекомендации по ведению больных
Острый гепатит у пациентов с COVID-19
При COVID-19 описаны редкие случаи острого гепатита. P. Wander et al. наблюдали 59-летнюю пациентку с ВИЧ-инфекцией и метаболическим синдромом, по поводу которых она получала этиопатогене-тическую терапию с хорошим эффектом [40]. Накануне при исследовании биохимических показателей крови отклонений выявлено не было. Эпидемиологический анамнез был без особенностей. Пациентка была госпитализирована для обследования как ВИЧ-инфицированная с единственной жалобой на темную мочу. Изменений при объективном обследовании выявлено не было. При лабораторном исследовании была установлена значительная гиперферментемия (АЛТ 697 МЕ/л, АСТ 1230 МЕ/л) при нормальном уровне билирубина, гиперферритинемия (6606 нг/мл), гипоальбуминемия (до 31 г/л). Маркеры инфицирования вирусами гепатитов А, В, С, Эпштейна—Барр, цитомегаловирусом и респираторными вирусами не были обнаружены. На 2-й день госпитализации у пациентки появилась лихорадка (39°C), отмечалось снижение сатурации (94%) и по данным рентгенологического исследования была диагностирована двусторонняя интерстициальная пневмония. Была
1500 г
«
и
«
OJ
I
о В
1000
х к tt
1 2 3 4 5 6 7 1 Срок наблюдения, сут
Рис. 2. Динамика биохимических показателей при остром безжелтушном гепатите у пациентки с СОУГО-19 [40].
начата оксигенотерапия, и с 4-го дня госпитализации был назначен 5-дневный курс гидроксихлорохина в дозе 200 мг без прекращения приема ранее принимаемых препаратов. В мазках из носоглотки была выявлена РНК SARS-CoV-2. На 8-е сутки пациентка была выписана в удовлетворительном состоянии (АСТ 114 МЕ/л, АЛТ 227 МЕ/л, альбумин 28 г/л). Поскольку все другие причины острого безжелтушного гепатита были исключены, представляется весьма вероятным, что он был вызван SARS-CoV-2. Динамика биохимических показателей пациентки представлена на рис. 2.
Хронические заболевания печени и НОШ-Ш
Анализ клинической картины СОУГО-19 показал отсутствие значимого влияния SARS-CoV-2 на течение ХЗП. У пациентов с вирусной этиологией ХЗП имелась большая склонность к развитию повреждения печени, что, вероятно, связано с усилением репликации вирусов гепатитов В и С при СОУГО-19 [41]. Иммуносупрессив-ные препараты, применяемые при аутоиммунных заболеваниях печени, могут, по-видимому, оказывать некоторый протек-тивный эффект в отношении иммунопатологических процессов, которые вызывают повреждение легких в случаях тяжелого течения СОУГО-19 [42].
Пациенты с неалкогольным стеатоге-патитом, ассоциированным с сопутствующими заболеваниями (сахарным диабетом и др.), подвержены высокому риску заражения SARS-CoV-2 и развитию тяжелой формы СОУГО-19 [43]. Кроме того, к группе риска относятся больные, перенесшие трансплантацию печени и получающие иммуносупрессанты, пациенты с циррозом печени, с наличием острой печеночной недостаточности на фоне хронической, с ге-патоцеллюлярной карциномой, иммуноде-фицитными состояниями [41, 44, 45].
Международные и российские научные общества разработали клинические руко-
Новая коронавирусная инфекция
водства по лечению COVID-19, которые постоянно обновляются [15, 16, 46]. Борьба с глобальной пандемией должна включать открытый доступ к научным данным и новым технологиям. Европейское общество по изучению печени активно поддержало проект COVID-Hep, который был инициирован Оксфордским университетом и представляет собой создание реестра для сбора данных о пациентах с COVID-19 с заболеваниями печени на любой стадии или с трансплантацией печени (http://covid-hep.net).
Лекарственная гепатотоксичность и межлекарственные взаимодействия при COVID-19
Одна из важных функций печени — метаболизм и детоксикация лекарственных средств. Методы лечения COVID-19, особенно на начальных этапах формирования клинических рекомендаций, включали гидроксихлорохин, антибиотики и противовирусные препараты, обладающие гепатотоксичностью. Так, M.B. Falcao et al. представили клиническое наблюдение пациентки с коронавирусной пневмонией [47]. После приема 2 доз (800 мг) гидрокси-хлорохина было отмечено 10-кратное увеличение активности аминотрансфераз и их снижение до нормального уровня после прекращения приема препарата. Авторы предположили, что применение более высоких доз гидроксихлорохина может приводить к лекарственному повреждению печени при COVID-19.
Важно отметить, что гепатотоксичность, вызванная гидроксихлорохином, наблюдается не столь часто. Тем не менее описаны случаи повреждения печени при приеме терапевтических доз гидроксихлорохина у пациентов с системной красной волчанкой, поздней кожной порфирией, болезнью Стилла [48, 49]. Механизмы повреждения печени, связанные с гидроксихлорохином, изучены недостаточно. Гепатотоксичность может быть обусловлена воздействием метаболитов, окислительным стрессом, токсическими или синергетическими эф-
фектами, связанными с воспалительными процессами [50]. Кроме того, у пациентов с COVID-19 под влиянием гидроксихло-рохина может наблюдаться удлинение интервала QT на электрокардиограмме вследствие блокады калиевых каналов, усиливающееся при сочетании с приемом антибиотиков (особенно азитромицина) [51]. Выявленные неблагоприятные признаки требуют мониторинга функций печени и электрокардиограммы, особенно в группах риска — у пациентов с ХЗП и нарушениями реполяризации миокарда.
Следует отметить, что масштаб использования экспериментальных методов в лечении COVID-19 является беспрецедентным, особенно отчетливо это проявлялось на начальных этапах формирования подходов к лечению. По многим из таких, по сути, экспериментальных подходов и конкретных лекарственных препаратов еще предстоит установить доказательства их эффективности. В связи с этим для клинической практики остается важным вопрос по межлекарственному взаимодействию. На сайте Ливерпульского университета (www.covid19 -druginteractions.org) представлены основные экспериментальные препараты, которые на сегодняшний день используются в терапии COVID-19, указаны их механизмы действия, дана оценка их совместного применения с другими средствами с учетом рисков и преимуществ, длительности применения, состояния пациента, приема лекарств по поводу ранее установленных заболеваний [52].
Чрезвычайно важной задачей является дальнейшее ведение пациентов, перенесших острую COVID-19, особенно с сохраняющимися клиническими, лабораторными и инструментальными признаками мультиорганного поражения — нарушений миокарда, легких, нервной системы, печени и кишечника. В этой связи особую актуальность приобретают вопросы реабилитации таких пациентов. В статье 40 Федерального закона от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ "Об основах охраны здоровья граждан в
Рекомендации по ведению больных
Российской Федерации" указано: "Медицинская реабилитация — комплекс мероприятий медицинского и психологического характера, направленных на полное или частичное восстановление нарушенных и (или) компенсацию утраченных функций пораженного органа либо системы организма, поддержание функций организма в процессе завершения остро развившегося патологического процесса или обострения хронического патологического процесса в организме, а также на предупреждение, раннюю диагностику и коррекцию возможных нарушений функций поврежденных органов либо систем организма, предупреждение и снижение степени возможной инвалидности, улучшение качества жизни, сохранение работоспособности пациента и его социальную интеграцию в общество" [53]. Как следует из определения медицинской реабилитации, мероприятия медицинского характера подразумевают использование лекарственных препаратов на всех этапах реабилитационной программы. Особое значение в этой связи приобретают медикаментозные подходы к лечению резидуальных повреждений печени, возникших или усугубленных СОУТО-19. Одним из важнейших звеньев медикаментозного подхода является урсодезоксихолевая кислота (УДХК). Учитывая такие механизмы повреждения печени при СОУГО-19, как прямое цитопатическое действие, активация молекул адгезии и, что самое главное, активация инициирующих молекул цитокинового шторма, особенно фактора некроза опухоли а, следует рассмотреть теоретическое обоснование использования УДХК в лечении повреждения печени при данном заболевании.
Сопроводительная терапия УДХК при МиГО-19
Урсодезоксихолевая кислота — давно используемый и хорошо зарекомендовавший себя препарат. Применяемый изначально для лечения желчекаменной болезни, препарат значительно расширил показания
своего клинического применения, а для ряда хронических холестатических заболеваний стал практически безальтернативным. Урсодезоксихолевая кислота — необходимый компонент сопроводительной терапии при любых формах гепатотоксич-ности, в частности у пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих системную химиотерапию. Ранее нами были представлены данные об эффективности УДХК в составе комбинированной сопроводительной терапии острого печеночного повреждения у женщин с раком молочной железы, получавших стандартную противоопухолевую терапию [54]. При этом следует упомянуть, что УДХК как медикаментозный препарат продолжает завоевывать различные клинические группы пациентов, иногда совсем неожиданные, как, например, пациенты с резистентной шизофренией на фоне СОУГО-19 [55].
Среди основных и доказанных эффектов УДХК следует отметить следующие [56-58]:
• антихолестатический эффект — усиливает синтез и активирует выведение из ге-патоцитов желчных кислот (стимулирует экзоцитоз в гепатоцитах, усиливает би-карбонатный холерез, приводящий к выведению гидрофобных желчных кислот в кишечник, а также увеличивает сократительную активность желчного пузыря);
• цитопротективный эффект — вытесняет гидрофобные токсичные желчные кислоты из общего пула, оказывает ге-патопротективное и цитопротективное действие на слизистую оболочку органов гастродуоденальной зоны. В экспериментальной модели установлено, что УДХК снижает накопление токсичных желчных кислот в печени, увеличивает их секрецию в желчь;
• мембраностабилизирующий эффект;
• противовоспалительный, иммуносупрес-сивный эффект — уменьшает экспрессию молекул главного комплекса гистосов-местимости на холангиоцитах и гепато-цитах, что предотвращает активацию ци-
Новая коронавирусная инфекция
тотоксичных Т-лимфоцитов; уменьшает продукцию провоспалительных цитоки-нов; снижает синтез иммуноглобулинов; уменьшает продукцию аутоантител;
• антифибротический эффект — ингибиру-ет пролиферативную активность фибро-бластов;
• гипохолестеринемический эффект — уменьшает всасывание холестерина в кишечнике, снижает экскрецию холестерина в желчь. Существуют данные, что УДХК и ее конъюгаты оказывают ингибирующее действие на гидроксиме-тилглутарил-кофермент А-редуктазу и активируют 7 - а-холестеролгидроксилазу и лецитинхолестеринацилтрансферазу, снижая синтез и ускоряя метаболизм холестерина;
• литолитический эффект — уменьшает содержание холестерина в желчи, снижая ее литогенность, стимулирует выход холестерина из камней в желчь;
• антиоксидантный эффект — препятствует образованию свободных радикалов, подавляет процессы перекисного окисления липидов, снижает активность су-пероксиддисмутазы, восстанавливает уровень сывороточного глутатиона;
• антиапоптотический эффект — оказывает прямое антиапоптотическое действие, блокируя активацию каскада апоптоза гепатоцитов и холангиоцитов за счет увеличения концентрации ионизированного кальция в клетках и фосфорилирования протеинкиназы С; подавляет экспрессию гена р53, ингибирует циклин D1 и каспа-зонезависимый механизм; блокирует ми-тохондриальный путь апоптоза;
• антипролиферативный эффект — обладает широким антипролиферативным действием, в том числе в ряде случаев индуцирует апоптоз; ингибирует деградацию ядерного фактора кВ и его ингибитора путем взаимодействия с рецепторами глюкокортикоидов.
Всё вышеперечисленное позволило нам
включить УДХК в комплексное лечение
пациентов, перенесших COVID-19, с со-
храняющимися клинико-лабораторны-ми маркерами повреждения печени. Под нашим наблюдением находилось 48 пациентов (30 мужчин, 18 женщин). У всех пациентов отмечались повышенные уровни АЛТ, у 39 человек (81%) — повышение уровня АСТ, у 40 (83%) — повышение уровня у-глутамилтранспептидазы, у 23 (48%) — повышение уровня щелочной фосфатазы. Следует подчеркнуть, что у 46 (96%) из 48 пациентов отмечалось также повышение уровня ферритина. Повышение уровня ферритина у пациентов с СОУТО-19 представляет собой отдельный вопрос, требующий правильной интерпретации: что может стоять за этим феноменом — острое системное воспаление или острое воспаление, сопровождающееся мезенхимальной перегрузкой железом, поддерживающее оксидативный стресс, клеточное повреждение, стимулирующее фиброз? На эти вопросы еще предстоит ответить, однако совершенно точно, что уровень ферритина в сыворотке крови коррелирует со степенью повреждения гепатоцитов и клеточной инфильтрацией. Вот почему снижение уровня ферритина в сыворотке крови на фоне лечения ХЗП является независимым и значимым маркером успешного лечения.
Доза УДХК в выбранной нами группе пациентов в рамках индивидуальной программы реабилитации составляла 1000 мг/сут, прием 4 раза в день равными дозами (250 мг). К концу наблюдения за пациентами в период госпитализации на стационарном этапе индивидуальной реабилитации (14 дней) были получены следующие результаты:
— снижение уровня АЛТ более чем в 2 раза имело место у 36 (75%) из 48 пациентов, у остальных 12 пациентов также отмечалось снижение уровня АЛТ, но менее значимое;
— снижение уровня АСТ более чем в 2 раза отмечено у 24 (61%) из 39 пациентов;
— снижение уровня у-глутамилтранс-пептидазы более чем в 2 раза отмечено у 32 (80%) из 40 пациентов;
Рекомендации по ведению больных
— снижение уровня щелочной фосфата-зы более чем в 2 раза не было достигнуто ни у одного пациента, хотя у 21 из 23 пациентов уменьшение ее содержания было достоверным и статистически значимым.
Наиболее медленно снижался уровень ферритина, его динамика иногда имела и волнообразный характер — за значимым снижением следовало некоторое повышение. Однако следует отметить, что достоверное снижение уровня ферритина на фоне использования УДХК наблюдалось у 29 (63%) из 46 пациентов.
Важно отметить, что наблюдение данной группы пациентов продолжается, они проходят амбулаторный этап реабилитации,
включающий в себя и медикаментозную терапию УДХК. Конечная точка дальнейшего дообследования определена нами эмпирически как 12-я неделя терапии УДХК. Результаты дообследования будут представлены нами позднее. Безусловно, для корректной оценки эффективности УДХК в качестве медикаментозного компонента постковидной реабилитации пациентов с повреждением печени необходимы длительные наблюдения и соответствующая интерпретация полученных результатов.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Ursodeoxycholic Acid and COVID-19-associated Liver Injury L.Yu. Ilchenko, I.G. Nikitin, I.G. Fedorov, and G.G. Totolyan
The paper covers potential pathological mechanisms of multiple organ damage in COVID-19, including liver injury. The key mechanism is the activation of the cytokine cascade and subsequent cell damage, coagulation and immunological disorders which are associated with complex sequentially developing pathological events leading to severe multisystem organ failure. In addition, the effect of the drugs used to treat COVID-19 infection is noted, including their effect on hepatic metabolism (hepatotoxicity). As a drug with proven hepatoprotective and anti-inflammatory effects, ursodeoxycholic acid is considered to be the main option for long-term treatment of liver injury during the rehabilitation period.
Key words: novel coronavirus infection, COVID-19, coronavirus, SARS-CoV-2, coronaviruses causing respiratory syndrome, liver injury, hepatotoxicity, ursodeoxycholic acid.
