CC BY
99ГЕПАТОБИЛИАРНАЯ СИСТЕМА И НОВАЯ КОРОНАВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ (COVID-19)
Сабиров И.С.
Доктор медицинских наук, профессор, ГОУ ВПО Кыргызско-Российский славянский университет,
г. Бишкек, Кыргызстан ORCID: 0000-0002-8387-5800 Муркамилов И.Т.
Кандидат медицинских наук, и. о. доцента, Кыргызская государственная медицинская академия им. И.К. Ахунбаева,
г. Бишкек, Кыргызстан ORCID:0000-0001-8513-9279 Фомин В.В.
Доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет),
г. Москва, Россия ORCID:0000-0002-2682-4417
HEPATOBILIARY SYSTEM AND NOVEL CORONAVIRUS INFECTION (COVID-19)
Sabirov I.
Doctor of Medical Sciences, Professor, Faculty of Medicine of Kyrgyz Russian Slavic University, Bishkek, Kyrgyzstan
ORCID: 0000-0002-8387-5800 Murkamilov I.
PhD, Acting Associate Professor, Kyrgyz State Medical Academy named after I.K. Akhunbaev, Bishkek, Kyrgyzstan
ORCID:0000-0001-8513-9279 Fomin V.
Doctor of Medical Sciences, Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, FSAEI HE I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia
ORCID:0000-0002-2682-4417
Аннотация
В статье представлен обзор литературы, посвященный взаимодействию между состоянием гепатоби-лиарной системы и новой коронавирусной инфекции COVID-19. Представлены данные научной литературы о этиопатогенетических механизмах развития новой коронавирусной инфекции и возможных путях вовлечения печени в патологический процесс. Обсуждаются вопросы влияния этиотропной и патогенетической терапии COVID-19 на функциональное состояние печени, а также роль наличия хронических заболеваний печени на течение новой коронавирусной инфекции.
Abstract
The article provides a literature review on the interaction between the state of the hepatobiliary system and the novel coronavirus infection COVID-19. The article presents scientific literature data on the etiopathogenetic mechanisms of the development of a new coronavirus infection and possible ways of involving the liver in the pathological process. The issues of the influence of etiotropic and pathogenetic therapy of COVID-19 on the functional state of the liver, as well as the role of the presence of chronic liver diseases on the course of a new corona-virus infection are discussed.
Ключевые слова: гепатобилиарная система, печень, новая коронавирусная инфекция, механизмы повреждающего эффекта COVID-19 на печень.
Keywords: hepatobiliary system, liver, novel coronavirus infection, mechanisms of the damaging effect of COVID-19 on the liver.
Введение
Появление в декабре 2019 года заболеваний, вызванных новым коронавирусом («CORonaVTrus Disease 2019»), уже вошло в историю как чрезвычайная ситуация международного значения. Известно, что наиболее распространенным клиническим проявлением новой инфекции является пневмония, а также у значительной части пациентов -респираторный дистресс-синдром [33,53]. Однако по мере распространения пандемии COVID-19 и
анализа клинических данных у заболевших стали выделять симптомы, не характерные для «аномальной» пневмонии, в том числе и со стороны гепато-билиарной системы [8]. Именно гепатобилиарная система, как сложная, многоуровневая система, представленная гепатоцитами, желчевыводящими путям, а также сфинктерами, обеспечивает процессы пищеварения и экскреции. Клинический опыт во время пандемии выявил влияние основного заболевания печени на исходы COVID-19, а также
влияние его на течение заболевания печени. Поэтому понимание взаимодействия между новой ко-ронавирусной инфекцией и состоянием гепатоби-лиарной системы имеет важное клиническое взаимодействие.
Этиология и патогенез COVID-19 Коронавирус представляет собой оболочечный одноцепочечный РНК-вирус, принадлежащий к семейству Coronaviridae и подсемейству Orthocoronavirinae, рода Betacoronavirus. Это один из крупнейших вирусов размером от 27 до 34 кило-баз. Коронавирусная инфекция обычно наблюдается у млекопитающих и птиц, начиная от инфекции верхних дыхательных путей и заканчивая диареей. Это зоонозная инфекция для людей, вызывающая инфекции дыхательных путей. Структура коронавирусов респираторных синдромов весьма похожа. Электронно-микроскопические изображения показывают «ореол» или «корону» вокруг вируса и, следовательно, название. Ранее ко-ронавирус был связан с тяжелым острым респираторным синдромом (SARS - severe acute respiratory syndrome Coronavirus) в 2003 году и с ближневосточным респираторным синдромом (MERS-Middle East respiratory syndrome Coronavirus) в 2012 году, вызванным SARS-CoV и MERS-CoV, соответственно. SARS-CoV-2 - зоонозный вирус, что следует из филогенетического анализа, который показал наиболее тесную связь с изолятом SARS-подобного коронавируса летучих мышей BM48-31/BGR/2008 (идентичность - 96%). По-видимому, летучие мыши, являются резервуаром SARS-CoV-2, а другие мелкие млекопитающие (в частности, панголины) - промежуточными хозяевами, возможно заразившими «нулевого пациента» [21]. При филогенетическом анализе SARS-CoV-2 получены данные, свидетельствующие о 88% идентичности последовательностей с SARSCoV и около 50% — с MERS-CoV [21,49]. Структура коронавирусов респираторных синдромов весьма похожа. Среди структурных белков SARS-CoV-2 выделяют S-про-теины или «белковые шипы» (от англ. Spike — шип), мембранный белок, белок оболочки и нук-леокапсида. Белок S играет важную роль в прикреплении, слиянии и проникновении вируса в клетки, что позволяет его рассматривать и в качестве возможной мишени для выработки антител и вакцины [49]. Нынешний пандемический коронавирус был назван Международной группой по классификации вирусов (International Committee on Taxonomy of Viruses) как тяжелый острый респираторный дистресс-синдром Коронавирус 2 (SARS-CoV-2). Анализ секвенирования генома показал, что SARS-CoV-2, возможно, является химерным вариантом коронавируса летучей мыши [41]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) 11 февраля 2020 г. присвоила официальное название SARS-CoV-2-инфекции [39]. По данным Tai W и соавторов (2020), ключевым фактором вирулентности является взаимодействие рецепторсвязывающего домена (receptor-binding domain - RBD) белка S, расположенного на внешней мембране SARS-CoV-2, с
рецептором ангиотензин-превращающего фермента 2 (angiotensin-converting enzyme 2 receptors -ACE2), активируемого трансмембранными серино-выми протеазами (TMPRSS2 - Transmembrane protease, serine 2) человека [73]. ACE2 экспрессируется в сурфактанте, секретируемом альвеолоцитами II типа из компонентов плазмы крови. ACE2 является восприимчивым рецептором для COVID-19 и экспрессируется в более чем 80% альвеолярных клеток легких. Исследования SARS-CoV определили ACE2 как рецептор хозяина для проникновения вируса [48]. Иммуногистохимические исследования тканей человека во время пандемии SARS показали более высокую экспрессию белка-рецептора ACE2 в эндотелии сосудов мелких и крупных артерий и вен. Интересно, что в фиброзных легких было намного более высокое окрашивание для ACE2 чем в эпителиальных клетках бронхов. По данным Guo YR и соавторов SARS-CoV-2 обладает 10-20-кратной аффинностью связывания с ACE2 [34]. Также при иммуногистохимическом исследовании была выявлена высокая экспрессия рецепторов ACE2 в желудочно-кишечном тракте, в том числе и гладко-мышечной ткани желудка и кишечника. Слизистая оболочка носа, рта и носоглотки также высоко экс-прессирует ACE2 в базальном слое плоского эпителия [35].
Распределение АПФ2 в печени своеобразно: их локализация наиболее выражена в эндотелиаль-ном слое мелких кровеносных сосудов, но не в синусоидальном эндотелии. Последнее исследование Chai X и его коллег обнаружили более высокую экспрессию рецептора клеточной поверхности ACE2 в холангиоцитах (59,7%), чем в гепатоцитах (2,6%) [15]. Уровень экспрессии АПФ2 в клетках желчных протоков сопоставим с уровнем в альвеолярных клетках 2-го типа в легких, что делает печень потенциальной мишенью для SARS-CoV-2. Иммуногистохимическое выявление ACE2 были отрицательными на купферовских клетках, Т- и В-лимфоцитах. Недавнее исследование из Ухани показало, что азиатские мужчины имеют более высокую экспрессию ACE2, что указывает на возможность более высокой восприимчивости к COVID-19 в этой популяции [87,88].
Экспрессия ACE2 защищает от повреждения легкие, однако эта защита снижается вследствие связывания его со спайковым белком SARS-CoV, что увеличивает риск инфицирования респираторной системы. К одной мишени может прикрепиться до трех вирусов. ACE2 и TMPRSS2 неравномерно распределены среди пациентов европейского и азиатского происхождения, что также может влиять на интенсивность инфицирования. Высказано предположение, что неструктурные белки SARS-CoV способны видоизменять структуру гемоглобина в эритроците, что приводит к нарушению транспорта кислорода, вызывает диссоциацию железа, образование порфирина, повышение ферритина. По мнению Liu W и соавторов такое воздействие может привести к усилению воспалительных процессов в легких, оксидативному стрессу, гипоксе-
мии, гипоксии, развитию симптомов острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и полиорганной кислородной недостаточности [51]. SARS-CoV-2 тропен к бокаловидным клеткам, содержащимся в слизистой оболочке дыхательных путей, кишки, конъюнктиве глаз, протоках поджелудочной и околоушных слюнных желёз. Активная репликация вируса, значительно снижает защитные функции бокаловидных клеток (слизеобразование), что также способствует проникновение вируса в организм человека. В ответ на распространение ко-ронавируса наблюдается развитие гипериммунной реакции — так называемый «цитокиновый шторм», характеризующийся синтезом значительного количества провоспалительных интерлейкинов (ИЛ-1Р, ИЛ-6, фактора некроза опухоли - альфа (ФНО-а и др.) и хемокинов при одновременном снижении содержания Т-лимфоцитов в крови [56]. Кроме того SARS-CoV-2, инфицируя эндотелий кровеносных сосудов, взаимодействует с расположенными там АСЕ2 и приводит к развитию эндотелиальной дисфункции, гиперпроницаемости, нарушению микроциркуляции, развитию сосудистой тромбофилии и тромбообразованию [3]. SARS-CoV-2 является устойчивым микроорганизмом и может оставаться жизнеспособным в течение от 2 часов до 14 дней в зависимости от фомита и погодных условий [77]. Потенциал передачи инфекции в сообществе основан на ее базовой скорости размножения, которая обычно обозначается как коэффициент передачи заболевания (Д0). Это представляет количество вторичных случаев, произошедших из индекса в восприимчивой популяции. (Д0 - R ноль) СОУТО-19 составляет 2,2 [47].
Морфологические изменения при COVID-19
Диффузное альвеолярное повреждение с образованием гиалиновых мембран, развитие отека легких определяет прогрессирование СОУГО-19. При проведении аутопсии гистологическая картина легких характеризовалась организацией альвеолярных экссудатов и интерстициальным фиброзом, образованием гиалиновых мембран, наличием интерсти-циальных мононуклеарных воспалительных инфильтратов, многочисленных микротромбов фибрина, выраженным отеком, гиперплазией и очаговой десквамацией альвеолоцитов II типа, значительным содержанием макрофагов с вирусными включениями в альвеолярном экссудате. При более выраженном поражении органов и тканей новая ко-ронавирусная инфекция вызывает кровоизлияние, некроз, геморрагический инфаркт [36, 82]. При аутопсии пациентов с SARS-CoV методом ОТ-ПЦР геном SARS-CoV был обнаружен не только в легких, но также в паренхиматозных клетках, в том числе гепатоцитах, эндотелии сосудов различных органов. При биопсии печени у пациентов с атипичной пневмонией с SARS-CoV выявлены выраженные митозы, ацидофильные тела, клетки Куп-фера, баллоноподобные гепатоциты. Это позволило предположить, что SARS-CoV индуцирует апоптоз клеток печени и тем самым способствует ее повреждению [74]. При проведении посмертных биопсий
у пациентов с COVID-19 были выявлены признаки умеренного микровезикулярного стеатоза, умеренной лобулярной и портальной активности, что свидетельствовало о том, что повреждение печени могло быть вызвано инфекцией SARS-CoV-2, но не исключает лекарственно индуцированное повреждение печени, а также развитие гипоксических состояний [45,81]. По данным Liu Q. и соавторов (2020) результаты аутопсии печени включали гепа-томегалию, дегенерацию гепатоцитов, очаговый некроз, нейтрофильную, лимфоцитарную и моно-цитарную инфильтрацию, синусоидальную дилата-цию, застой и микротромбозы, однако гистологических признаков повреждения печени, приводящих к печеночной недостаточности, повреждений желчных протоков не наблюдалось [50]. По данным Tian S и соавторов при проведении биопсии печени у 4 пациентов с COVID-19 были обнаружены признаки умеренной синусоидальной дилатации и очагового макровезикулярного стеатоза, а также легкой дольчатой лимфоцитарной инфильтрации, которая не была значимой в портальных областях. РНК SARS-CoV-2 была выделена из ткани печени с помощью ОТ-ПЦР у одного из пациентов [75]. Хотя эпителий желчного протока экспрессирует более высокие рецепторы ACE2, Tian S и соавторы не выявили признаков повреждения желчных протоков [75]. Во время вспышки SARS-CoV в 2002 г. от 23% до 60% пациентов имели печеночную дисфункцию, и немногим пациентам была сделана биопсия печени. Это выявило легкое или умеренное лобулярное лимфоцитарное воспаление, раздувание гепатоци-тов и апоптоз. Наиболее заметной особенностью были высокие митотические показатели, свидетельствующие о быстром пролиферативном состоянии (положительный белок Ki-67). Белок Ki-67, являющийся ядерным белковым комплексом с молекулярной массой 345-395 кДа [1]. Реакция с мо-ноклональными антителами к Ki-67 позволяет определить количество клеток, подвергшихся делению, поскольку белок экспрессируется только в ядрах пролиферирующих клеток и выявляется в G1 (в конце фазы), G2, S и M-фазах клеточного цикла с максимальной экспрессией в фазах G2 и M [1]. Про-лиферативный индекс Ki гепатоцитов при хронической инфекции гепатита С составляет около 0,451%, что свидетельствует о высокой репликативной фазе. Иммуногистохимические исследования показали, что пролиферативный индекс Ki гепатоцитов при SARS-CoV был значительно выше, чем при хронической инфекции гепатита С и регенерации печени. Митотический индекс, вероятно, был вызван остановкой клеточного цикла после SARC-CoV. Возможно, что подобные изменения могут происходить и при COVID-19 [75].
Эпидемиология COVID-19 Доклад ВОЗ по состоянию на 28 июля 2020 подтвердил 16,341,320 COVID-19 положительных случаев, включая 650,805 смертельных исходов. Причем, как отметил 27 июля 2020 года генеральный директор Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) Тедрос Аданом Гебрейесус пандемия
продолжает ускоряться и за последние 6 недель общее число случаев примерно удвоилось [80]. В Кыргызской Республике на 29 июля 2020 года подтвержден 34,512 случаев диагноза новой коронави-русной инфекции, летальных исходов - 1,347, выздоровело - 23,343 [80]. По данным китайских ученых в Китае 87% подтвержденных случаев пациенты имели возраст 30-79 лет, а 3% были в возрасте 80 лет и старше. Приблизительно 51% пациентов были мужчинами [591. В Италии средний возраст и распространенность сопутствующих заболеваний была выше по сравнению с Китаем [201. В Великобритании в проспективном обсервационном когортном исследовании более 20 000 госпитализированных пациентов средний возраст пациентов составил 73 года и мужчины составляли 60% от общего числа госпитализированных пациентов [241. В США пожилые пациенты (в возрасте >65 лет) составляли 31% всех случаев, 45% госпитализаций, 53% случаев госпитализации в отделениях интенсивной терапии и 80% случаев смерти, причем самая высокая частота тяжелых исходов наблюдалась у пациентов в возрасте >85 лет [121. Дети менее подвержены этому заболеванию, чем взрослые, и насчитывают до 5% подтвержденных случаев в зависимости от географического расположения: в Китае - 2,1% (средний возраст 7 лет), в Италии - 1,2% (средний возраст от 4 до 5 лет, выше среди мальчиков, но это не является статистически значимым), в Испании - 0,8% (средний возраст 3 года), в Великобритании - <5% (повышенный риск у мальчиков), в США - 1,7% (средний возраст 9,6 года или 17,3 года у критически больных; выше у мужчин, но это не имеет статистического значения)
[7,11,22,23,25,29,52,59,721. Большинство случаев заболевания приходится на семейные группы или детей, имевших в анамнезе тесные контакты с инфицированным пациентом [551. Дети обычно не распространяют вирус при контактах в пределах домашнего хозяйства [621. В отличие от взрослых, дети, похоже, не находятся под более высоким риском тяжелого течения заболевания в зависимости от возраста или пола [91. Что касается беременности, в Великобритании, согласно оценкам, частота госпитализаций с подтвержденной SARS-СоУ-2 инфекцией у беременных составляет 4,9 на 1000 матерей. Большинство женщин были во втором или третьем триместре. Среди этих пациенток 41% были в возрасте 35 лет и старше, 56% были аф-роамериканками или представительницами других этнических меньшинств, 69% имели избыточный вес или ожирение, а у 34% были сопутствующие заболевания [431. По данным анализа в США 8200 инфицированных беременных женщин, латиноамериканки и афроамериканки непропорционально чаще поражаются во время беременности [271. Важным вопросом эпидемиологии новой коронавирусной инфекции является инфицирование медицинских работников. Уровни инфицирования среди медработников варьируют. Так, в Великобритании при проведении скрининга медработников признаки инфекции, обнаруженные с помощью молекуляр-
ного или серологического тестирования обнаруживались от 14 до 44% [37,401. Около 10% всех случаев инфекции СОУГО-19 в Англии от 26 апреля по 7 июня 2020 года были зарегистрированы у медицинских и социальных работников, которые напрямую контактируют с людьми [761. В Нидерландах 6% медработников, которые прошли тестирование, имели положительный результат на SARS-CoV-2 [421. В Китае уровень инфицирования медработников варьировал от 1 до 4% [44,841. Большинство медработников с СОУГО-19 сообщили о контакте в пределах учреждений здравоохранения. В исследовании более 9000 случаев у медработников в США 55% имели контакт только в пределах учреждений здравоохранения, 27% - только дома, 13% - только в общественных местах, а 5% - более чем в одной из перечисленных сред [101. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения общий показатель летальности (ОПЛ) при СО^Б-19, который определяется как общее количество зарегистрированных смертей, разделенное на общее количество зарегистрированных случаев инфекций, составляет около 3,98%. ОПЛ существенно варьирует в разных странах; например, сейчас он выше в таких странах как Великобритания, Франция, Италия и Испания, и значительно ниже в таких странах как Россия, США, Германия, Австралия, Турция, Исландия и Сингапур [801. По оценкам, ОПЛ в Китае составил 2,3% (0,9% у пациентов без сопутствующих заболеваний) на основе большой серии случаев из 72 314 зарегистрированных случаев с 31 декабря 2019 года по 11 февраля 2020 года (в основном среди госпитализированных пациентов) [591. Тем не менее, другое исследование оценивает ОПЛ в Китае ниже 1,38% (после коррекции приблизительной оценки цензуры, учета демографии и недооценки) [781. Эти цифры нужно интерпретировать с особой осторожностью. В условиях пандемии ОПЛ обычно начинается с высоких показателей, а затем, по мере поступления данных, снижается. Например, в начале пандемии гриппа НШ1 в 2009 году ОПЛ варьировал от 0,1 до 5,1% (в зависимости от страны), но в итоге уровень смертности составил около 0,02% [131. Важно отметить, что показатели ежедневной смертности нужно интерпретировать с осторожностью. Количество смертей, о которых сообщают в определенный день, может не точно отражать количество смертей в течение предыдущего дня в результате опозданий, связанных с регистрацией смертей. Это усложняет краткосрочную оценку того, снижается ли смертность [141. ОПЛ в Италии может быть выше, поскольку Италия является второй страной мира по количеству людей старшего возраста, имеет высокие уровни смертности в Европе от антибиотикорезистентных возбудителей и наибольшую распространенность курения (известный фактор риска более тяжелого течения заболевания). То, как случаи смерти, связанные с СОУГО-19, выявляют и регистрируют в Италии, возможно также привело к завышению числа случаев заболевания. Пациентов, умирающих «с» СОУГО-19, и пациентов, умирающих «от» СОУГО-19, засчитывают в число умерших. Лишь 12% свидетельств о смерти
показывают, что непосредственной причиной был COVID-19, в то время как 88% пациентов, которые умерли, имели не менее одного сопутствующего заболевания [13,601. ОПЛ, по-видимому, ниже, чем общий показатель летальности, зарегистрированный для тяжелого острого респираторного синдрома при коронавирусе-1 (SARS) (10%) и ближневосточного респираторного синдрома (MERS) (37%) [381. Несмотря на более низкий ОПЛ, на данный момент COVID-19 повлек за собой большее количество смертей, чем было зарегистрировано в совокупности при SARS и MERS [541. Коэффициент летальности от инфекции (IFR) - это доля смертей среди инфицированных, включая подтвержденные случаи, не диагностированные случаи (например, случаи с легкими симптомами или бессимптомные случаи) и незарегистрированные случаи. Пока ОПЛ подвержен предвзятому отбору по мере тестирования более тяжелых/госпитализированных случаев, коэффициент летальности от инфекции дает более точную картину летальности заболевания, особенно по мере того, как тестирование становится более строгим в пределах популяции. Так, в уникальной ситуации среди людей на борту круизного лайнера «Diamond Princess», где можно было осуществить точную оценку коэффициента летальности от инфекции среди людей, находящихся на карантине, коэффициент летальности от инфекции составлял 0,85%. Однако все смертельные случаи были зафиксированы у пациентов в возрасте > 70 лет, поэтому уровень летальности среди молодых, здоровых людей может быть ниже [651. ОПЛ при новой коронавирусной инфекции растет с возрастом [781. Наличие сопутствующих заболеваний связано с большей тяжестью заболевания и плохими клиническими исходами, риск возрастает с увеличением количества сопутствующих заболеваний у пациента [31]. Большинство летальных случаев в Китае было зарегистрировано у пациентов в возрасте 60 лет и старше и/или же у пациентов с соматической патологией (например, артериальная ги-пертензия, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания). ОПЛ был выше среди критически тяжелых пациентов (49%). Уровень летальности также был выше у пациентов в возрасте 80 лет и старше (15%), мужчин (2,8% против 1,7% - у женщин) и у лиц с сопутствующими заболеваниями (10,5% у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, 7,3% - с сахарным диабетом, 6,3% - с хроническими респираторными заболеваниями, 6% - с артериальной гипертензией и 5,6% - с раком) [591. Другое исследование показало, что ОПЛ в Китае составил 6,4% для пациентов в возрасте > 60 лет по сравнению с 0,32% убольных в возрасте < 60 лет, и 13,4% для пациентов в возрасте > 80 лет [781. В Италии ОПЛ составил 8,5% для пациентов в возрасте 60-69 лет, 35,5% - у пациентов в возрасте 7079 лет и 52,5% - у пациентов в возрасте > 80 лет [711. При обследовании 1591 критически тяжелых пациентов в Ломбардии большинство пациентов было пожилого возраста и значительная их часть нуждалась в искусственной вентиляции легких и
вспомогательной вентиляции легких с поддержанием высоких уровней давления в конце выдоха, а смертность в отделении интенсивной терапии составила 26% [301. В США ОПЛ был самым высоким среди пациентов в возрасте > 85 лет (10-27%), за которыми следовали лица в возрасте 65-84 лет (311%), 55-64 лет (1-3%), 20-54 лет (< 1%) и < 19 лет (без смертельных исходов). На долю пациентов в возрасте > 65 лет приходится 80% смертей [121. ОПЛ среди пациентов в критическом состоянии, поступивших в отделение интенсивной терапии, достиг 67% в одной больнице штата Вашингтон. У большинства этих пациентов были сопутствующие заболевания, при этом наиболее частыми были застойная сердечная недостаточность и хроническое заболевание почек [4]. Сообщалось, что ОПЛ среди жителей лечебных учреждений для хронических больных в Вашингтоне составляет 34% [121. По данным МеИ1а Р. И соавторов уровень летальности составлял 37% у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями и 25% у лиц с солидными злокачественными новообразованиями. Среди пациентов с раком легких смертность от СОУГО-19 составляла около 55% [571. Дети при СОУГО-19 имеют хороший прогноз и, как правило, выздоравливают в течение 1-2 недель, смертельные исходы редки [91.
Гепатобиллиарные проявления новой ко-ронавирусной инфекции COVID-19 В настоящее время COVID-19 рассматривается как системное заболевание с нарушением функции иммунной системы, поражением в первую очередь легких, а также сердца, почек, кишечника [581. Диагностика пневмонии при COVID-19 основывается на данных эпидемиологического анамнеза и клинического обследования, результатов лабораторных и инструментальных методов. При рентгенологическом исследовании и компьютерной томографии в легких выявляют изменения по типу «матового стекла», инфильтраты в разных долях и интерстициальные изменения [2]. Вероятными мишенями для SARS-CoV-2 являются внеле-гочно локализующиеся АСЕ2 и TMPRSS2, которые были обнаружены в железистых клетках эпителия желудка, энтеро- и колоноцитах, подоцитах, клетках проксимальных канальцев почек и холангиоци-тах [81]. Одним из нетипичных проявлений новой коронавирусной инфекции является поражение печени. В ранее проведенных исследованиях было установлено, что SARS-CoV и MERS-CoV вызывают повреждение печени у инфицированных пациентов [32]. При COVЮ-19 также были обнаружены отклонения в функциональном состоянии печени, которые ассоциировались с прогрессированием и тяжестью инфекционного процесса [83,85]. Частота повреждений печени у пациентов с COVID-19, по данным различных исследований, варьирует от 14 до 53% [85]. 2-11% пациентов с СО^О-^ имели хроническое заболевание печени, а у 14-53% с СО^С-^ развилась печеночная дисфункция, особенно при тяжелой форме СОУГО-19. Дисфункция печени была значительно
выше у критически тяжелых больных и была связана с плохим исходом [83]. По данным Wang D и соавторов при обследовании 138 госпитализированных больных с COVID-19 в городе Ухань у 4 пациентов (2,9%) было хроническое заболевание печени [70]. Еще одно исследование проведенное Guan W-J. и его коллегами показало, что 23 (2,1%) пациента имели хронический гепатит В (HBsAg), из которых только у одного был тяжелый COVID-19 [32]. Интересно, что в исследовании, проведенном за пределами Уханя Xu XW и его коллегами, из 26 пациентов с COVID-19 в 11% имелось основное хроническое заболевание печени [83]. В другом исследовании Chen T и соавторы при изучении данных 113 умерших и 161 выздоровевших пациентов с COVID-19 показали, что у 4% имелся хронический гепатит В [18]. Острое повреждение печени регистрировалось у 13 (5%) из 274 пациентов, из которых 10 (76,9%) умерли [18].
Механизмы повреждающего воздействия новой коронавирусной инфекции на печень Участие печени в патогенезе COVID-19 многофакторно. В настоящее время рассматриваются несколько механизмов повреждающего воздействия новой коронавирусной инфекции на печень, такие как прямое воздействие SARS-CoV-2 на печень (прямая цитотоксичность вследствие активной репликации вируса в клетках печени), иммунноопо-средованное повреждение печени в контексте гипервоспалительного синдрома с цитокиновым штормом, COVID-19-ассоциированной коагулопа-тии и полиорганной недостаточности в рамках тяжелого и крайне тяжелого течения COVID-19 [85]. В связи с тем, что отличительной чертой COVID-19 является дыхательная недостаточность, гипоксиче-ский гепатит из-за аноксии часто встречается при критически тяжелых случаях болезни. Тяжелая гипоксия, аноксия, гиповолемия считаются основными компонентами ишемического/гипоксиче-ского повреждения печени при COVID-19 с острой легочной недостаточностью и/или шоковым состоянием. Данное повреждение печени связано с метаболическим ацидозом, перегрузкой кальцием и изменениями проницаемости митохондриальной мембраны и обычно проявляется высоким цитолизом [46]. Наиболее частая причина развития повреждений печени при COVID-19 ассоциируется с лекарственно-индуцированными повреждениями печени, которые являются следствием применения этиотропного лечения инфекции SARS-CoV-2 и патогенетической терапии COVID-19 [32,45]. В период пандемии в первоначальных клинических руководствах рекомендовались препараты для лечения SARS-Cov-2-инфекции, причем некоторые из них, в том числе лопинавир/ритонавир, гидрок-сихлорохин, азитромицин, умифеновир, фамипира-вир, рекомбинантный интерферон бета-1b, обладают потенциальной гепатотоксичностью [6]. Помимо этого, следует учесть высокое бремя хронических заболеваний печени (ХЗП), которые широко распространены во всем мире: неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) в рамках ме-
таболического синдрома (сахарный диабет, ожирение) [67], цирроз печени в исходе хронических вирусных гепатитов B, C. Эти ХЗП также могут быть основными причинами повреждения печени у пациентов с COVID-19. Не исключено, что пациенты с ХЗП более восприимчивы к повреждению печени от SARS-CoV-2. Однако в настоящее время сведения о наличии прямого влияния ранее существовавшего заболевания печени на течение COVID-19 и наоборот ограниченны. В ряде исследований у 211% пациентов с COVID-19 имелись ХЗП [85,89]. Пациенты с ХЗП могут быть более уязвимы к тяжелым клиническим последствиям COVID-19, включая гипоксию и гипоксемию из-за тяжелой пневмонии или цитокиновго шторма [16,17,64]. Первичное поражение не связано с медицинским лечением, а скорее связано либо с прямым воздействием вируса, либо с последствиями системного заболевания. Повышение аминотрансферазы является наиболее распространенным нарушением у пациентов с COVID-19. Опубликованные отчеты предполагают, что AST чаще повышен, чем ALT [5,8,32,66]. Повышенная щелочная фосфатаза встречается редко, также как и увеличение билирубина. Однако, что интересно, Cai Q и соавторы обнаружили повышенные уровни гамма-глутами-лтрансферазы (ГГТ) почти у 50% пациентов [8]. Траектория изменений биохимических показателей печени во время госпитализации по поводу инфекции COVID-19 характеризуется повышением ами-нотрансфераз, редким тяжелым повреждением печени и нарушениями функционального состояния печени чаще у пациентов с тяжелым течением COVID-19 [5,8].Эта картина повреждения печени отличается от той, которая обычно наблюдается при других формах вирусного гепатита, таких как гепатит B и C, но, по крайней мере, в одном сообщении описывается аналогичная картина при гриппе A/H1N1 [5,691 При предыдущей вспышке тяжелого острого респираторного синдрома (SARS) в 2003 году наблюдалась аналогичная картина повреждения печени [69]. Патологические биохимические процессы в печени, характеризующиеся высоким уровнем АСТ, превышающим АЛТ, с сопутствующим повышением ГГТ, также часто встречается при алкогольной болезни печени и ишемическом или застойном повреждении печени [63]. Редко наблюдаемое повышение уровня щелочной фосфатазы происходит на поздней стадии прогрессирования заболевания COVID-19 и может отражать холестаз сепсиса, критическое заболевание или лекарственноиндуцированный эффект [28].
Прогноз
Данные научных исследований показали, что плохой прогноз у пациентов с COVID-19 был связан с полом (мужчины), возрастом (60 лет), основными заболеваниями (артериальная гипертензия, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания), вторичным ОРДС и другими сопутствующими факторами [19,26]. Увеличение количества нейтрофилов и отношения нейтрофилов к лимфоцитам обычно указывает на более высокую степень
тяжести заболевания и худший клинический прогноз. Было обнаружено, что не было никаких независимых корреляций между АЛТ, АСТ, общим билирубином, щелочной фосфатазой, альбумином и другими показателями функции печени и тяжелым COVID-19 [86], указывая на то, что печень не была основным органом-мишенью. Тем не менее, у пациентов с тяжелым течением COVID-19 по сравнению с легким показатели ALT, AST, общего билирубина и других функций печени были значительно выше, а показатели функции печени постепенно возвращались к норме по мере выздоровления. Повреждение печени у пациентов с легкой формой COVID-19 часто носит временный характер и может быть восстановлено без какого-либо специального лечения [85]. Гепатопротекторные препараты обычно назначались пациентам с тяжелым поражением печени. Кроме того, дисфункция печени у пациентов с COVID-19 была связана с активацией путей свертывания и фибринолитического процесса, относительно низким количеством тромбоцитов, повышенным количеством гранулоцитов и соотношением нейтрофилов к лимфоцитам и высоким уровнем ферритина. Хотя эти параметры считались неспецифическими маркерами воспаления, они также соответствовали нарушению иммунной регуляции. Стоит отметить, что эти изменения иммунного баланса были связаны с возрастом; таким образом, ситуация может быть хуже у пожилых пациентов [92]. Влияние введения глюкокортикоидов на прогноз пациентов с COVID-19 с аутоиммунным гепатитом неизвестно. Для тяжелых пациентов с COVID-19 требуется более интенсивный мониторинг или индивидуальное лечение, особенно у пожилых пациентов с другими осложнениями.
Вывод
COVID-19, вызванный SARS-CoV-2, в настоящее время носит пандемический характер. Для сдерживания распространения SARS-CoV-2 и COVID-19 по-прежнему требуются ограничительные меры. Для всех стран мира пандемия имеет далеко идущие медико-социальные и экономические последствия («коронакризис»). К сожалению, в настоящее время не существует эффективных специфических методов лечения COVID-19 [68]. Проводятся многочисленные клинические рандомизированные исследования различных препаратов. Пока отсутствуют доказательства того, что пациенты, выздоровевшие от COVID-19, защищены от повторной инфекции [61]. Необходим мониторинг лиц с антителами против SARS-CoV-2 с оценкой частоты инфицирования SARS-CoV-2 и развития COVID-19 в течение длительного периода (не менее одного года). COVID-19 помимо поражения легких, вызывает внелегочные проявления болезни, в том числе и поражение гепатобилиарной системы. Печеночная дисфункция может возникать в тяжелых случаях COVID-19 и связана с летальным исходом. Для характеристики степени повреждения печени при COVID-19, а также его влияния на хроническое заболевание печени требуется детальная оценка клинических данных. Не следует сбра-
сывать со счетов парадоксальное влияние иммуно-супрессивной терапии на тяжесть заболевания, так как она может сыграть важную роль в разработке будущих терапевтических стратегий. Оптимизация путей оказания помощи больным с хроническими патологиями печени, особенно если они инфицированы SARS-CoV-2, требует необходимость продолжения исследований состояния гепатобилиарной системы и её влияния на течение и прогноз COVID-19.
Список литературы
1. Диагностическая иммуногистохимия опухолей / под. ред. Д.Ф. Глузмана. - К.: Морион, 2003.
- 193 с. Diagnostic immunohistochemistry of tumors / under. ed. D.F. Gluzman. - K .: Morion, 2003 .-- 193 p. [in Russian].
2. Морозов С.П., Проценко Д.Н., Сметанина С.В. и др. Лучевая диагностика коронавирусной болезни (COVID-19): организация, методология, интерпретация результатов: препринт № ЦДТ — 2020
— I. М.: ГБУЗ «НПКЦ ДиТ ДЗМ», 2020; 60 с. Morozov S.P., Protsenko D.N., Smetanina S.V. et al. Radiation diagnosis of coronary viral disease (COVID-19): organization, methodology, interpretation of results: preprint № ЦДТ — 2020 — I. М.: ГБУЗ «НПКЦ ДиТ ДЗМ», 2020; 60 р. [in Russian].
3. Arachchillage DRJ, Laffan M. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020;18(5):1233-1234. doi: 10.1111/jth.14820
4. Arentz M, Yim E, Klaff L, et al. Characteristics and Outcomes of 21 Critically Ill Patients With COVID-19 in Washington State. JAMA. 2020;323(16):1612-1614. doi:10.1001/jama.2020.4326
5. Bloom P, et al. Liver biochemistries in patients with COVID-19. Hepatology 2020. doi:10.1002/hep.31326
6. Boettler T, Newsome PN, Mondelli MU, et al. Care of patients with liver disease during the COVID-19 pandemic: EASL-ESCMID position paper. JHEP Rep. 2020;2(3):100113. doi: 10.1016/j.jhepr.2020.100113
7. Brambilla I, Castagnoli R, Caimmi S, Ciprandi G, Luigi Marseglia G. COVID-19 in the Pediatric Population Admitted to a Tertiary Referral Hospital in Northern Italy: Preliminary Clinical Data. Pediatr Infect Dis J. 2020;39(7):e160. doi: 10.1097/INF.0000000000002730
8. Cai Q, Huang D, Yu H, et al. Characteristics of liver tests in COVID-19 patients. J Hepatol 2020. doi:10.1016/j.jhep.2020.04.006
9. Castagnoli R, Votto M, Licari A, et al. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infection in Children and Adolescents: A Systematic Review [published online ahead of print, 2020 Apr 22]. JAMA Pediatr. 2020;10.1001/ jamapediatrics.2020. 1467. doi: 10.1001/jamapediatrics.2020.1467
10. CDC COVID-19 Response Team. Characteristics of Health Care Personnel with COVID-19 -
United States, February 12-April 9, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(15):477-481. Published 2020 Apr 17. doi:10.15585/mmwr.mm6915e6
11. CDC COVID-19 Response Team. Corona-virus disease 2019 in children: United States, February 12 - April 2, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020 Apr 10;69(14):422-6 doi: 10.15585/mmwr.mm6914e4external icon.
12. CDC COVID-19 Response Team. Severe Outcomes Among Patients with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) - United States, February 12-March 16, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(12):343-346. Published 2020 Mar 27. doi: 10.15585/mmwr.mm6912e2
13. Centre for Evidence-Based Medicine; Oke J, Heneghan C. Global COVID-19 case fatality rates. 2020 [internet publication].
14. Centre for Evidence-Based Medicine; Oke J, Heneghan C. Reconciling COVID-19 death data in the UK. 2020 [internet publication].
15. Chai X, Longfei Hu, Yan Zhang, et al. Specific ACE2 Expression in Cholangiocytes May Cause Liver Damage After 2019-nCoV Infection. BioRxiv. Feb. 2020 doi:10.1101/2020.02.03.931766
16. Chen G, Wu D, Guo W, et al. Clinical and immunological features of severe and moderate corona-virus disease 2019. J Clin Invest. 2020;130(5):2620-2629. doi: 10.1172/JCI137244
17. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020;395(10223):507-513. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30211-7
18. Chen T, Wu D, Chen H, et al. Clinical characteristics of 113 deceased patients with coronavirus disease 2019: retrospective study [published correction appears in BMJ. 2020 Mar 31;368:m1295]. doi:10.1136/bmj.m1091
19. Cheng H, Wang Y, Wang GQ. Organ-protective effect of angiotensin-converting enzyme 2 and its effect on the prognosis of COVID-19. J Med Virol. 2020;92(7):726-730. doi:10.1002/jmv.25785
20. Colaneri M, Sacchi P, Zuccaro V, et al. Clinical characteristics of coronavirus disease (COVID-19) early findings from a teaching hospital in Pavia, North Italy, 21 to 28 February 2020. Euro Surveill. 2020;25(16):2000460. doi: 10.2807/1560-7917.ES.2020.25.16.2000460
21. Corona Resource Centre. [Electronic resource]. URL: https://coronavirus.jhu.edu/map.html (date of the application: 15.04.2020)
22. Creel-Bulos C, Hockstein M, Amin N, Melhem S, Truong A, Sharifpour M. Acute Cor Pulmonale in Critically Ill Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020;382(21):e70. doi: 10.1056/NEJMc2010459
23. DeBiasi RL, Song X, Delaney M, et al. Severe Coronavirus Disease-2019 in Children and Young Adults in the Washington, DC, Metropolitan Region. J Pediatr. 2020;223:199-203.e1. doi:10.1016/j.jpeds.2020.05.007
24. Docherty AB, Harrison EM, Green CA, et al. Features of 20 133 UK patients in hospital with covid-
19 using the ISARIC WHO Clinical Characterisation Protocol: prospective observational cohort study. BMJ. 2020;369:m1985. Published 2020 May 22. doi: 10.1136/bmj.m1985
25. Dong Y, Mo X, Hu Y, et al. Epidemiology of COVID-19 Among Children in China. Pediatrics. 2020;145(6):e20200702. doi:10.1542/peds.2020-0702
26. Du Y, Tu L, Zhu P, et al. Clinical Features of 85 Fatal Cases of COVID-19 from Wuhan. A Retrospective Observational Study. Am J Respir Crit Care Med. 2020;201(11):1372-1379. doi: 10.1164/rccm.202003-0543OC
27. Ellington S, Strid P, Tong VT, et al. Characteristics of Women of Reproductive Age with Laboratory-Confirmed SARS-CoV-2 Infection by Pregnancy Status — United States, January 22-June 7, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020;69:769-775. doi: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm6925a1
28. Fuchs M, Sanyal AJ. Sepsis and cholestasis. Clin Liver Dis. 2008;12(1):151-ix. doi: 10.1016/j.cld.2007.11.002
29. Garazzino S, Montagnani C, Dona D, et al. Multicentre Italian study of SARS-CoV-2 infection in children and adolescents, preliminary data as at 10 April 2020. Euro Surveill. 2020;25(18):2000600. doi:10.2807/1560-7917.ES.2020.25.18.2000600
30. Grasselli G, Zangrillo A, Zanella A, et al. Baseline Characteristics and Outcomes of 1591 Patients Infected With SARS-CoV-2 Admitted to ICUs of the Lombardy Region, Italy [published online ahead of print, 2020 Apr 6]. JAMA. 2020;323(16):1574-1581. doi:10.1001/jama.2020.5394
31. Guan WJ, Liang WH, Zhao Y, et al. Comorbidity and its impact on 1590 patients with COVID-19 in China: a nationwide analysis. Eur Respir J. 2020;55(5):2000547. doi:10.1183/13993003.00547-2020
32. Guan W-J., Ni Z-Y., Hu Y. et al. Clinical characteristics of 2019 novel coronavirus infection in China. N Engl J Med. 2020;382:1708-20. doi: 10.1056/NEJMoa2002032.
33. Guarner J. Three Emerging Coronaviruses in Two Decades The Story of SARS, MERS, and Now COVID-19. Am.J. Clin. Pathol. 2020; 153: 420-1. doi: 10.1093/AJCP/AQAA029
34. Guo YR, Cao QD, Hong ZS, et al. The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak - an update on the status. Mil Med Res. 2020;7(1):11. doi:10.1186/s40779-020-00240-0
35. Hamming I, Timens W, Bulthuis ML, Lely AT, Navis G, van Goor H. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. J Pathol. 2004;203(2):631-637. doi:10.1002/path.1570
36. Hanley B., Lucas S.B., Youd E. et al. Autopsy in suspected COVID-19 cases. J. Clin. Pathol. 2020;73(5):239-42. doi:10.1136/jclinpath-2020-206522.
37. Houlihan CF, Vora N, Byrne T, et al. Pandemic peak SARS-CoV-2 infection and seroconversion rates in London frontline health-care workers. Lancet.
2020;396(10246):e6-e7. doi:10.1016/S0140-
6736(20)31484-7
38. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel Coronavirus in Wuhan, China [published correction appears in Lancet. 2020 Jan 30;:]. Lancet. 2020;395(10223):497-506. doi:10.1016/S0140-6736(20)30183-5
39. Hui DSC, Zumla A. Severe Acute Respiratory Syndrome: Historical, Epidemiologic, and Clinical Features. Infect Dis Clin North Am. 2019;33(4):869-889. doi:10.1016/j.idc.2019.07.001
40. Hunter E, Price DA, Murphy E, et al. First experience of COVID-19 screening of health-care workers in England. Lancet. 2020;395(10234):e77-e78. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30970-3
41. Jothimani, D., Venugopal, R., Abedin, M. F., Kaliamoorthy, I., & Rela, M. (2020). COVID-19 and Liver. Journal of hepatology, S0168-8278(20)30377-9. Advance online publication. doi: 10.1016/j.jhep.2020.06.006
42. Kluytmans-van den Bergh MFQ, Buiting AGM, Pas SD, et al. Prevalence and Clinical Presentation of Health Care Workers With Symptoms of Coronavirus Disease 2019 in 2 Dutch Hospitals During an Early Phase of the Pandemic. JAMA Netw Open. 2020;3(5):e209673. Published 2020 May 1. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.9673.
43. Knight M, Bunch K, Vousden N, et al. Characteristics and outcomes of pregnant women admitted to hospital with confirmed SARS-CoV-2 infection in UK: national population based cohort study. BMJ. 2020 Jun 8;369:m2107. doi:10.1136 bmj.m2107
44. Lai X, Wang M, Qin C, et al. Coronavirus Disease 2019 (C0VID-2019) Infection Among Health Care Workers and Implications for Prevention Measures in a Tertiary Hospital in Wuhan, China. JAMA Netw Open. 2020;3(5):e209666. Published 2020 May 1. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.9666
45. Li J, Fan JG. Characteristics and Mechanism of Liver Injury in 2019 Coronavirus Disease. J Clin Transl Hepatol. 2020;8(1):13-17. doi:10.14218/JCTH.2020.00019
46. Li J, Li RJ, Lv GY, Liu HQ. The mechanisms and strategies to protect from hepatic ischemia-reperfu-sion injury. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015;19(11):2036-2047.
47. Li Q, Guan X, Wu P, et al. Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus-In-fected Pneumonia. N Engl J Med. 2020;382(13):1199-1207. doi:10.1056/NEJMoa2001316
48. Li W, Moore MJ, Vasilieva N, et al. Angioten-sin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature. 2003;426(6965):450-454. DOI:10.1038/nature02145
49. Li X., Geng M., Peng Y. et al. Molecular immune pathogenesis and diagnosis of COVID-19. J. Pharmaceutical. Analysis. 2020;10(2):102-8. doi:10.1016/j.jpha.2020.03.001.
50. Liu Q., Wang R., Qu G. et al. General anatomy report of novel coronavirus pneumonia death corpse // J. Forensic. Med. 2020. Vol. 36. № 1. P. 19-21.
51. Liu W., Li H. COVID-19: Attacks the 1-Beta Chain of Hemoglobin and Captures the Porphyrin to Inhibit Human Heme Metabolism. 2020. doi: 10.26434/chemrxiv. 11938173.v9
52. Livingston E, Bucher K. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Italy. JAMA. 2020;323(14):1335. doi:10.1001/jama.2020.4344
53. Lu R., Zhao X., Li J. et al. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. Lancet. 2020;395(10224):565-74; doi:10.1016/S0140-6736(20)30251-8 4.
54. Mahase E. Coronavirus covid-19 has killed more people than SARS and MERS combined, despite lower case fatality rate. BMJ. 2020;368:m641. Published 2020 Feb 18. doi:10.1136/bmj.m641
55. Mehta NS, Mytton OT, Mullins EWS, et al. SARS-CoV-2 (COVID-19): What do we know about children? A systematic review [published online ahead of print, 2020 May 11]. Clin Infect Dis. 2020;ciaa556. doi: 10.1093/cid/ciaa556
56. Mehta P., McAuley D.F., Brown M. et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020; 395(10229):1033-1034. doi:10.1016/S0140- 6736(20)30628-0.
57. Mehta V, Goel S, Kabarriti R, et al. Case Fatality Rate of Cancer Patients with COVID-19 in a New York Hospital System. Cancer Discov. 2020;10(7):935-941. doi:10.1158/2159-8290.CD-20-0516
58. Murkamilov I., Aitbaev K., Fomin V., et al. New coronavirus infection (COVID-19) and nephron-cerebrovascular system. The Scientific Heritage 2020;№46(3):43-49.
59. Novel Coronavirus Pneumonia Emergency Response Epidemiology Team. The Epidemiological Characteristics of an Outbreak of 2019 Novel Coronavirus Diseases (COVID-19) - China, 2020[J]. China CDC Weekly, 2020, 2(8): 113-122. doi: 10.46234/ccdcw2020.032
60. Onder G, Rezza G, Brusaferro S. Case-Fatality Rate and Characteristics of Patients Dying in Relation to COVID-19 in Italy [published online ahead of print, 2020 Mar 23]. JAMA. 2020;10.1001/jama.2020.4683. doi:10.1001/jama.2020.4683
61. Petherick A. Developing antibody tests for SARS-CoV-2. Lancet. 2020;395(10230):1101-2. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30788-1.
62. Posfay-Barbe KM, Wagner N, Gauthey M, et al. COVID-19 in children and the dynamics of infection in families. Pediatrics. 2020; 146(2). doi: 10.1542/peds.2020-1576.
63. Pratt DS, Kaplan MM. Evaluation of abnormal liver-enzyme results in asymptomatic patients. N Engl J Med. 2000;342(17):1266-1271. DOI:10.1056/NEJM200004273421707
64. Qin C, Zhou L, Hu Z, et al. Dysregulation of Immune Response in Patients With Coronavirus 2019 (COVID-19) in Wuhan, China. Clin Infect Dis. 2020;71(15):762-768. doi:10.1093/cid/ciaa248
65. Rajgor DD, Lee MH, Archuleta S, Bagda-sarian N, Quek SC. The many estimates of the COVID-
19 case fatality rate. Lancet Infect Dis. 2020;20(7):776-777. doi:10.1016/S1473-3099(20)30244-9
66. Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan M, et al. Presenting characteristics, comorbidities, and outcomes among 5700 patients hospitalized with COVID-19 in the New York City area. JAMA. doi: 10.1001/jama.2020.6775
67. Sabirov I. Practical aspects of the use of ezetimibe in non-alcoholic fatty liver disease. The Scientific Heritage 2020;47-2(47):50-57.
68. Sanders J.M., Monogue M.L., Jodlowsk T.Z, et al. Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) A Review. JAMA. 2020. DOI: https://jamanetwork.com/ on 05/01/2020.
69. Seretis C, Lagoudianakis E, Salemis N, et al. Liver Biochemistry During the Course of Influenza A/H1N1 Infection. Gastroenterology Res. 2013;6(3):103-105. doi:10.4021/gr551w
70. Simon AK, Hollander GA, McMichael A. Evolution of the immune system in humans from infancy to old age. Proc Biol Sci. 2015;282(1821):20143085.
doi: 10.1098/rspb.2014.3085
71. Sorbello M, El-Boghdadly K, Di Giacinto I, et al. The Italian coronavirus disease 2019 outbreak: recommendations from clinical practice. Anaesthesia. 2020;75(6):724-732. doi: 10.1111/anae.15049
72. Tagarro A., Epalza C., Santos M. et al. Screening and Severity of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Children in Madrid, Spain. JAMA Pediatr. Published online April 8, 2020. doi: 10.1001/jamapediatrics.2020.1346.
73. Tai W., He L., Zhang X. et al. Characterization of the receptorbinding domain (RBD) of 2019 novel coronavirus: implication for development of RBD protein as a viral attachment inhibitor and vaccine. Cell. Mol. Immunol. 2020; doi:10.1038/s41423-020- 04004.
74. The Novel Coronavirus Pneumonia Emergency Response Epidemiology Team. The Epidemiological Characteristics of an Outbreak of 2019 Novel Coronavirus Diseases (COVID-19). China CCDC Weekly. 2020; 2: 113-22. doi: 10.3760/cma.j.is sn.0254-6450.2020.02.003.
75. Tian S, Xiong Y, Liu H, et al. Pathological study of the 2019 novel coronavirus disease (COVID-19) through postmortem core biopsies. Mod Pathol. 2020;33(6):1007-1014. doi:10.1038/s41379-020-0536-x
76. Toijesen I. Covid-19: One in 10 cases in England occurred in frontline health and social care staff. BMJ. 2020;370:m2717. Published 2020 Jul 7. DOI:10.1136/bmj.m2717
77. van Doremalen N, Bushmaker T, Morris DH, et al. Aerosol and Surface Stability of SARS-CoV-2 as Compared with SARS-CoV-1. N Engl J Med.
2020;382(16):1564-1567. doi: 10.1056/NEJMc2004973
78. Verity R, Okell LC, Dorigatti I, et al. Estimates of the severity of coronavirus disease 2019: a model-based analysis. Lancet Infect Dis. 2020;20(6):669-677. D0I:10.1016/S1473-3099(20)30243-7
79. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020;323(11):1061-1069. doi: 10.1001/jama.2020.1585
80. World Health Organization. Coronavirus disease (C0VID-2019) situation reports - 190. 2020 [internet publication].
81. Xu L., Liu J., Lu M. et al. Liver injury during highly pathogenic human coronavirus infections. Liver Int. 2020;40(5):998-1004. doi:10.1111/liv.14435.
82. Xu X., Barth R.F., Buja L.M. A call to action: the need for autopsies to determine the full extent of organ involvement associated with COVID-19 infections. CHEST. 2020. doi:10.1016/j.chest.2020.03.060.
83. Xu XW, Wu XX, Jiang XG, Xu KJ, Ying LJ, Ma CL, et al. Clinical findings in a group of patients infected with the 2019 novel coronavirus (SARS-Cov-2) outside of Wuhan, China: retrospective case series. BMJ. 2020 Feb 19;368:m606. doi:10.1136/bmj.m606.
84. Zhan M, Qin Y, Xue X, Zhu S. Death from Covid-19 of 23 Health Care Workers in China. N Engl J Med. 2020;382(23):2267-2268. doi: 10.1056/NEJMc2005696
85. Zhang C., Shi L., Wang F.-S. Liver injury in COVID-19: management and challenges // Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2020. Vol. 5. № 5. P. 428-430. doi:10.1016/S2468-1253(20)30057-1.
86. Zhang Y, Zheng L, Liu L, Zhao M, Xiao J, Zhao Q. Liver impairment in COVID-19 patients: A retrospective analysis of 115 cases from a single centre in Wuhan city, China [published online ahead of print, 2020 Apr 2]. Liver Int. 2020;10.1111/liv.14455. doi: 10.1111/liv.14455
87. Zhao S, Lin Q, Ran J, Musa SS, Yang G, Wang W, et al. Preliminary estimation of the basic reproduction number of novel coronavirus (2019-nCoV) in China, from 2019 to 2020: A data-driven analysis in the early phase of the outbreak. Int J Infect Dis. 2020 Mar; 92:214-217. doi: 10.1016/j.ijid.2020.01.050
88. Zhou C. Evaluating new evidence in the early dynamics of the novel coronavirus COVID-19 outbreak in Wuhan, China with real time domestic traffic and potential asymptomatic transmissions. medRxiv; 2020. doi: 10.1101/2020.02.15.20023440
89. Zippi M, Fiorino S, Occhigrossi G, Hong W. Hypertransaminasemia in the course of infection with SARS-CoV-2: Incidence and pathogenetic hypothesis. World J Clin Cases. 2020;8(8):1385-1390. doi: 10.12998/wjcc.v8.i8.1385
