Уровень прокальциотонина является маркером раннего неонатального сепсиса Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

102

ИЗ НАУЧНЫХ ЛАБОРАТОРИЙ

ЙДЕативиаЯвйидиВпия1и1ВнКВидпия

УРОВЕНЬ ПРОКАЛЬЦИОТОНИНА ЯВЛЯЕТСЯ МАРКЕРОМ РАННЕГО НЕОНАТАЛЬНОГО СЕПСИСА

Е.Ц. Цыденжапов, П.И. Миронов, А.А. Гумеров

ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет ГОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет

Цыденжапов Евгений Цыденович,

докторант кафедры детской хирургии Российского

государственного медицинского университета, канд. мед. наук,

117997, г. Москва, ул. Островитянинова, д. 1,

тел. (495)254-52-72,

e-mail: etsy@mail.ru

Оценена прогностическую значимость уровня прокальцитонина в ранней диагностике септических, осложнений у новорожденных, в первые 48 часов жизни. Авторами обследованы 97 новорожденных, поступивших, для экстренной хирургической коррекции врожденных, пороков развития. При поступлении новорожденным количественно измеряли концентрацию прокальцитонина.

Выявлено, что концентрация прокальцитонина коррелировала с количеством показателей системного воспалительного ответа г=0,53, р=0,04. Группы новрожденных с концентрацией прокальцитонина <0,5 нг/дл (п=8), 0,5-2 нг/дл (п=15) и >2 нг/дл (п=7) достоверно отличались по частоте септических, осложнений - 0, 40% и 85,7% (р=0,03) и летальности - 12,52%, 20% и 57,1% соответственно (р=0,04). Таким образом прокальцитонин является высокоинформативным биомаркером гнойно-септических осложнений в первые 48 часов жизни новорожденного.

Ключевые слова: прокальцитонин, неонатальный сепсис; диагностика.

PROCALCIOTONIN LEVELS IS A MARKER OF AN EARLY NEONATAL SEPSIS

E.Ts. Tsidengjapov, P.I. Mironov, A.A. Gumerov

Russian State Medical University, Moscow

Bashkortan State Medical University , Ufa

The aim of the research: to estimate the prognostic importance of a procalcitonin level in early diagnostics of septic complications at newborns at the first 48 hoursof life.

Authors the investigation 97 newborn with the congenital developmental anomalies which have arrived for emergency surgical correction. At the start the concentration of a procalcitonin was measured for every child.

Concentration of a procalcitonin correlated with quantity of indicators of the system inflammatory response, r=0,53, p=0,04.

The groups of newborns with concentration of a procalcitonin <0,5 ng/dl(n=8), 0,5-2 ng/dl(n=15), and > 2ng/dl(n=7)authentically differed on frequency ofseptic complications-0,40%,85,7% (p=0,003) and mortality 12,5%>,20%>, 57,1% accordinary(p=0,04). The conclusion: As consequence, at the first 48 hours of life newborn the procalcitonin is a sufficient biomarker of is purulent-septic complications.

The kay words: procalcitonin; neonatal sepsis; diagnostic

До настоящего времени диагностика раннего сепсиса у новорожденных представляет значительные трудности. Специфичность и чувствительность рекомендуемых для выявления сепсиса клиничес-

ких и лабораторных параметров не определена. Существуют различия в патофизиологии, клинической презентации и восприимчивости новорожденных к одному и тому же бактериальному патогену в зави-

КРеати1н1я1ницу5пиЯ1и1онкошпиЯ

ИЗ НАУЧНЫХ ЛАБОРАТОРИЙ

103

симости от гестационного возраста. Известно, что классические клинические и лабораторные признаки системного воспалительного ответа (СВО), такие, как лихорадка, тахикардия, тахипноэ и лейкоцитоз могут быть результатом неинфекционных причин и не являться ни специфичными, ни чувствительными для сепсиса, а большинство современных маркеров, например, концентрацию эндотоксина или цитокинов невозможно использовать для рутинной диагностики. Поэтому часто бывает трудно дифференцировать пациентов с системной инфекцией и полиорганной недостаточностью или шоком от пациентов со сходными клинико-лабораторными признаками, но без инфекции.

Традиционно в качестве решения описанной проблемы предлагается микробиологическое исследование. Результаты могут быть как ложнопо-ложительными из-за контаминации биоматериала, так и ложноотрицательными. Так, традиционная чувствительность микробиологического исследования крови на стерильность не превышает 25-42% - отрицательные результаты посева крови не гарантируют отсутствие бактериемии [6]. Причины неудачи заключаются в том, что рост культуры можно получить лишь при наличии в исследуемом материале достаточного количества жизнеспособных бактерий, не поврежденных факторами иммунной защиты и лекарственными препаратами (антибиотиками). По этой причине даже при использовании высокочувствительных стандартизованных питательных сред и автоматических инкубаторов гемо-культур часты ложноотрицательные результаты.

Наиболее перспективным подходом в диагностике сепсиса считается определение уровня биологически активных веществ, выделяющихся в кровь при инфекционном ответе. Из них всё большую популярность приобретает прогормон кальциотонина-прокальциотонин. Высвобождение прокальцитони-на может быть вызвано различными стимуляторами как in vivo, так и in vitro. Бактериальные эндотоксины и провоспалительные цитокины являются сильными стимуляторами образования прокальцитонина. Концентрация прокальцитонина в крови начинает увеличиваться через четыре часа после воздействия бактериальных эндотоксинов и остаётся повышенной в течение как минимум 24 часов (пик приходится на 6 часов). Предполагается, что прокальциото-нин может синтезироваться в моноцитах и клетках печени [2] и в основном - С-клетками щитовидной железы. До настоящего времени не удалось до конца выяснить точную биологическую роль прокальцио-тонина. Однако, экспериментальные исследования позволяют предположить, что прокальциотонин при сепсисе играет патогенную роль [7].

Результаты исследований свидетельствуют о высокой диагностической значимости прокаль-циотонина для выявления, оценки риска прогрес-сирования и контроля динамики лечения гнойно-септических осложнений у новорожденных [3,4]. Однако пока остается неясным вопрос о роли уровня прокальциотонина у новорожденных в первые 48 часов жизни. Согласно данным литературы, у

новорожденных в физиологических условиях отмечается изменение уровня прокальциотонина в первые дни жизни, возможно, связанное с бактериальной колонизацией кишечника. Сразу после рождения его концентрация низкая (менее 0,08 нг/мг), затем она достигает пика (0,6 нг/мл) к 21-24 часам, после чего к 48 часам от рождения возвращается на исходный уровень [5]. В связи с физиологическими колебаниями уровня прокальциотонина в первые 48 часов жизни его роль в качестве маркера гнойно-септических осложнений у новорожденных данного возраста вызывает сомнение.

Цель исследования

Оценить прогностическую значимость уровня прокальциотонина в диагностике гнойно-септических осложнений у новорожденных в первые 48 часов жизни.

Материалы и методы

Исследование проводилось в отделении реанимации и интенсивной терапии детской городской клинической больницы №13 им. Н.Ф. Филатова. Обследовано 97 новорожденных, из них - 53 мальчика и 44 девочки. Все дети поступали из родильных домов г. Москвы и Московской области для экстренной хирургической коррекции врожденных пороков развития в клинике детской хирургии Российского государственного медицинского университета: 26 больных с атрезией пищевода, 12 больных с диафрагмальной грыжей, 27 больных с пороками развития органов брюшной полости без перитонита, 30 больных с перфорациями органов брюшной полости и перитонитом, 2 больных с со-четанной патологией.

Возраст больных при поступлении варьировал от 0 до 25 суток, средний возраст составил 6,07±11,5 суток. Тридцать новорожденных (14 мальчиков и 16 девочек) поступили в возрасте до 48 часов. Тяжесть состояния при поступлении в клинику расценивалась как крайне тяжелая у 74 детей и у 23 больных как тяжелая.

Исследовались следующие показатели:

• срок гестации, масса тела - при рождении (по данным выписки);

• уровень прокальциотонина - при поступлении (анализатор BRAHMS);

• оценка по шкале Апгар - на 1-й (Апгар 1) и 5-й (Апгар 5) минуте после рождения (по данным выписки);

• тяжесть состояния по шкале PRISM [8] - при поступлении (точка 0), в дальнейшем ежедневно с 1-го до 10-го дня после операции, далее раз в 5 дней;

• степень риска оперативного вмешательства - при поступлении;

• выраженность СВО - максимальная за время наблюдения.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета Statistika 7 (Statsoft). Применялись следующие методы: корреляционный анализ Спир-мена, критерий Манна-Уитни, критерий Хи-квад-рат Пирсона, дисперсионный анализ (ANOVA).

104

ИЗ НАУЧНЫХ ЛАБОРАТОРИЙ

ЙSEаffiивнаяi№идиBnйяlиинlВлВnйя

Результаты и обсуждение

Проанализировав уровень прокальциотонина у новорожденных различного возраста, мы обнаружили наибольшие значения на 1-2 день после рождения - 18,21±10,01 нг/дл и 27,86±19,52 нг/дл (в день рождения 3,12±31,34 нг/дл), однако этот подъём не был статистически значимым (рис. 1).

Рис. 1. Зависимость концентрации прокальциотонина от возраста новорожденного

В то же время обращали на себя внимание высокие абсолютные значения концентрации прокальциотонина, значительно превышающие характерный для физиологического пика уровень 0,6 нг/мл [5].

Средние уровни прокальцитонина не различались между мальчиками и девочками: 17,5±31,2 - у мальчиков, 14,6±24,1 - у девочек (p=0,7). Также отсутствовала корреляционная взаимосвязь между уровнем прокальциотонина при поступлении и оценкой по шкале Апгар на 1-й и 5-й минуте после рождения, массой тела при рождении, сроком гес-тации. Концентрация прокальциотонина на первые сутки слабо, но достоверно коррелировала с тяжестью состояния по шкале PRISM - коэффициент корреляции Спирмена 0,34, p=0,03 (таблица 1).

Таблица 1

Связь уровня прокальциотонина с основными физиологическими параметрами исследуемых новорожденных

Апгар (1 мин) Апгар (5 мин) Масса при рождении Срок гестации PRISM

Прокаль-цитонин -0,21 -0,18 -0,09 -0,17 0,34*

Примечание: * - р <0,05

Наблюдаемую корреляцию можно объяснить тем, что в нашей работе тяжесть состояния во многом объяснялась наличием гнойно-септических осложнений. Однако, в то же время вносили вклад и другие факторы, что сглаживало зависимость.

Полученные данные свидетельствуют о специфичности прокальциотонина как маркера гнойно-септических осложнений у новорожденных первых

дней жизни. У 12 из 30 новорожденных, обследованных в первые 48 часов жизни, впоследствии развились гнойно-септические осложнения (встречались как по отдельности, так и в сочетании): пневмония (п=11), перитонит (п=3), уроинфекция (п=3). Диагноз был поставлен на основании клинических и инструментальных данных и был подтвержден результатами микробиологических исследований. У двух новорожденных при микробиологическом исследовании крови была выявлена бактериемия.

По максимальной выраженности СВО новорожденные распределились следующим образом: СВО 1 балл - 6 новорожденных, СВО 2 балла - 5 новорожденных, СВО 3 балла - 8 новорожденных, СВО 4 балла - 6 новорожденных, СВО 5 баллов - 5 новорожденных. Мы проанализировали степень тяжести состояния у новорожденных с различной выраженностью гнойно-септических осложнений в динамике. При дисперсионном анализе повторных измерений между СВО 1, 2 и 3 различий выявлено не было, как и между СВО 4 и 5. По этой причине мы сочли целесообразным выделить две группы-с низкой и высокой выраженностью СВО (1-3 или 4-5 баллов). Эти группы достоверно (р <0,001) отличаются по динамике состояния новорожденного (рис. 2).

Изменение тяжести состояния новорожденных с разными патологиями Различия между группами достоверны: Р=64,8, р<0,0001 Показаны 0,95 доверительные интервалы

12

10

U 4

6 "Г 2 § £ 0

Н " ¡1 -6

i________L_

А

> К

7 U f- - г

т I/ т

л , t'

0 1 2 3 4 5

7 8 9 10 16 20 25 30 EESIRS1.2.3 E3ESIRS4.5

день

Рис. 2. Динамика тяжести состояния новорожденного в зависимости от степени выраженности системного воспалительного ответа

Общая летальность среди новорожденных, обследованных в первые 48 часов жизни, составила 26,6%. Различия между динамикой тяжести состояния в группах с различной выраженностью СВО нашли отражение и в исходах: в группе СВО 1-3 не умер ни один новорожденный, в то время как в группе СВО 4-5 умели 8 новорожденных - летальность 72,7% (р <0,001).

При анализеуровняпрокальциотонинав группах с различной выраженностью СВО его концентрация коррелировала с количеством показателей СВО: коэффициент Спирмена составил 0,53, р=0,04. Концентрация прокальцитонина составила 0,66±0,32 нг/мл, 1,71±2,19 нг/мл, 0,89±0,32 нг/мл, 8,41±9,41

КиеатиинамтоииммпияиЯюийшшюпЙ!

ИЗ НАУЧНЫХ ЛАБОРАТОРИЙ

105

нг/мл и 79,91±123,22 нг/мл для пациентов с СВО 1, 2, 3, 4 и 5 соответственно. Средний уровень про-кальциотонина в группе СВО 1-3 составил 1,03±1,15, в то время как в группе 4-5 наблюдались крайне высокие его значения - 40,91±86,67 (р=0,014).

Таким образом, наблюдалась закономерная взаимосвязь между клиническими и биохимическими признаками сепсиса. Однако обращает на себя внимание сравнительно небольшая сила корреляции: при высокой концентрации прокальциотонина СВО не всегда значительно выражен. Так, мы наблюдали двух пациентов с пороков развития органов брюшной полости, у которых концентрация прокальциотонина превышала 5 нг/дл (5,58 и 6,58 нг/дл), но при этом регистрировались только 2 из 4 признаков СВО. Данные наблюдения свидетельствуют о том, что определение уровня прокальциотонина позволяет не только объективно подтвердить тяжесть инфекционного поражения, но и диагностировать инфекционное поражение при стёртом клиническом течении сепсиса.

Согласно общепринятым критериям, повышение прокальциотонина до концентрации менее 0,5 нг/дл считается малоинформативным; если его уровень составляет от 0,5 до 2 нг/дл, это свидетельствует о локализованной инфекции; при повышении концентрации свыше 2 нг/дл свидетельствуют о наличии сепсиса [1]. Исходя из этого, мы разбили новорожденных на три группы в зависимости от концентрации прокальциотонина: <0,5 нг/дл - 8 пациентов, 0,5-2 нг/дл - 15 пациентов, >2 нг/дл - 7 пациентов (таблица 2). Эти группы достоверно отличались по летальности - 12,52%, 20% и 85,7% соответственно (р=0,04). Уровень прокальциото-нина значимо различался у выживших и умерших новорожденных: 2,09±3,82 нг/мл и 52,95±100,52 нг/мл соответственно (р=0,02).

Таблица 2

Характеристика новорожденных с различной концентрацией прокальциотонина

Концентрация про-кальцитонина Менее 0,5 нг/дл От 0,5 до 2 нг/дл Более 2 нг/дл

Характер инфекционного поражения Условная норма Локализованная инфекция Сепсис

Количество новорожденных 8 15 7

Частота гнойно-септических осложнений* 0 40%, (n=6) 85,7%, (n=6)

Летальность* 12,5%, (n=1) 20%, (n=3) 57,1%, (n=4)

Примечание: * — p <0,05 при сравнении групп

Обнаруженные различия являются закономерными и объясняются разной распространенностью гнойно-септических осложнений. Мы проанализировали частоту возникновения гнойного трахеоб-ронхита, пневмонии, перитонита, бактериемии, мочевой инфекции отдельно для каждой из групп. При концентрации прокальциотонина до 0,5 нг/мл таких явлений не наблюдалось. При повышении его уровня до 0,5-2 нг/дл в 40% случаев возникали гнойно-септические осложнения. При повышении концентрации прокальциотонина свыше 2 нг/дл их частота возрастала до 57,1% (p=0,03 при сравнении групп).

Выводы

1. Физиологические колебания уровня прокальциотонина в первые 48 часов жизни новорожденного не являются препятствием к его использованию в качестве маркера гнойно-септических осложнений.

2. Изменения уровня прокальциотонина вследствие развития сепсиса на порядок превышают по амплитуде физиологические колебания.

3. У новорожденных первых дней жизни про-кальциотонин является высокоинформативным маркером гнойно-септических осложнений.

Список литературы

1. Белобородова Н.В., Попов Д.А. Тест на про-кальцитонин: алгоритмы применения и новые возможности. - М., 2008. - С. 74.

2. Самсыгина Г.А. Сепсис и септический шок // Педиатрия. - 2009. - №7. - С. 120-127.

3. Цыденжапов Е.Ц., Миронов П. Ранняя диагностика сепсиса у новорожденных с врожденными пороками развития желудочно-кишечного тракта: возможности прокальцитонинового теста // Медицинский Вестник Башкортостана. - 2009. - Т. 1. - С. 74-76.

4. Brill R.J., Goldstein B. Pediatric sepsis definition: past, present, and future // Pediatr. Crit. Care Med.

- 2005. - Vol. 6. - P. 6-8.

5. Chiesa C., Panero A., Rossi N. et al. Reliability of procalcitonin concentrations for the diagnosis of sepsis in critically ill neonates // Clin. Infect. Dis. - 1998. -Vol. 26. - P. 664-672.

6. Gramm H.J., Hannemann L., Reinhart K., Lode H. Sepsis: a conception in change. Possibilities and limitations of diagnosis based on clinical criteria // Dutch. Med. Wochenschr. - 1995. - Vol. 120. - P. 498-502.

7. Meisner M. Procalciotonin. A new innovative infection parameter. Biochemical and clinical aspects.

- Stuttqard: Georq. Tieme. Verqlad., 2000. - P. 196.

8. Pollack M.M., Patel K.M., Ruttiman U.E. PRISM III: An updated pediatric risk mortality score // Crit. Care Med. - 1996. - Vol. 24. - P. 743-752.