CC BY
24
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.
NATURAL SCIENCE. 2018. No. 1
УДК 616.61-006.6 DOI 10.23683/0321-3005-2018-1-124-129
УРОВЕНЬ НЕКОТОРЫХ ФАКТОРОВ РОСТА СЕМЕЙСТВА VEGF ПРИ СВЕТЛОКЛЕТОЧНОМ РАКЕ ПОЧКИ
© 2018 г О.И. Кит1, Е.М. Франциянц1, А.Н. Шевченко1, А.А. Бреус1, Ю.А. Погорелова1, И.В. Нескубина1
1 Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, Ростов-на-Дону, Россия
LEVELS OF SOME VEGF FAMILY MEMBERS IN CLEAR CELL RENAL CELL CARCINOMA
O.I. Kit1, E.M. Frantsiyants1, A.N. Shevchenko1, A.A. Breus1, Yu.A. Pogorelova1, I.V. Neskubina1
1Rostov Research Institute of Oncology, Rostov-on-Don, Russia
Кит Олег Иванович - доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, генеральный директор Ростовского научно-исследовательского онкологического института, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: rnioi@list.ru
Франциянц Елена Михайловна - доктор биологических наук, профессор, руководитель лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: super.gormon@ya.ru
Шевченко Алексей Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник, заведующий отделением онкоурологии, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, e-mail: alexshew@mail.ru
Бреус Анна Александровна - аспирант, отделение онко-урологии, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: rnioi@list.ru
Погорелова Юлия Александровна - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник, лаборатория изучения патогенеза злокачественных опухолей, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: super.gormon@ya.ru
Нескубина Ирина Валерьевна - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник, лаборатория изучения патогенеза злокачественных опухолей, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: neskubina. irina@mail. ru
Oleg I. Kit - Doctor of Medicine, Professor, Corresponding Member, RAS, General Director, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: rnioi@list.ru
Elena M. Frantsiyants - Doctor of Biological Sciences, Professor, Head of Laboratory of Malignant Tumor Pathogenesis Study, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: super.gormon@ya.ru
Aleksey N. Shevchenko - Doctor of Medicine, Professor, Chief Researcher, Head of Department of Oncourology, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, e-mail: alexshew@mail.ru
Anna A. Breus - Postgraduate, Department of Oncourology, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: rnioi@list.ru
Yuliya A. Pogorelova - Candidate of Biological Sciences, Senior Researcher, Laboratory of Malignant Tumor Patho-genesis Study, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: su-per.gormon@ya.ru
Irina V. Neskubina - Candidate of Biological Sciences, Senior Researcher, Laboratory of Malignant Tumor Pathogen-esis Study, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: neskubina. irina@mail. ru
Цель - сравнительный анализ количественного содержания ростовых факторов УКОР-Б, УЕОР-Л и растворимого рецептора УЕОР-Р1 в тканях (опухоли, перифокальной зоны и условно интактной) при локальном и генерализованном светлоклеточномраке почки.
Методы. В работе использовали 10%-е цитозольные фракции тканей почки. Содержание ростовых факторов и растворимого рецептора определяли методом ИФА с использованием стандартных тест-систем.
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION. NATURAL SCIENCE. 2018. No. 1
Результаты. Проведен сравнительный анализ количественного содержания VEGF-D, VEGF-A, VEGF-R1 в тканях почки при локальном и генерализованном светлоклеточном раке. Уровень VEGF-А в ткани опухоли локального рака почки по сравнению со значениями в условно интактной ткани статистически значимо ниже на 31, а уровень растворимого рецептора VEGF-R1 - на 45 %. В ткани опухоли при генерализованном раке почки выявлены гиперэкспрессия ангиогенного фактора роста VEGF-А и подавление блокатора ангиогенеза VEGF-R1. Уровень VEGF-D при локальном и генерализованном раке почки во всех исследуемых тканях не претерпевал статистически значимых изменений.
Выводы. По результатам работы выявлено, что при раке почки лимфогенный путь распространения и развития опухоли не является доминирующим. Генерализация рака почки сопровождается гиперактивацией VEGF-А и угнетением VEGF-R1.
Ключевые слова: фактор роста, рецептор, светлоклеточный рак почки, локальный рак, генерализованный рак.
Aim. Comparable analysis of levels of VEGF-D, VEGF-A and VEGF-R1 in kidney tissues (tumor, its perifocal zone and intact tissues) in local and advanced clear cell renal cell carcinoma.
Material and methods. 10% cytosolic fractions of kidney tissues (tumor, its perifocal zone and intact tissues) were studied. Levels of VEGF-D, VEGF-А and VEGF-R1 were determined by ELISA using standard test systems.
Results. Comparable analysis of VEGF-D, VEGF-A, and VEGF-R1 levels in kidney tissues (tumor, its perifocal zone and intact tissues) in local and advanced clear cell renal cell carcinoma was performed. VEGF-А levels in tumors in local cancer were significantly lower than in intact tissues - by 31%, and VEGF-R1 levels were 45% lower. Tumor tissues in advanced cancer showed overexpression of the angiogenic growth factor VEGF-А and inhibition of the angiogenesis suppressor VEGF-R1. VEGF-D levels in all tissues in local and advanced renal cancer were similar.
Conclusions. The results showed that lymphogenous tumor spread and development was not predominant in renal carcinoma. Advanced renal cancer was accompanied by the VEGF-А overexpression and the VEGF-R1 inhibition.
Keywords: growth factor, receptor, clear cell renal cell carcinoma, local cancer, advanced cancer.
Введение
Светлоклеточный рак является наиболее распространенным типом рака почки и составляет 7080 % от всех опухолей почки [1]. Заболеваемость раком почки возрастает по всему миру, а в России за последние 10 лет (2005-2015 гг.) отмечен один из самых высоких темпов роста заболеваемости [2]. Бессимптомное протекание рака почки является причиной поздней его диагностики. В связи с этим зачастую данная патология впервые выявляется уже в виде местнораспространенного или метастатического процесса. Этиология рака почки, как и большинства опухолей, неизвестна, патогенез изучен не до конца [3]. Однако особое внимание уделяется неоангиогенезу при опухолях почки, поскольку известно, что для роста и развития опухоли требуется разветвленная сеть сосудов, обеспечивающих снабжение клеток питательными веществами и кислородом [4]. Не вызывает сомнения факт участия в регуляции ангиогенеза факторов роста эндотелия сосудов - УБОБ, не только обладающих про-ангиогенной активностью, но и участвующих в ауто/паракринной регуляции пролиферации опухолевых клеток. Ангиогенные свойства УБОБ реализуются через взаимодействие с рецепторами УБОБ-Я, находящимися на клеточных мембранах. Кроме мембран связанных рецепторов, существуют и растворимые формы рецепторов УБОБ-Я, которые циркулируют в межклеточном пространстве и яв-
ляются антагонистами УБОБ [3]. Имеется много неясных и противоречивых моментов, связанных с клиническим значением УБОБ и его рецепторов УБОБ-Я в тканях почки, пораженных раком, а также со степенью распространенности злокачественного процесса.
Цель исследования - сравнительный анализ количественного содержания УБОБ-А, УБОБ-Б и УБОГ-Я1 в тканях (опухоли, перифокальной зоны и условно интактной) при локальном и генерализованном светлоклеточном раке почки.
Материал и методы исследования
Дизайн исследования был одобрен этическим комитетом ФГБУ «РНИОИ». Обязательным условием включения в обследование было добровольное информированное согласие всех больных, поступивших на противоопухолевое лечение в отделение онкоурологии РНИОИ. Все больные проходили обследование и лечение в стационаре ФГБУ «РНИОИ» Минздрава России с 2015 по 2017 г.
Объектом исследования были ткани опухоли почки, ее перифокальной зоны, условно интактные ткани, полученные при хирургическом лечении 100 больных с гистологически подтвержденным светлоклеточным вариантом рака почки (локальный рак, Т^КоМо, п=50, и генерализованный, Тз-^оМь п=50). Стадирование рака почки проводилось в со-
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.
ответствии с классификацией TNM (версия 2017 г.). Диагностика рака основывалась на результатах клинического и гистологического заключения в соответствии с отраслевыми стандартами и алгоритмами объемов диагностики и лечения злокачественных новообразований почки. Гистологический анализ опухоли соответствовал требованиям, предъявляемым к заключению после хирургического лечения. Критерием отбора больных являлся морфологически подтвержденный светлоклеточный рак почки. Средний возраст больных - 57,8±7,9 года. Тканью пери-фокальной зоны считали образцы на расстоянии 1 см от видимого края опухоли. Образцы опухоли, ее перифокальной зоны и условно интактной ткани были взяты во время операции и заморожены для дальнейшего хранения при температуре -70 °С с последующим биохимическим исследованием.
В 10%-х цитозольных фракциях ткани, приготовленных на калий-фосфатном буфере рН 7,4, содержащем 0,1%-й Твин-20, методом ИФА с использованием стандартных тест-систем определяли уровень ростовых факторов VEGF-А и его рецептора VEGF-R1 (Bender-MedSystem, Австрия), VEGF-D (R&D System, США).
NATURAL SCIENCE. 201S. No. 1
Статистический анализ результатов проводили с помощью пакета программ STATISTICA 6.0 (StatSoft, 2001). Разницу отличий оценивали по критерию Стьюдента и считали достоверной при р<0,05.
Результаты и обсуждение
Результаты по изучению некоторых ростовых факторов и их рецепторов в тканях почки при локальном и генерализованном светлоклеточном раке почки представлены в таблице.
При исследовании лимфогенного лиганда VEGF-D в тканях почки было установлено, что уровень VEGF-D при локальном и генерализованном раке почки во всех исследованных тканях не имел статистически значимых различий. Особое внимание привлекает факт отсутствия активной экспрессии VEGF-D в исследуемых тканях почки независимо от степени распространенности опухолевого процесса; в связи с этим полагаем, что развитие рака почки и его генерализация по лимфогенному пути не являются доминирующими.
Уровень факторов роста, их рецепторов в тканях почки при локальном и генерализованном светлоклеточном раке почки / The level of growth factors, their receptors in the tissues of the kidney in local and
generalized clear cell renal cell carcinoma
Показатель Локальный рак, n=50 Генерализованный рак, n=50
Ткань почки
условно интактная перифокальной зоны опухоли условно интактная перифокальной зоны опухоли
VEGF-D, пг/г тк. 376,2±29,8 359,4±27,1 396,3±30,9 384,4±28,2 378,2±29,7 418,4±16,3
VEGF-A, пг/г тк. 11127,6±69,4 10495,1±71,3 7638,6±50,2' 6593,2±42,0 4954,7±36,3' 18515,4±64,11
VEGF-R1, нг/г тк. 126,9±7,1 124,2±7,9 69,9±5,6' 111,3±6,4 107,6±8,7 42,6±2,9'
VEGF-A/ VEGF-R1 87,7±6,5 84,5±5,9 109,3±8,9' 59,2±4,8 46,0±4,2 434,3±18,7'
Примечание. 1 - статистически значимо по отношению к соответствующему показателю в условно интактной ткани.
В ходе анализа сигнального пути УБОБ-А -УБОБ-ИЛ были выявлены различия в системе активаторов и ингибиторов неоангиогенеза в тканях почки, представленных индуктором УБОБ-А и ингибитором - растворимым рецептором УБОБ-Я1. Так, в ткани опухоли при локальном раке почки относительно условно интактной ткани уровень УБОБ-А был статистически значимо ниже на 31 %, а в перифокальной зоне УБОБ-А находился на уровне значений по условно интактной ткани. Растворимый рецептор УБОБ-Я1 был закономерно ниже в опухолевом очаге на 45 %, а в перифокальной зоне находился на уровне соответствующих
величин в интактной ткани. Известно, что УБОБ-Я1, являясь растворимым рецептором, обладает ингибирующим действием по отношению к УБОБ-А через опосредованные сигналы в эндотелиаль-ных клетках, блокируя ангиогенез [5]. В случае локального опухолевого процесса почки было отмечено угнетение растворимого рецептора УБОБ-Я1. Казалось бы, опухолевый процесс еще не столь обширный и экспрессия УБОБ-А незначительна, но все же опухоли удается подавлять блокатор ангио-генеза УБОБ-Я1. Соотношение VEGF-А/VEGF-R1 показывает содержание свободного эндотелиально-го фактора и характеризует ангиогенную актив-
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.
ность в ткани [6]. Было установлено, что соотношение VEGF-А/VEGF-R1 в очаге локального рака почки статистически значимо ниже на 25 %, а в ткани перифокальной зоны опухоли находилось в пределах интактных значений. В случае опухолевого очага коэффициент VEGF-А/VEGF-Ю был выше даже при низких значениях его составляющих, следовательно, количество рецептора в опухоли снижено настолько, что даже низкий уровень лиганда VEGF-А все равно велик для рецептора, и он не в состоянии связать весь ангио-генный фактор.
Несколько неожиданным для нас оказалось низкое количество VEGF-А в ткани опухоли при локальном раке почки по сравнению с уровнем VEGF-А в условно интактной ткани. По общепринятому мнению [7, 8], активатор неоангиогенеза VEGF-А в опухолевом очаге должен характеризоваться гиперэкспрессией по сравнению с неповрежденными тканями, однако именно в случае локального рака почки выявлена противоположная ситуация, при которой самые высокие значения VEGF-А отмечались в условно интактной ткани почки и перифокальной зоне. Стоит отметить, что гиперэкспрессия VEGF-А в интактной ткани сопровождалась и экспрессией ингибитора неоангиогенеза VEGF-R1. Полагаем, что при локальном раке почки сам орган сдерживает распространение патологического процесса путем реализации ангио-генеза, не позволяя опухолевой ткани доминировать не только над гистологически неизмененной паренхимой, но и над перифокальной зоной за счет высокого уровня VEGF-А, т.е. резервные возмож-
NATURAL SCIENCE. 2018. No. 1
ности неповрежденной ткани способны блокировать свойство опухоли выстраивать новые кровеносные сосуды.
В случае генерализованного рака почки была выявлена гиперэкспрессия ангиогенного фактора роста VEGF-А с подавлением блокатора ангиоге-неза VEGF-R1. Так, уровень VEGF-А в опухоли в 2,8 раза превышал соответствующие значения в интактной ткани. При этом в ткани перифокаль-ной зоны данный гематогенный фактор был статистически значимо ниже на 25 %. Содержание растворимого рецептора VEGF-R1 в опухоли было ниже на 61,7 %, а в перифокальной зоне находилось на уровне средних значений в условно ин-тактной ткани. Вышеуказанные отклонения привели к значительному повышению ангиогенной активности ткани опухоли, выразившемуся в более чем 7-кратном повышении коэффициента VEGF-A/VEGF-R1. В ткани перифокальной зоны он соответствовал значениям в условно интактной ткани. Считаем, что зафиксированные изменения компонентов ангиогенной системы именно при генерализованном раке почки подкрепляют классические представления о неоангиогенезе и наглядно демонстрируют участие ангиогенных факторов в активации неоангиогенеза при про-грессировании злокачественного процесса [9-11].
Интересные результаты были получены по содержанию VEGF-А не только в самой опухоли почек, но и в интактной ткани, а также в перифо-кальной зоне данного органа в зависимости от степени распространенности опухолевого процесса (рисунок).
Интактная ткань Ткань
перифокальной зоны
Содержание VEGF-A, пк/г тк., в интактной ткани и ткани перифокальной зоны при локальном и генерализованном раке почки / The content of VEGF-A, pc/g tissue, in intact tissue and perifocal tissue in local and generalized renal cell carcinoma
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.
Так, было обнаружено, что в условно интактной паренхиме почки при локальном раке уровень VEGF-А статистически значимо (на 40,7 %) превосходил соответствующие значения в интактной ткани при генерализованном процессе. Аналогичная ситуация наблюдалась и в случае ткани пери-фокальной зоны, где уровень VEGF-А при локальном процессе статистически значимо (на 52,8 %) был выше по сравнению с генерализованным раком почки. На наш взгляд, в случае локального рака почки повышенный уровень VEGF-А в непораженных тканях органа может свидетельствовать о регуляции самим органом процесса ангиогенеза. Полагаем, что сам орган при локальном раке не позволяет накапливаться VEGF-А в злокачественном очаге. При генерализованном процессе способность непораженной паренхимы почки сдерживать неоангиогенез падает. На данный факт указывают полученные результаты по содержанию VEGF-А в условно интактной ткани и перифокальной зоне. Разбалансировка и снижение VEGF-А в окружающих тканях, нарастание ангиогенного фактора роста непосредственно в самой опухоли способствуют дальнейшему распространению опухоли, т.е. генерализации.
Вывод
Таким образом, выявленные закономерности экспрессии факторов роста обусловлены особенностями активации и ингибирования неоангиогенеза и, вероятно, являются одним из компонентов, определяющих различное клиническое течение локального и генерализованного рака почки.
Литература
1. Ljungberg B., Bensalah K., Bex A., Canfield S., Dabestani S., Hofmann F., Hora M., KuczykM.A., Lam T., Marconi L., Merseburger A.S., Mulders P.F.A., Powles T., Staehler M., Volpea A. Рекомендации Европейской ассоциации урологов. 2014 г. Почечно-клеточный рак: методические рекомендации // РМЖ. 2014. № 17. С. 1218-1233.
2. Каприн А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2015 г. (заболеваемость и смертность) / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: Моск. науч.-исслед. онкол. ин-ут им. П.А. Герцена -филиал Нац. мед. исслед. радиол. центра Минздрава России, 2017. 250 с.
3. Герштейн Е.С., Колпаков А.В., Бежанова С.Д., Морозов А.А., Алферов А.А., Огнерубов Н.А., Казанцева И.А., Кушлинский Н.Е. Маркеры ангиогенеза в сыворотке крови больных раком почки // Вестн. ТГУ. 2017. Т. 22, вып. 2. С. 289-296.
NATURAL SCIENCE. 2018. No. 1
4. Кушлинский Н.Е., Красильникова М.А. Биологические маркеры опухолей: фундаментальные и клинические исследования М.: Изд-во РАМН, 2017. 634 с.
5. Киселева Е.П., Крылов А.В., Старикова Э.А., Кузнецова С.А. Фактор роста сосудистого эндотелия и иммунная система // Успехи соврем. биологии. 2009. Т. 129, № 4. С. 336-347.
6. Кит О.И., Франциянц Е.М., Димитриади С.Н., Шевченко А.Н., Каплиева И.В., Трипитаки Л.К. Экспрессия маркеров неоангиогенеза и фибринолитиче-ской системы в динамике экспериментальной ишемии почки у крыс // Эксперим. и клин. урология. 2015. № 1. С. 20-23.
7. Хоченкова Ю.А., Чкадуа Г.З., Маливанова Т.Ф., Степанова Е.В. VEGF и противоопухолевый иммунитет // Иммунология. 2013. № 3. С. 172-175.
8. Тырсина Е.Г., Никулицкий С.И. Роль регуля-торной VEGF/VEGF-R1-системы в опухолевом ангио-генезе (обзор литературы) // Онкогинекология. 2015. № 4. С. 4-12.
9. Повещенко А.Ф., Коненков В.И. Механизмы и факторы ангиогенеза // Успехи физиол. наук. 2010. Т. 41, № 2. С. 68-89.
10. Нефедова Н.А., Давыдова С.Ю. Роль сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и гипоксией индуцибельного фактора (HIF) в опухолевом ангиоге-незе // Соврем. проблемы науки и образования: электронный научный журнал. 2015. № 3. URL: https ://www. science-education.ru/ru/article/view?id= 17924 (дата обращения: 19.10.2017).
11. Спирина Л.В., Кондакова И.В., Усынин Е.А., Винтизенко С.И. Регуляция ангиогенеза при злокачественных новообразованиях почки и мочевого пузыря // Сиб. онкол. журн. 2008. № 4 (28). С. 65-70.
References
1. Ljungberg B., Bensalah K., Bex A., Canfield S., Dabestani S., Hofmann F., Hora M., Kuczyk M.A., Lam T., Marconi L., Merseburger A.S., Mulders P.F.A., Powles T., Staehler M., Volpea A. Rekomendatsii Evropeiskoi as-sotsiatsii urologov. 2014 g. Pochechno-kletochnyi rak: metodicheskie rekomendatsii [Recommendations of the European Association of Urologists. 2014 Renal cell cancer: methodological recommendations]. RMZh. 2014, No. 17, pp. 1218-1233.
2. Kaprin A.D. Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2015 g. (zabolevaemost' i smertnost') [Malignant neoplasms in Russia in 2015 (morbidity and mortality)]. Eds. A.D. Kaprin, V.V. Starinskii, G.V. Petrova. Moscow: Mosk. nauch.-issled. onkol. in-t im. P.A. Gertsena - filial Nats. med. issled. radiol. tsentra Minzdrava Rossii, 2017, 250 p.
3. Gershtein E.S., Kolpakov A.V., Bezhanova S.D., Morozov A.A., Alferov A.A., Ognerubov N.A., Ka-zantseva I.A., Kushlinskii N.E. Markery angiogeneza v syvorotke krovi bol'nykh rakom pochki [Markers of angi-
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.
NATURAL SCIENCE.
2018. No. 1
ogenesis in the serum of patients with kidney cancer]. Vestn. TGU. 2017, vol. 22, iss. 2, pp. 289-296.
4. Kushlinskii N.E., Krasil'nikova M. A. Biologicheskie markery opukholei: fundamental'nye i klinicheskie issledo-vaniya [Biological markers of tumors: fundamental and clinical research]. Moscow: Izd-vo RAMN, 2017, 634 p.
5. Kiseleva E.P., Krylov A.V., Starikova E.A., Kuz-netsova S.A. Faktor rosta sosudistogo endoteliya i im-munnaya sistema [Vascular endothelium growth factor and immune system]. Uspekhi sovrem. biologii. 2009, vol. 129, No. 4, pp. 336-347.
6. Kit O.I., Frantsiyants E.M., Dimitriadi S.N., Shevchenko A.N., Kaplieva I.V., Tripitaki L.K. Ek-spressiya markerov neoangiogeneza i fibrinoliticheskoi sistemy v dinamike eksperimental'noi ishemii pochki u krys [Expression of markers of neoangiogenesis and fibrinolytic system in the dynamics of experimental kidney ischemia in rats]. Eksperim. i klin. urologiya. 2015, No. 1, pp. 20-23.
7. Khochenkova Yu.A., Chkadua G.Z., Malivanova T.F., Stepanova E.V. VEGF i protivoopukholevyi immunitet [VEGF and antitumor immunity]. Immunologiya. 2013, No. 3, pp. 172-175.
8. Tyrsina E.G., Nikulitskii S.I. Rol' regulyatornoi VEGF/VEGF-R1-sistemy v opukholevom angiogeneze (obzor literatury) [Role of the regulatory VEGF / VEGF-R1 system in tumor angiogenesis (review of the literature)]. Onkoginekologiya. 2015, No. 4, pp. 4-12.
9. Poveshchenko A.F., Konenkov V.I. Mekhanizmy i faktory angiogeneza [Mechanisms and factors of angiogenesis]. Uspekhi fiziol. nauk. 2010, vol. 41, No. 2, pp. 68-89.
10. Nefedova N.A., Davydova S.Yu. Rol' sosudisto-go endotelial'nogo faktora rosta (VEGF) i gipoksiei indutsi-bel'nogo faktora (HIF) v opukholevom angiogeneze [The role of vascular endothelial growth factor (VEGF) and hypoxia of inducible factor (HIF) in tumor angiogenesis]. Sovrem. prob-lemy nauki i obrazovaniya. 2015, No. 3. Available at: https://www.science-education.ru/ru/article/view?id=17924 (accessed 19.10.2017).
11. Spirina L.V., Kondakova I.V., Usynin E.A., Vin-tizenko S.I. Regulyatsiya angiogeneza pri zlokachestven-nykh novoobrazovaniyakh pochki i mochevogo puzyrya [Regulation of angiogenesis in malignant neoplasms of the kidney and bladder]. Sib. onkol. zhurn. 2008, No. 4 (28), pp. 65-70.
Поступила в редакцию /Received
14 ноября 2017 г. /November 14, 2017
