CC BY
15
DOI: 10.24412/2071-5315-2023-12987
Уровень маркеров почечного повреждения и их связь с риском кровотечений у пациентов с фибрилляцией
о о *
предсердий в сочетании с хронической болезнью почек, получающих ривароксабан
^ Н.А. Шаталова1, А.И. Кочетков1, Т.Н. Короткова2, И.В. Ворожко2, Е.В. Клычникова3, Е.Ю. Эбзеева1, М.С. Черняева4, М.А. Годков3, 5, А.В. Стародубова2' 6, О.Д. Остроумова1, 7, Д.А. Сычев8
1 Кафедра терапии и полиморбидной патологии им. акад. М.С. Вовси ФГБОУДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования "Минздрава России, Москва 2 ФГБУН "Федеральный исследовательский центр питания и биотехнологии", Москва 3 ГБУЗ "Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского"
Департамента здравоохранения города Москвы 4 ГБУЗ "Госпиталь для ветеранов войн № 2"Департамента здравоохранения города Москвы 5 Кафедра клинической лабораторной диагностики с курсом лабораторной иммунологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России, Москва 6 Кафедра факультетской терапии Лечебного факультета ФГАОУВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова"Минздрава России, Москва 7 Кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова"Минздрава России (Сеченовскийуниверситет) 8 Кафедра клинической фармакологии и терапии им. акад. Б.Е. Вотчала ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России, Москва
Для совершенствования подходов к повышению безопасности антикоагулянтной терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) и сопутствующей хронической болезнью почек (ХБП) ввиду наличия у них высокого риска кровотечений требуется разработать новые методы оценки безопасности фармакотерапии. Цель исследования: определить уровень маркеров почечного повреждения (нефрин, липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов (neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL), молекула повреждения по-чек-1 (kidney injury molecule-1, KIM-1), белок печеночного типа, связывающий жирные кислоты (liver-type fatty acid-binding protein, L-FABP), уровень альбуминурии) у пациентов с ФП в сочетании с ХБП, принимающих ривароксабан, а также оценить их возможную взаимосвязь с частотой и тяжестью перенесенных кровотечений. Обследовано 92 пациента с ФП
Результаты исследований
в сочетании с ХБП стадии С3—С4, получающих ривароксабан (69 женщин (75%)), в возрасте от 52 до 97 лет (медиана 80 лет). У каждого пациента проводилась ретроспективная оценка геморрагических осложнений с помощью анкеты кровотечений, рекомендованной ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis — Всемирное общество по тромбозу и гемостазу), анализ уровня маркеров почечного повреждения (альбуминурия, нефрин, NGAL, KIM-1, L-FABP). У пациентов с кровотечениями в анамнезе по сравнению с больными без таковых статистически значимо чаще встречалась альбуминурия (у 34,3 и 7,0% пациентов соответственно; p = 0,001). Также отмечено статистически значимое повышение уровня KIM-1 у пациентов с кровотечениями в анамнезе по сравнению с больными с их отсутствием (0,7 [0,28; 1,12] и 0,4 [0,2; 0,8] нг/мл соответственно; p = 0,03). У пациентов без альбуминурии уровень KIM-1 был статистически значимо выше в группе с кровотечениями в анамнезе по сравнению с больными, не имевшими в прошлом кровотечений (0,69 [0,28; 1,21] и 0,36 [0,18; 0,81] нг/мл соответственно; р = 0,038). У пациентов с кровотечениями в анамнезе уровни KIM-1 и альбуминурии были выше, чем у пациентов без кровотечений. Среди пациентов с нормоальбуминурией статистически значимо больший уровень KIM-1 зафиксирован у больных с геморрагическими осложнениями в анамнезе по сравнению с пациентами без них.
Ключевые слова: фибрилляция предсердий, хроническая болезнь почек, риск кровотечений, маркеры почечного повреждения, ривароксабан.
Введение
Фибрилляция предсердий (ФП) является одной из самых распространенных надже-лудочковых аритмий, особенно у лиц пожилого и старческого возраста [1]. Более того, согласно прогнозам, с учетом ежегодно увеличивающейся средней продолжительности жизни, в ближайшем будущем ожидается увеличение распространенности ФП [2].
Фибрилляция предсердий ассоциирована с повышенным риском развития таких заболеваний, как ишемическая болезнь сердца (ИБС), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), артериальная гипертония, инсульт [3]. В то же время многие заболевания, например, артериальная гипертония, ожирение, сахарный диабет и др., являются предрасполагающими факторами развития ФП [4]. Одним из таких заболеваний является хроническая болезнь почек (ХБП) [5]. При ХБП имеет место гиперактивация ренин-ангиотензин-альдо-стероновой системы (РААС), что приводит к фиброзу миокарда предсердий, и, таким образом, увеличивается риск возникновения ФП [6]. Кроме того, для ХБП характерна активация симпатической нервной сис-
темы, что также является потенциальным триггером ФП [7].
Согласно результатам ряда исследований, наличие ФП ассоциировано с повышенным риском развития инсульта, ХСН и смерти от всех причин [8]. С целью профилактики ишемических инсультов и тромбоэмболических осложнений пациентам с ФП, согласно российским и международным рекомендациям, назначается антикоагулянтная терапия [9]. Однако применение антикоагулянтов, в том числе прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК), ассоциировано с увеличением риска развития геморрагических осложнений [10]. Особенно это касается пациентов с ХБП: согласно исследованиям, ХБП повышает риск кровотечений как у пациентов с ХБП терминальной стадии, так и у пациентов, которым не требуется заместительная почечная терапия [11, 12].
В настоящее время "золотым стандартом" для оценки риска кровотечений является шкала HAS-BLED (Hypertension, Abnormal renal-liver function, Stroke, Bleeding history or predisposition, Labile international normalized ratio, Elderly (65 years), Drugs or alcohol concomitantly — артериальная ги-
пертония, нарушение функции почек и печени, инсульт, кровотечения в анамнезе или предрасположенность к ним, лабильное международное нормализованное отношение, пожилые люди (65 лет), прием наркотиков или алкоголя) [13]. Однако в этой шкале отсутствуют многие известные факторы риска кровотечений, кроме того, продолжается поиск новых маркеров, особенно в подгруппах пациентов с повышенным риском кровотечений (пациенты в возрасте >80 лет, больные с сопутствующими ИБС, ХСН, ХБП) [14, 15]. Благодаря новым маркерам в будущем можно будет разработать новую шкалу оценки риска кровотечений и выработать персонализированный подход к назначению ПОАК у пациентов с ФП.
Исходя из изложенного, целью исследования являлось определение в моче уровней маркеров подоцитарного (нефрин, альбуминурия) и канальцевого (липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофи-лов (neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL), молекула повреждения почек-1 (kidney injury molecule-1, KIM-1; другое название: Т-клеточный иммуноглобулин и домен муцина 1 (T-cell immunoglobulin and mucin domain 1, TIM-1)), белок печеночного типа, связывающий жирные кислоты (liver-type fatty acid-binding protein, L-FABP)) повреждения почечной ткани и оценка их возможной взаимосвязи с частотой и тяжестью перенесенных кровотечений у пациентов с ФП в сочетании с ХБП стадии С3—С4, получающих терапию ПОАК.
Материал и методы
Протокол исследования рассмотрен и одобрен этическим комитетом ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России (протокол № 15 от 25 октября 2021 г.).
Исследование проводилось с ноября 2021 г. по декабрь 2022 г.
Дизайн исследования: поперечное (одномоментное) исследование с ретроспективной оценкой частоты и тяжести геморрагических осложнений.
Критерии включения в исследование: пациенты обоего пола >18 лет с ФП неклапанной этиологии с риском по шкале CHAjDSj-VASc >1 балла для мужчин и >2 баллов для женщин, принимающие ри-вароксабан, в сочетании с ХБП стадий 3а, 3b и 4 в соответствии с определением KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes — Инициатива по улучшению глобальных исходов заболеваний почек) 2012 г., наличие подписанного информированного согласия.
Критерии невключения в исследование: возраст <18 лет, беременность, лактация, пациенты с протезированными клапанами или митральным стенозом средней/тяжелой степени, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <15 мл/мин/1,73 м2 по CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration — Сотрудничество в области эпидемиологии хронических заболеваний почек), клиренс креатинина по формуле Кокроф-та—Голта <15 мл/мин, обратимые причины ФП (оперативные вмешательства на сердце, тиреотоксикоз, злоупотребление алкоголем), клинически значимое активное кровотечение на момент включения, состояния, сопровождающиеся существенным повышением риска геморрагических событий (хирургические операции высокого риска, травмы головного и спинного мозга, переломы в течение предыдущих 3 мес), постоянный прием антиагрегантных препаратов, обильное кровотечение любой локализации, состояние после перенесенного геморрагического инсульта (или ишемический инсульт с геморрагической трансформацией), внутричерепное кровотечение в анамнезе, анемия (гемоглобин <100 г/л) или тромбоцитопения (<90 х 109/л) любой этиологии, пациенты с известными артериове-нозными мальформациями, аневризмами сосудов, наличие некоторых сопутствующих заболеваний (системные заболевания
соединительной ткани, заболевания крови, влияющие на гемостаз, онкологические заболевания, выраженная печеночная недостаточность (классы В и С по классификации Чайлда—Пью), тяжелые психические расстройства), длительный прием препаратов, обладающих доказанным нефротокси-ческим действием, ожидаемая низкая приверженность лечению.
Всем пациентам проводили клиническое обследование, включая ретроспективную оценку частоты и тяжести геморрагических осложнений с помощью анкеты кровотечений [16], определение маркеров повреждения почечной ткани в моче.
Определение маркеров почечного повреждения осуществляли путем сбора средней порции мочи, в течение 4 ч в части порции мочи проводилась оценка альбуминурии с помощью анализатора OLYMPUS Au2700 (Япония) на базе ГБУЗ "Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского" Департамента здравоохранения города Москвы. Другая часть порции утренней мочи центрифугировалась при 1500 об/мин в течение 15 мин, затем аликвотировалась в пробирки типа Эппендорф и замораживалась при —70°C. После размораживания мочи количественным иммунологическим методом (имму-ноферментный анализ, ИФА) определяли концентрацию нефрина, NGAL, KIM-1, L-FABP на базе ФГБУН "Федеральный исследовательский центр питания и биотехнологии". Уровень нефрина (в нг/мл) определяли с использованием коммерческого набора Human Nephrin ELISA Kit (Cloud-Clone Corp., Китай), уровень NGAL (в нг/мл) — с использованием коммерческого набора Human Lipocalin-2/NGAL ELISA (R&D, США), уровень KIM-1 (в нг/мл) — с использованием коммерческого набора Human Urinary TIM-1/KIM-1/HAVCR Quantikine ELISA Kit (R&D, США), уровень L-FABP (в нг/мл) — с использованием ИФА-набора фирмы Hycult Biotech (Нидерланды).
Статистическая обработка результатов выполнялась в программном пакете IBM
SPSS Statistics v. 23. Нормальность распределения полученных параметров оценивалась посредством критерия Шапиро-Уил-ка. Описание выборки для ненормально распределенных переменных проводилось в виде расчета медианы (Ме) и интерквар-тильного размаха в виде 25-го и 75-го про-центилей [Qt; Q3], для нормально распределенных переменных - путем определения среднего значения и стандартного отклонения. Категориальные переменные оценивали с помощью точного критерия Фишера. Оценка различий ненормально распределенных показателей проводилась с помощью U-критерия Манна-Уитни, различия между переменными, распределение которых подчинялось нормальному распределению, анализировали с использованием t-критерия Стьюдента. Статистически значимыми считали значения p < 0,05.
Результаты
В исследование было включено 92 пациента в возрасте от 52 до 97 лет (Ме 80 [72; 85] лет), в том числе 54 больных с ФП и ХБП стадии С3а (12 мужчин (13%), 42 женщины (45%); Ме возраста 81 [72; 85] год), 31 пациент с ФП и ХБП стадии С3Ь (12 мужчин (13%), 19 женщин (21%); Ме возраста 78 [74; 87] лет) и 7 больных с ФП и ХБП стадии С4 (7 женщин (8%); Ме возраста 84 [71; 90] года). Исходные характеристики обследованных представлены в табл. 1.
Согласно результатам анкеты, учитывающей частоту и тяжесть перенесенных кровотечений, 0 баллов зафиксировано у 57 пациентов (62%), 1 балл - у 26 (28%), 2 балла - у 7 (7,6%), 3 балла - у 1 (1,1%) и 5 баллов - у 1 (1,1%). Затем включенные в исследование пациенты были разделены на 2 группы: 1-я группа - пациенты с 0 баллов (n = 57) и 2-я группа - пациенты с >1 баллами (n = 35) по анкете кровотечений. При сравнительном анализе уровней маркеров почечного повреждения в моче в этих 2 группах пациентов было обнаружено, что
Таблица 1. Сравнительная характеристика пациентов с ФП в сочетании с ХБП стадии С3—С4, получавших ривароксабан (п = 92)
Параметр Значение параметра
Средний возраст, годы (Ме Q3]) 80 [72; 85]
Мужчины/женщины, абс. (%) 25 (26)/68 (74)
Пароксизмальная форма ФП, абс. (%) 45 (49)
Постоянная форма ФП, абс. (%) 38 (41)
Персистирующая форма ФП, абс. (%) 9 (10)
Средний балл по CHA2DS2-VASc (Ме Q3]) 4 [4; 5]
Пациенты с высоким риском ТЭО (>2 баллов для мужчин и >3 баллов для женщин по сна^2л^с), абс. (%) 85 (92)
Среднийй балл по HAS-BLED (Ме Q3]) 2 [2; 2]
Пациенты с высоким риском кровотечений (>3 баллов по HAS-BLED), абс. (%) 17 (18)
Индекс массы тела, кг/м2 (Ме Q3]) 31 [27; 34]
САД, мм рт. ст. (Ме Q3]) 125 [116; 132]
ДАД, мм рт. ст. (Ме Qз]) 80 [70; 80]
ЧСС, в 1 мин (Ме Q3]) 72 [64; 80]
Ривароксабан 15 мг 1 раз в сутки, абс. (% ) 63 (68)
Ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки, абс. (%) 29 (32)
Обозначения: ДАД - диастолическое артериальное давление, САД - систолическое артериальное давление, ТЭО - тром-боэмболические осложнения, ЧСС - частота сердечных сокращений.
Таблица 2. Уровень маркеров почечного повреждения в моче у пациентов с ФП и ХБП стадии С3—С4, получающих ривароксабан, в зависимости от наличия в анамнезе кровотечений
Показатель 1-я группа (0 баллов) (п = 57) 2-я группа (>1 баллов) (п = 35) р
Нефрин, нг/мл (Ме Q3]) 0,91 [0,58; 1,13] 0,94 [0,77; 1,41] 0,21
NGAL, нг/мл (Ме Q3]) 6,04 [2,9; 22,6] 10,79 [4,5; 28,9] 0,18
К1М-1, нг/мл (Ме Q3]) 0,4 [0,2; 0,8] 0,7 [0,28; 1,12] 0,03*
L-FABP, нг/мл (Ме Q3]) 20,6 [16,01; 31,1] 20,1 [17,8; 34,8] 0,27
Альбумин (разовая порция мочи), мкг/мг креатинина (Ме Q3]) 9,7 [5,1; 22,9] 9,7 [4,0; 16,9] 0,57
Нормоальбуминурия (<30 мкг/мг), абс. (%) 45 (78,9) 31 (88,6) 0,24
Альбуминурия, абс. (%)
30-300 мкг/мг 4 (7,0) 12 (34,3) 0,001*
>300 мкг/мг 0 0 -
* Различия между группами статистически значимы.
у пациентов с кровотечениями в анамнезе уровень К1М-1 был статистически значимо выше (Ме 0,7 [0,28; 1,12] нг/мл), чем у пациентов без кровотечений (Ме 0,4 [0,2; 0,8] нг/мл) (р = 0,03) (табл. 2).
При сравнении уровня альбуминурии у пациентов с кровотечениями в анамнезе и без них статистически значимых различий не было зафиксировано — Ме 9,4 [4,5; 16,1] и 10,4 [5,4; 27,2] мкг/мг соответственно
(р = 0,270). Тем не менее в группе с кровотечениями в анамнезе количество больных с альбуминурией было статистически значимо (p = 0,001) больше (12 (34,3%)), чем в группе без кровотечений в анамнезе (4 (7,0%)). В группах пациентов с наличием и отсутствием кровотечений в анамнезе уровни нефрина, альбумина, NGAL и L-FABP в моче статистически значимо не различались (см. табл. 2).
Затем был выполнен сравнительный анализ уровней маркеров почечного повреждения у пациентов с нормоальбуми-нурией, разделенных на 2 подгруппы по факту наличия/отсутствия кровотечений в анамнезе. У пациентов с нормоальбумину-рией и наличием кровотечений в анамнезе уровень KIM-1 был статистически значимо выше, чем у пациентов с нормоальбуми-нурией без кровотечений в анамнезе (0,69 [0,28; 1,21] и 0,36 [0,18; 0,81] нг/мл соответственно; p = 0,038). Статистически значимых различий в уровнях нефрина, NGAL и L-FABP у пациентов с нормоальбуминури-ей с наличием и отсутствием кровотечений в анамнезе выявлено не было.
Обсуждение
В настоящее время продолжаются поиски новых факторов риска кровотечения у пациентов с ФП с целью повышения безопасности терапии ПОАК и разработки шкал оценки риска кровотечений, обладающих большей прогностической значимостью.
Так, в 2016 г. была разработана шкала оценки риска кровотечений ORBIT (Outcomes Registry for Better Informed Treatment - регистр исходов для более информированного лечения), в которую включены возраст (>75 лет), уровень гемоглобина (<13 мг/дл для мужчин и <12 мг/дл для женщин), гематокрита (<40% для мужчин и <36% для женщин) или анемия в анамнезе, наличие кровотечений в анамнезе, сниженная функция почек (расчетная ЖФ (рСКФ) <60 мг/дл/1,73 м2), факт лечения антитром-
боцитарными лекарственными средствами [17]. C 2009 по 2019 г. был проведен ряд исследований, по результатам которых была предложена шкала GARFIELD-AF (Global Anticoagulant Registry in the FIELD—Atrial Fibrillation — Глобальный регистр антикоагулянтов при фибрилляции предсердий) для оценки риска тромбозов, смерти и геморрагических осложнений: в этой шкале в качестве риска кровотечений дополнительно учитывались частота сердечных сокращений, ХБП стадии 3—4, окклюзия сонных артерий [18, 19].
В 2016 г. впервые была опубликована информация о шкале ABC (Age, Biomar-kers, Clinical history — возраст, биомаркеры, история болезни): ее отличие от всех остальных шкал заключается в том, что в нее помимо уровня гемоглобина (который учитывается в других шкалах) дополнительно включены новые, ранее не учитываемые биомаркеры риска кровотечений, а именно высокочувствительный тропонин Т, GDF-15 (growth differentiation factor-15 — фактор дифференцировки роста-15), цистатин C [20].
Однако, несмотря на все имеющиеся шкалы, их прогностическая ценность в отношении развития геморрагических осложнений в различных группах пациентов с ФП, особенно в группах пациентов с высоким риском кровотечений, к которым в том числе относятся пациенты с ХБП со сниженной рСКФ, остается ограниченной, что диктует необходимость поиска новых маркеров.
До настоящего времени доподлинно не известно, как связан уровень KIM-1 в моче с риском геморрагических осложнений. KIM-1 представляет собой мембранный белок 1-го типа, эктодомен которого высвобождается в просвет при остром и хроническом повреждении проксимальных канальцев и появляется в моче [21]. Мощным стимулом увеличения экспрессии KIM-1 в клетках проксимальных канальцев служит гипоксия, что может приводить к индукции хронического интерстици-
ального воспаления [22]. В свою очередь, основным патогенетическим механизмом прогрессирования ХБП является состояние хронической гипоксии, возникающее вследствие структурных и функциональных нарушений в сети постгломерулярных капилляров, чрезмерной активности РААС, компенсаторного увеличения потребления кислорода клетками почечной ткани в условиях ухудшения функции клубочков и окислительного стресса [23].
Р. Egli et а1. в ходе клинического обследования 2060 условно здоровых людей в возрасте от 25 до 41 года выявили, что уровни К1М-1 в плазме крови не коррелируют с показателями, свидетельствующими о нарушении функции почек (креатинин и ци-статин С), в этой популяции, но статистически значимо взаимосвязаны с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (высокое артериальное давление, содержание в крови липопротеидов низкой и высокой плотности, С-реактивного белка) [24].
М.Т. Wybraniec et а1. в течение 12 мес наблюдали за 95 пациентами после коронарной ангиографии и установили, что повышение уровня К1М-1 после этой диагностической процедуры является независимым предиктором повышенного риска развития инфаркта миокарда или инсульта у таких больных в отдаленном периоде [25].
До настоящего времени работ, посвященных изучению взаимосвязи уровня К1М-1 с частотой перенесенных кровотечений у пациентов с ФП и/или ХБП, в том числе на фоне антикоагулянтной терапии, не проводилось. В нашем исследовании у больных с ФП и ХБП стадии С3—С4, получающих ривароксабан, с наличием кровотечений в анамнезе уровень К1М-1 в моче был статистически значимо выше, чем у пациентов без кровотечений в анамнезе. Также уровень К1М-1 был статистически значимо выше в подгруппе больных с нор-моальбуминурией и наличием геморрагических осложнений по сравнению с пациентами с нормоальбуминурией без кровотечений в анамнезе.
На сегодняшний день в доступной литературе отсутствуют сведения относительно возможных взаимосвязей между уровнем К1М-1 (как в крови, так и в моче) и развитием геморрагических осложнений у пациентов, равно как и о потенциальных патогенетических механизмах, объясняющих подобные ассоциации. Как мы предполагаем, одной из вероятных патофизиологических основ наблюдаемого нами более высокого уровня К1М-1 у пациентов с геморрагическими событиями в анамнезе, с одной стороны, может служить большая выраженность у них нарушений в сосудистой стенке и эндотелиальной дисфункции, что иллюстрирует уязвимость сосудистой системы, в том числе в отношении геморрагических событий. Как было указано выше, экспрессия К1М-1 возрастает при ишемии почек, которая, в свою очередь, берет начало на уровне сосудистого русла [21, 22]. С другой стороны, К1М-1, являясь более чувствительным маркером инициальных стадий повреждения собственно почек, может отражать непосредственно включение почечных механизмов, предрасполагающих к развитию кровотечений, как то: дефекты тромбоцитарного звена гемостаза у пациентов с ХБП, заключающиеся в нарушениях состава а-гранул тромбоцитов; конкурентное взаимодействие с гликопротеиновыми ПЬ/Ша-рецепторами тромбоцитов; циркулирующие фрагменты фибриногена в условиях патологии почек, еще больше угнетающие потенциал к адгезии и агрегации; избыточная продукция оксида азота и простациклинов в условиях патологии почек, так как эти субстанции способны подавлять активность тромбоцитов и приводить к повышенному риску кровотечений посредством влияний на сосудистый тонус [26—28].
Таким образом, уровень К1М-1 у пациентов с ХБП может рассматриваться как потенциальный новый биомаркер, связанный с развитием геморрагических осложнений у пациентов с ФП и ХБП, однако для окончательного решения данного во-Лечебное дело 3.2023|б9
проса необходимы дальнейшие рандомизированные клинические исследования.
Заключение
У пациентов с ФП и ХБП стадии С3-С4, находящихся на терапии ривароксабаном, имеющих в анамнезе кровотечения, чаще встречается микроальбуминурия, а уровень К1М-1 в моче выше, чем у пациентов без кровотечений в анамнезе. У пациентов с нормоальбуминурией, но с наличием кровотечений в анамнезе уровень К1М-1 также статистически значимо выше, чем у паци-
ентов с нормоальбуминурией без геморрагических осложнений в анамнезе.
Источник финансирования. Работа поддержана грантом РНФ № 22-15-00251 "Персонализированное применение прямых оральных антикоагулянтов на основе фармакогеномного подхода".
Конфликт интересов. Авторы статьи сообщают об отсутствии конфликта интересов.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Levels of Kidney Injury Biomarkers and Their Association with Bleeding Risk in Patients with Atrial Fibrillation and Chronic Kidney Disease Receiving Rivaroxaban N.A. Shatalova, A.I. Kochetkov, T.N. Korotkova, I.V. Vorozhko, E.V. Klychnikova, Ye.Yu. Ebzeeva, M.S. Chernyaeva, M.A. Godkov, A.V. Starodubova, O.D. Ostroumova, and D.A. Sychev
In order to rationalize the approaches to improving the safety of anticoagulant therapy in patients with atrial fibrillation (AF) and concomitant chronic kidney disease (CKD), due to their high bleeding risk, it is necessary to develop new methods for assessing safety of antithrombotic therapy. The aim of this study was to determine the level of markers of kidney damage (nephrin, neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL), kidney injury molecule-1 (KIM-1), liver-type fatty acid-binding protein (L-FABP)) and albuminuria in patients with AF in combination with CKD taking rivaroxaban, as well as to evaluate their possible relationship with the frequency and severity of bleeding. The study included 92 patients with AF in combination with CKD C3—C4 receiving rivaroxaban and aged 52 to 97 years (median age 80 years, 69 (75%) women). Each patient underwent a retrospective assessment of hemorrhagic complications using a bleeding questionnaire recommended by the International Society on Thrombosis and Hemostasis, analysis of kidney injury biomarkers (albuminuria, nephrin, NGAL, KIM-1, and L-FABP). Among patients with a history of bleeding, compared to patients with no previous bleedings, albuminuria was significantly more common (in 34.3 and 7% of patients, respectively, p = 0.001). Furthermore, the level of KIM-1 was significantly higher in patients with the history of bleeding compared to patients without such events (0.7 [0.28, 1.12] and 0.4 [0.2, 0.8] ng/mL, respectively, p = 0.03). Among patients without albuminuria, the level of KIM-1 was significantly higher in patients with a history of bleeding compared to patients with no previous bleedings (0.69 [0.28, 1.21] and 0.36 [0.18, 0.81] ng/mL, respectively, p = 0.038). In patients with a history of bleeding, the levels of KIM-1 and albuminuria were higher than in patients without bleedings. Among patients with normal albuminuria, a significantly higher level of KIM-1 was determined in patients with a history of hemorrhagic complications compared to patients without them.
Key words: atrial fibrillation, chronic kidney disease, bleeding risk, kidney injury biomarkers, rivaroxaban.
