CC BY
22
УДК 616.5[618.1+616.64/.67]-022.7:578.827.1]-07-08-092-036.1
Урогенггальна nanrnoMabipycHa шфекщя: aнaлiз сучасного стану проблеми та визначення напрямюв подальшого
дослщження
Степаненко Р.Л., Свирид С.Г.
Нацгональний медичний университет гм. О. О. Богомольця, Кигв
УРОГЕНИТАЛЬНАЯ ПАПИЛЛОМАВИРУС-НАЯ ИНФЕКЦИЯ: АНАЛИЗ СОВРЕМЕННОГО СОСТОЯНИЯ ПРОБЛЕМЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ НАПРАВЛЕНИЙ ДАЛЬНЕЙШЕГО ИЗУЧЕНИЯ
Степаненко Р.Л., Свирид С.Г.
Представлены данные об эпидемиологии гениталь-ной папилломавирусной инфекции (ПВИ), а также о риске развития злокачественной генитальной патологии у лиц инфицированных отдельными типами вируса папилломы человека (ВПЧ). Описана биология семейства ВПЧ, механизмы развития генитальной ПВИ, а также клинические проявления этой инфекции. Рассматриваются перспективные направления дальнейшего изучения патогенетических механизмов генитальной ПВИ.
UROGENITAL PAPILLOMA-VIRAL INFECTION: ANALYSIS OF THE PROBLEM STATE OF THE ART AND DEFINITION OF FUTURE INVESTIGATION
Stepanenko R., Svyryd S.
The data on epidemiology of genital papilloma-viral infection (PVI) and also on the risk of malignant genital pathology development in patients with different type of the human papilloma virus (HPV) are presented. Biology of HPV, the pathogenesis of genital PVI and clinical symptoms of this pathology are described. The future prospectives of investigation of pathogenetic mechanism of genital PVI are considered.
Етюлопчним чинником гештально! папшо-мавiрусноl шфекци (ПВ1) е ряд титв вiрусу патломи людини (ВПЛ). Передача вщповщних титв ВПЛ, як правило, вщбуваеться при стате-вих контактах з хворим або вiрусоносiем через мшропошкодження ештелда (мехашчш, бак-терiальнi та ш.), коли глибина !х досягае базаль-ного шару ешдермюу. ВПЛ шф^е пролiфера-тивш епiтелiальнi кттини базального шару ешдермюу слизових оболонок i шюрного покриву сечостатевих оргашв та характеризуемся висо-ким ступенем тротзму до вщповщного типу кт-тин. Iнфiкованi ВПЛ клiтини базального шару у подальшому е постшним джерелом iнфiкування iнших епiтелiальних кттин, що проходять по-слiдовнi стади функцiонування з персистуючим вiрусом. ВПЛ справляе на ештелш продуктив-ну або трансформуючу дiю. При продуктивнш ди ВПЛ виникають доброякiснi новоутворення, зокрема ряд рiзновидiв кондилом i папiлом сли-
1-2 (12)' 2009
зових оболонок i шкiри, а при трансформуючш ди -- дисплази тяжкого ступеню [10, 21, 40].
Гештальна ПВ1, згiдно з даними ряду втиз-няних та зарубiжних авторiв, е нинi однiею з найпоширешших серед групи iнфекцiй, що пе-редаються переважно статевим шляхом [6, 9, 11, 17, 18, 20, 23, 27, 31, 36, 39, 53, 77, 80].
Гештальна ПВ1 може бути багатовогнище-вою i асоцшованою (бiльше нiж з одним типом ВПЛ та/або з шшими збудниками iнших шфек-цш, що передаються статевим шляхом); при цьо-му ПВ1 досить часто е нерозшзнаною внаслiдок субклiнiчного або асимптомного И перебшу.
Окремi зарубiжнi дослiдники вказують, що частота шф^вання ВПЛ у групi осiб вшом вiд 16 до 29 роюв коливаеться вiд 45 до 81% [36, 39, 80]. Iншi дослщники вказують, що розпо-всюд-женiсть гештально! ПВ1 коливаеться вiд 36% у жшок, вiком до 25 роюв, до 2, 8% у жшок, вiком вiд 45 рокiв i старших [10]. Ряд авторiв
також вказуе, що 3i збiльшенням вшу людей вiдстежyeться поступове зниження iнфiкyвання ВПЛ. Вiдповiдний вшовий розподiл рiвня шф> кованостi властивий yciM вiдомим типам ВПЛ. Встановлена залежшсть iнфiкyвання ВПЛ вiд в^ вказye на важливiсть факторy взаемоди ор-ганiзмy людини та цього вiрyсy [42]. Механiзм вщповщно! взаемоди продовжyе залишатись недостатньо з'ясованим.
Ряд дослщниюв висловлюють припyщення щодо можливосл придбання iмyнiтетy до ще! шфекци, який формyеться в органiзмi людини протягом життя [13, 55].
Зпдно 3i статистичними даними Центрy контролю за шфекцшними захворюваннями в Атланл (США), на гострокiнцевi кондиломи аногештально! локалiзацп, асоцiйованi з ВПЛ, страждае до 20 млн. мешканцiв США. Вка-зyеться також, що в США щорiчно виявляеться близько 5 млн. нових випадкiв yражень урогеш-тальних органiв, асоцiйованих з ВПЛ [27, 77].
Гострокiнцевi кондиломи аногештально! ло-калiзацil дiагностyються з однаковою частотою як y жiнок, так i y чоловiкiв, якi ведyть актив-не статеве життя. У 65-70 % випадюв захворю-вання виявляеться y обох статевих партнерiв. Найбiльш високий рiвень захворюваностi на го-строкiнцевi кондиломи реестрyеться y чоловiкiв вiком вiд 20 до 24 роюв та y жшок вiком вiд 19 до 23 роюв [1, 17, 24, 93].
В Укра!ш до цього часy вiдсyтня статистично достовiрна iнформацiя щодо розповсюдженосл гештально! ПВ1 серед рiзних груп населення. Вiдсyтнiм е також достовiрний статистичний аналiз рiвня захворюваносл на цю iнфекцiю за термш уведення в Укра!ш статистичного обл^ iнфекцiй, що передаються переважно статевим шляхом. Разом з тим, в окремих публшащях втизняних дослiдникiв акцентуеться увага на зростанш чисельностi хворих на генiтальнy ПВ1 [15, 16, 26, 29].
Для лiкарiв-дерматовенерологiв значну на-укову та практичну защкавлешсть представляе продуктивна стадiя гештально! ПВ1 з рiзними клiнiчними проявами. При проведенш огляду спещально! лiтератyри нами було виявлено вщ-сyтнiсть загальноприйнято! класифшаци клш> ко-морфологiчних типiв проявiв продуктивно! форми перебiгy генiтально! ПВ1. Зокрема, ок-ремi дослiдники (Адаскевич В.П., 2004) видшя-ють декшька клiнiко-морфологiчних типiв про-явiв гештально! ПВ1:
- гострокiнцевi кондиломи;
- папшярш рiзновиди кондилом (з екзоф№ ним ростом);
- плескатi кондиломи (з ендоф^ним ростом);
- гiгантська кондилома Бушке--Левенштей-
на.
В.А. Молочков i спiвав. [18] згiдно з клшч-ними ознаками видiляють 4 типи гештальних бородавок:
- гострокiнцевi кондиломи;
- кератотичш бородавки;
- папyльознi бородавки;
- плескал бородавки.
Iншi дослщники [27] видiляють 4 типи го-строкiнцевих кондилом:
- типовi;
- гшеркератотичш;
- папyльознi;
- плескал.
Разом з тим, профiльнi спещалюти висловлюють одностайну думку, що серед юнуючих типiв генiтальних бородавок (кондилом) най-бiльш поширеними е гострокiнцевi кондиломи [2, 17, 18, 24, 28, 78, 80].
Бшлопя naninoMaBipycy людини. На цей
час щентифшовано та введено в таксономда по-над 140 рiзних титв папiломавiрyсiв, 75 з яких молекулярно клоновано та повнiстю секвешро-вано (Villiers E., 2004). Крiм того, понад 300 нових iдентифiкованих папiломавiрyсiв ще не введено в таксономда [52]. Папiлома-вiрyси належать до родини Papovaviridae (паповавiрyси), що е нац^бшшими з yсiх вiрyсiв, як вмщу-ють дволанцюгову ДНК. Родина паповавiрyсiв об'еднуе два роди вiрyсiв :
- Papillomavirus (вiрyси патломи);
- Polyomavirus (вiрyси полiоми). Папiломавiрyси та полiомавiрyси е збудни-
ками ряду захворювань у тварин, у тому чи^ птах1в, рептилiй та ссавщв. Встановлено також, що понад 70 тишв папiломавiрyсiв е збудни-ками рiзних захворювань людини [30, 34, 80]. Типування вiрyсiв папшоми людини (ВПЛ) базуеться на ДНК-гомологи. Класифшащя здiйснюеться вiдповiдно до послщовносл нук-леотидiв у ДНК, де кожний тип бшьше нiж на 10 % в^^зняеться вiд найближчого генетично-го родича [96].
Геном ВПЛ складаеться з циркулярно! дво-ланцюгово! ДНК; реплiкацiя i складання вщ-буваеться у ядрi клггини. Встановлено, що цей вiрyс спроможний шфшувати тiльки клiтини базального шару ештелда. При диференщюван-Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология 1-2 (12)' 2009
ш еmтелiальних кл^ин вщбуваеться реплiкацiя ДНК та експресiя раншх бiлкiв i вiрусу. Зрiла вiрусна частка утворюеться в ядрi тшьки на ос-таннiй стади диференщювання еmтелiально! клiтини. За генетичною структурою, ус вiдомi ВПЛ досить схожi [8, 83]. У процесi генераци вiрусу геном ВПЛ утворюе вщ 8 до 10 бiлкових продукпв, з яких два, зокрема Ы i Ь2, кодують структурнi бшки вiрiона [48, 51]. Решта гешв, зокрема Е1-Е7, е раннiми вiрусними генами, якi контролюють функци репродукци [48, 51]. На цей час встановлена ферментативна функщя тiльки одного з вщповщних раннiх бiлкiв; зокрема, раннш бiлок Е1 мае функци хелiкази та АТФ-ази. Доведено, що хелшаза е ферментом, який розпттае ДНК, а також е мшенню для хiмiотерапевтичних препаратiв.
Незважаючи на достатньо просту оргашза-щю генома, ВПЛ представляе особливу загрозу, що обумовлено його виразними онкогенними властивостями. ВПЛ може юнувати як у вшьнш епiсомальнiй формi, так i у iнтегрованiй фор-м^ зокрема за умов включення вiрусно! ДНК в ядерний матерiал кттин хазя!на. До злояюсно! трансформаци спроможна тiльки iнтегрована форма ВПЛ. Вiрусна ДНК здiйснюе контроль за кттинним генетичним матерiалом, зокрема за виробленням ВПЛ-кодованих бiлкiв. Не штегрована iнфекцiя е продуктивною формою шфекци, при якш виробляються непошкодженi вiруснi частки. За умов штеграци ДНК ВПЛ, вiруснi частки не виробляються. Ця форма па-пiломавiрусноl шфекци називаеться непродуктивною формою. У вщповщному аспектi окремi дослiдники акцентують увагу на певнiй пара-доксальносп перебiгу деяких клiнiчних форм гештально! ПВ1. Зокрема, парадоксальним е те, що продуктивна форма iнфекцi! призводить до утворення гострокшцевих кондилом, як мають дуже низьку вiрогiднiсть трансформаци у передрак або рак. Разом з тим, непродуктивна форма iнфекцi!, зокрема плескал бородавки, якi, як правило, не виявляються неозброеним оком, е бшьш загрозливi щодо онкогенностi [8, 22].
У випадку iнтеграцi! вiрусно! ДНК у кт-тинний геном хазя!на, вiдбуваеться продукцiя двох онкопроте!нiв, зокрема Е6, Е7. При взаемоди вщповщних онкопроте!шв з ендогенними кттинними регуляторними проте!нами (р53 та рЯЬ 105) вiдбуваеться дерегуляцiя циклу клггин-но! прогресi!, що е критичним ступенем церв> кального плоскоклiтинного канцерогенезу [45, 57, 86].
1-2 (12)' 2009
Процеси реплкаци ВПЛ, складання Bipyc-них часток та !х звiльнення з клiтини до цього часу не е повнicтю з'ясованими. Встановлено два шляхи реплшаци ВПЛ:
- постшна pеплiкацiя епicомного генома в базальному шаpi епiдеpмicy;
- вегетативна реплшащя у бiльш диферен-цiйованих клiтинах гранулярного шару.
Реплшащя епicомного генома вiдбyваетьcя поcтiйно, але кшьюсть копiй ДНК при цьому е малою. Вегетативна реплшащя вщбуваеться в ядрах клiтин, де генеруеться потомство. Звшь-нення вipycних часток вщбуваеться при дегене-pацi! десквамованих клгтин [91].
Проведеними в останш роки доcлiдженнями було встановлено, що шсля iнфiкyвання ВПЛ вiдбyваетьcя обмежений цикл реплшацш в кт-тинах. Пюля цього циклу чиcельнicть копш геному ВПЛ збiльшyетьcя до 20-100 на кллину. Ця чисельнють копiй пiдтpимyетьcя вщповщ-ною кшькютю pаyндiв pеплiкацiй, що здшсню-ються синхронно з клiтинним подiлом. Пюля шф^вання ВПЛ у клiтинах порушуеться нор-мальний процес дифеpенцiювання. Вщповщш порушення проявляються у piзних напрямках дифеpенцiювання. Найбiльш виразним з них е порушення клональною екcпанciею шфшованих ВПЛ клiтин базального шару, яю пройшли тшь-ки первинну стадда дифеpенцiювання у шипу-ватому шаpi епiдеpмicy. Ця клональна екcпанciя пов'язана з !х тpанcфоpмацiею. Тpанcфоpмацiя кттин епiдеpмicy контролюеться генами ВПЛ, яю кодують pаннi бiлки Е6, Е7. При цьому на морфолопчному piвнi cпоcтеpiгаетьcя дефор-мацiя внyтpiшнiх шаpiв епiдеpмicy та загальне потовщення певно! дiлянки шкipи. Пyхлиннi клiтини характеризуются значною кiлькicтю мyтацiй, виникненню яких сприяють гени Е6 та Е7. Наявнють мyтацiй може пошкоджувати дшянки клiтинного гена i хромосоми, яю контролюють розмноження клiтин [46]
З урахуванням встановлених особливостей бюлопчного циклу ВПЛ, були визначенi етапи шфекцшного процесу при папiломавipycнiй ш-фекцi! [8, 18]. Етапи вщповщного iнфекцiйного процесу включають:
- первинне шфшування;
- пеpcиcитенцiю вipycного геному в етсо-мальнiй фоpмi з продукщею вipycних часток;
- полшнональну iнтегpацiю вipycно! ДНК у кттинний геном;
- iндyкцiю мyтацiй в кттиннш ДНК, що призводить до нестабшьносп генома;
- селекщю клону клггин з мутантною ДНК, яка вмщуе iнтегровану вiрусну ДНК;
- активне розмноження вiдповiдного клону клiтин та виникнення пухлини.
Механiзми розвитку пашломавiруснот ш-фекцп. ВПЛ iнфiкуе пролiферуючi епiтелiальнi клiтини базального шару ештелда та характе-ризуеться високим ступенем трошзму до вщ-повiдного типу нянин. Iнфiкування епiдермiсу вiдбуваеться через мшропошкодження епiтелiю (механiчнi, бактерiальнi та ш.), коли глиби-на !х досягае базального шару епiдермiсу. Для виникнення шфекцшного процесу достатньо поодиноких вiрусних часток. Реплiкацiя ДНК ВПЛ вщбуваеться тiльки в клiтинах базального шару; у клнинах iнших шарiв епiдермiсу вiрус-нi частки тшьки персистують. Папiломавiрус-нi розростання формуються у роговому шарi в локусах максимально! персистенци вiрусу. У зв'язку з цим, застосування терапевтичних ме-тодiв, спрямованих на видалення поверхневого шару ешдермюу без санацп базального шару, е недостатньо ефективним i призводить до реци-дивiв клшчних проявiв захворювання [18].
Проникаючи через дшянки пошкоджено-го епiтелiю, ВПЛ шф^е стволовi клiтини базального шару, як у подальшому е постшним джерелом iнфiкування епiтелiальних клнин, що проходять послiдовнi стади функцюнування з персистуючим репликативно неактивним вiру-сом [40].
Пiсля iнфiкування ВПЛ у клнинах епiдермi-су порушуеться нормальний процес диферен-цiювання. Зокрема, у клнинах шипуватого шару вщбуваеться клональна експансiя iнфiкованих ВПЛ клнин базального шару, якi пройшли тшьки первинну стадда диференцiювання. Вiдповiдна клональна експаншя пов'язана з !х трансформащею та подальшою малiгнiзацiею. Трансформацiя i малiгнiзацiя клiтин епiдермiсу контролюеться генами ВПЛ, яю кодують раннi бшки Е6 i Е7; при цьому на морфолопчному рiвнi спостерiгаеться деформащя внутрiшнiх шарiв епiдермiсу та загальне потовщення шю-ри. При дослщженш популяцiй клiтин, в яких вщбуваеться синтез вiрусноl ДНК вже на стади розвинено! шфекци, було встановлено, що кт-тини шипуватого шару ешдермюу при переходi в зернистий шар е найбшьш активними у ситэд вiрусноl ДНК. Ця фаза життевого циклу ВПЛ включае другий етап експанси вiрусноl шфекци в ешдермюу Внаслiдок цього уражуеться зернистий шар. Експрешя пiзнiх гешв Ы та Ь2 на
цьому еташ вiдсутня. Вiдповiдна експресiя вщ-буваеться тiльки на кiнцевiй стади диференщю-вання у роговому шарь При цьому здшснюеться активне складання зрiлих вiрусних часток та !х видiлення з клiтин, а також брунькування без-посередньо на поверхш шкiри. Послiдовне розмноження ВПЛ в окремих шарах ешдермюу з подальшим кшцевим брунькуванням у вщми-раючих клiтинах рогового шару вказуе на тю-ний взаемозв'язок мiж життевим циклом вiрусу та фiзiологiчним процесом диференцiювання i змiною епiтелiальних клiтинних елементiв епi-дермiсу або слизових оболонок вщповщно! ло-калiзацil [40].
Разом з тим, незважаючи на велику кiлькiсть проведених дослщжень, бiологiя ВПЛ та патогенез ПВ1 залишаються недостатньо вивчени-ми. Вважаеться, що для активацil ВПЛ повинна юнувати цiла система зв'язюв, побудованих на взаемодil факторiв зовнiшнього середовища i хазя!на. Важлива роль належить кттинним, iмунним i гормональним особливостям органiз-му, а також шшим супутнiм етiологiчним агентам i факторам [69, 74]. Зокрема, серед можли-вих факторiв, якi сприяють розвитку генiталь-но! ПВ1, можна видiлити:
- iмунний статус реципiента;
- наявнiсть шших вiрусних i мiкробних iн-фекцш, якi можуть призводити до альтерацп експресil генiв реципiента i ВПЛ;
- локальш запальнi реакцil на антигени i ме-таболiти;
- вживання натуральних i синтетичних гор-монiв;
- радiацiйний фактор;
- палшня тютюнових виробiв та iншi канце-рогени;
- механiчне пошкодження, яке призводить до постшного пошкодження ештелда.
Провiдне значення у захистi вщ ВПЛ належить iмуннiй системi органiзму. З урахуванням тропiзму ВПЛ до багатошарового плескатого ештелда, важливе значення мае система мюце-вого захисту урогенiтальних органiв. У системi мiсцевого захисту видiляють:
- гуморальш фактори (iнтерферони, iнтер-лейкiни, лiзоцим, iмуноглобулiни);
- клiтиннi фактори (макрофаги, Т- i 5-лiмфо-цити).
У захисп вiд ПВ1 важлива роль належить також мононуклеарним кттинам i клiтинам Лан-генганса. Вщповщно до результата дослiджень окремих авторiв [61], ефективнiсть антигенпре-
зентуючо! функци цих клггин визначаеться рiв-нем експреси молекул адгези i типом антигенiв головного комплексу пстосумюносп, якi беруть участь у презентаци вiрусних антигенiв Т^м-фоцитами. Згiдно з лiтературними повщомлен-нями [44], при цервiкальних iнтраепiтелiальних неоплазiях у жiнок мiсцевi порушення анти-генпрезентуючо! спроможностi епiтелiю церв> кального каналу супроводжуються змiнами ак-тивностi кттинно! ланки iмунноl системи. Характерною е активащя Т^мфоципв. Встанов-лено також, що цитотоксична дiя Т-лiмфоцитiв спрямована на руйнування клiтин цервшально! iнтраепiтелiальноl неоплази, яю презентують бiлки Е6 та Е7 ВПЛ 16 типу.
Зпдно з думкою окремих дослщниюв [72], активащя клггинно! ланки iмунноl системи при ВП1 може виявлятись шляхом активаци лiм-фопролiферативноl вiдповiдi мононуклеарних нянин периферично! кровi, а також шляхом за-лучення до вогнища шфекцп клiтин запального iнфiльтрату. На цей час проводяться дослщжен-ня щодо мехашзму мпраци у вогнища ПВ1 мак-рофагiв та iнших ефекторних клiтин.
У лiтературних повiдомленнях е супереч-ливi данi щодо значення гуморальних факторiв, у тому чи^ iмуноглобулiнiв (^) у захист ор-ганiзму вiд ПВ1 [69]. Разом з тим, окремi до-слiдники вказують на суттеве шдвищення вмю-ту ^Л i ^О до окремих типiв ВПЛ [87] .
Таким чином, ПВ1 впливае на численш ком-поненти iмунiтету на системному та локальному рiвнях. Зокрема може спостерiгатись прол> ферацiя, хемотаксис, активацiя i змши популя-цiй, а також перебудова штенсивносп продукци специфiчних iмуноглобулiнiв.
Провщне значення в регуляци iмунноl вщ-повiдi належить цитокiнам, що являють собою численну групу факторiв мiжмолекулярноl взаемоди. Зокрема, до ще! групи входять ш-терферони, iнтерлейкiни (1Л), ростовi фактори. Синтез цитокiнiв можуть здiйснювати рiзнi кт-тини. Разом з тим, найбшьш суттеве значення у противiрусному захистi належить клнинам, якi перебувають у прямому контакт з ВПЛ [6]. На цей час доведено, що система цитоюшв е складною взаемопов'язаною мережею, кожний компонент яко! може дублювати, доповнюва-ти, посилювати або пригшчувати дда iнших цитокiнiв. Цитокiни подiляються на групи вщ-повiдно до назви кттин, якi е И основними продуцентами ^мфокши, монокiни, цитокiни типу ТН1 i ТН2), а також вщповщно до основних
1-2 (12)' 2009
принцишв або об'ектiв !х дil (хемокiни, про- i протизапальнi цитокiни). Лiмфоцити типу ТН1 виробляють прозапальнi цитокiни, iнтерлей-кiни (1Л-1, 1Л-2), 1ФН, фактор некрозу пухлин (ФНП) - фактор притивiрусного протипухлин-ного, антибактерiального захисту. Лiмфоци-ти типу ТИ-2 видiляють 1Л-4, 1Л-5, 1Л-6, 1Л-9, 1Л-10, 1Л-12; при цьому 1Л-10 мае виразнi про-тизапальнi та iмуносупресивнi властивостi [6].
Проведеними дослщженнями було вста-новлено, що сшввщношення рiвнiв продукцil 1Л-12/1Л-10 клiтинами кровi пацiентiв, якi страждали на спричинену ПВ1 цервiкальну не-оплазiю, було знижено; при цьому не було ви-явлено змш у секрецil 1ФН i 1Л-4. Разом з тим, iншi дослщники спостерiгали у вiдповiдноl ка-тегори хворих зниження продукцil 1Л-2 i зрос-тання продукцil 1Л-4 i 1Л-10 [94]. Доведено, що функщя 1Л-2 полягае у пiдтримцi пролiферацil Т-лiмфоцитiв, активацil 5-лiмфоцитiв i природ-них кiлерiв. Окремi автори повщомляють про виявлення пригнiчення продукцil цитоюшв типу ТН1, 1ФН i 1Л-12 у хворих на генiтальну ПВ1 з ураженням цервiкального епiтелiю [70]. Крiм цього, у вiдповiдних хворих встановлено зростання рiвня 1Л-4 i 1Л-5, функцiя яких полягае в активаци продукци 5-лiмфоцитiв i еозино-фiлiв, а також зниження рiвня 1Л-10. Вважаеть-ся, що 1Л-10 е iмуносупресивним цитокiном, який шпбуе пролiферацiю Т-клiтин i продукщю цитокiнiв типу ТН1. Разом з тим, було встановлено, що 1Л-10 у поеднанш з 1Л-2 пiдвищують активнiсть цитотоксичних Т^мфоципв у хворих на ПВ1 жiнок з цервiкальною неоплазiею [68]. Зокрема, тд дiею 1Л-10 на поверхш цитотоксичних Т-лiмфоцитiв тдвищувалася екс-пресiя СБ8 i СБ56 рецепторiв. Крiм того, 1Л-10 у поеднанш з 1Л-2 викликали зростання рiвня продукцil цитокiнiв типу ТН 1. Припускаеться, що пiдвищення рiвня експресil 1Л-1 перешкод-жае утворенню пухлин. Разом з тим, було вста-новлено, що 1Л-1 i ФНП iнгiбують пролiферацiю епiтелiальних клiтин шийки матки та стимулю-ють пролiферацiю вiдповiдних клггин, iнфiко-ваних ВПЛ 16 типу, ВПЛ 18 типу, шдвищуючи рiвень транскрипцil i стабiлiзуючи мРНК Е6 i Е7 [68]. При цьому висловлюеться припущен-ня, що можливим мехашзмом сповiльнення антипролiферативноl i цитотоксично! дil ФНП на трансформованi ВПЛ клнини е пiдвищення вмiсту розчинного рецептора ФНП у кровi хворих на урогештальну ПВ1 з ктшчними уражен-нями аногенiтальних дшянок.
Зпдно з результатами дослщжень окремих aBTopiB [43], ФНП продукусться переважно нор-мальним цервiкальним епiтелiем та е практично вiдсутнiм у кл^инах, вражених iнтраепiтелiаль-ною неоплазiею.
Ряд дослiдникiв [62] виявили змши рiвня локально! пролiферацiï цитокiнiв протизапаль-ного (1Л-10) i прозапального (ФНП) у деяких жiнок, хворих на гештальну ПВ1, порiвняно з практично здоровими жшками. Зокрема вка-зуеться, що у хворих на ПВ1 в цервшальному слизi рееструвалось суттеве пiдвищення рiв-ня 1НП. Вщповщне пiдвищення рiвня ФНП цi автори пов'язують з активацiею запального процесу. Вказуеться також, що при тдвищен-нi рiвня ФНП змiнювався характер продукцп iнших цитокiнiв i ïx субпопуляцiйний склад та активнiсть клiтин епiтелiю, iнфiкованиx ВПЛ. Вiдповiдне тдвищення ФНП призводило до ак-тивацп прозапальних цитокiнiв та пiдвищення рiвня експресiï 1Л-10.
На цей час доведено [6], що система 1ФН забезпечуе неспецифiчний противiрусний за-хист оргашзму. До складу системи 1ФН входить гетерогенний клас бiлкiв, яю виробляються у вiдповiдь на дда рiзниx агентiв (iндукторiв) та мають спроможнiсть пригнiчувати репродук-цiю численних мiкроорганiзмiв. Встановлено також, що 1ФН беруть участь у заxистi оргашзму вщ проникнення чужорiдноï генетичноï ш-формацiï та у шдтримщ гомеостазу. Крiм того, 1ФН е iмуномодуляторами i можуть проявляти як стимулюючий, так i сповiльнюючий ефекти залежно вщ дози i тривалосп дiï на органiзм (Дранник Г.Н., 2003).
Аналiз результатiв численних дослщжень, проведених в останнi десятилiття, вказуе, що гештальна ПВ1 розвиваеться на rai змш в сис-темi 1ФН. Зокрема, у хворих на ПВ1 встановлено суттеве зниження продукцiï 1ФН-у i продукцп мРНК [85]. Висловлюеться думка, що 1ФН-у i IФН-ß сприяють тдвищенню рiвнiв продукцiï РНК антигенiв HLA класу I в шфшованих ВПЛ кл^инах [56]. Встановлено також, що лши цер-вiкальниx кератиноцитiв, шфшованих ВПЛ, у жiнок, хворих на цервшальну iнтраепiтелiальну неоплазiю, е чутливими до ди клiтинниx кiлерiв, активованих лiмфокiнами, а 1ФН-у пiдвищуе ïx цитостатичний ефект [54].
Треба вщзначити, що до цього часу е непов-нiстю з'ясованим меxанiзм безпосереднього впливу штерферошв на ВПЛ. Окремi дослщ-ники висловлювали думку, що 1ФН сприяе зни-
женню вмюту у клiтинаx мРНК вiрусу та про-являе антипролiферативний ефект на трансфор-мованi клiтини хазяша [85]. Зпдно з думкою шших дослщниюв, 1ФН-у проявляе сповшьню-ючий ефект на експресда генiв Е6 та Е7 ВПЛ в епiтелiальниx клгтинах, а також на пролiфе-ращю вiдповiдниx клiтин [42, 43]. Ряд авторiв [59] виявили у кровi жiнок, iнфiкованиx ВПЛ, активацiю експресп генiв 1ФН ВПЛ, що спри-яло пiдвищенню рiвня 1ФН. При цьому най-бiльшу активацiю системи 1ФН викликали типи ВПЛ високого онкогенного ризику. Разом з тим залишаеться нез'ясованим питання: продук-цiя рiзниx цитоюшв е причиною чи наслiдком пролiферацiï i трансформацiï iнфiкованиx ВПЛ кттин?
Подальшi дослiдження ролi цитокiнiв у ре-гуляцiï iмунноï вiдповiдi, спрямовано1' проти iнфекцiйниx i непластичних процешв, будуть сприяти розробцi методiв рацюнально1' терапев-тично1' iмунокорекцiï в комплексному лшуванш хворих на генiтальну ПВ1.
В останнi роки серед профшьних спецiалiстiв активно дискутуеться питання щодо значення гормонального статусу органiзму, як можливого сприятливого чинника ризику шф^вання ВПЛ, а також щодо впливу гормональних порушень на характер перебшу генiтальноï ПВ1. Зокрема, ряд дослщниюв, з урахуванням результатiв про-ведених спостережень, вказують на зростання частоти ктшчних проявiв генiтальноï ПВ1 у жшок, якi довготривало застосовували оральш протизаплiднi препарати [66]. Разом з тим, iншi дослiдники не тдтверджують можливостi вiд-повiдного взаемозв'язку [32, 38].
За результатами проведених ешдемюлопч-них дослiджень було встановлено, що поедна-ний перебiг генiтальноï ВП1 з однiею або де-кшькома iншими iнфекцiями, що передаються переважно статевим шляхом, шдвищуе ризик розвитку цервшально1' дисплазiï та раку ший-ки матки в iнфiкованиx жшок [75]. У минут десятилiття, ще до виявлення вiрусу папiломи людини, дискутувалось питання щодо значення гештально1' герпетично1' iнфекцiï в розвитку дис-плазiï та раку шийки матки. У подальшому було встановлено, що вiрус простого герпесу (ВПГ) може змшювати рiст клiтин, iнфiкованиx ВПЛ 16 та 18 тишв, а також шфшувати епiтелiальнi клiтини шийки матки i викликати трансактиву-ючу експресда генiв Е6 i Е7 [82]. Зпдно з да-ними окремих авторiв [59], iнфiкування ВПГ 2 типу сприяе поглибленню тяжкосп ктшчних
прояв1в гештально! ПВ1.
Встановлена також спроможшсть цито-мегаловiрусу людини (ЦМВ) та Bipycy Епш-тейн-Барр посилювати трансформацiю клiтин, iнфiкованих ВПЛ [82]. Разом з тим, мехашзм взаемоди ЦМВ i Bipycy Епштейн--Барр з ВПЛ залишаеться нез'ясованим.
Дослщженнями, проведеними в оcтаннi роки [88], був встановлений високий piвень розповсюдженосн гештально! ПВ1 серед В1Л-шфшованих оciб. Висловлюеться припущення, що шдвищення ризику розвитку цервшально! дисплази у В1Л-шфшованих жiнок може обумо-влюватись ВIЛ-iндyкованою iмyноcyпpеciею, яка прискорюе прогресування уражень, або прямою взаемодiею В1Л i ВПЛ [64].
В окремих лнературних повiдомленнях роз-глядаються особливосн пеpебiгy гештально! ПВ1 у поеднанш з аденовipycною iнфекцiею [32]. При цьому вказуеться, що аденовipycна шфекщя сприяе розвитку клiнiчних пpоявiв гениально! ВП1, зокрема продуктивно! форми шфекци (кондиломи).
Проводились також доcлiдження (Новиков А.И., 2002; Башмакова М.А., 2003) особливос-тей клiнiчного пеpебiгy гештально! ПВ1 у жiнок за умов мшстшфекцшного ураження збудника-ми шших ypогенiтальних iнфекцiй, зокрема:
- Chlamidia trachomatis;
- Mycoplasma hominis;
- Ureaplasma urealiticum;
- Gardnerella vaginalis;
- грибами роду Candida.
Вщповщно до результапв поpiвняльних дослщжень у груш жшок, iнфiкованих ВПЛ (341 пащентка), cyпyтнi ypогенiтальнi iнфекцi! були дiагноcтованi у 78, 6% обстежених, в тому числк
- одна супутня iнфекцiя -- у 12,3 %;
- двi cyпyтнi шфекци -- у 39 %;
- три супутш шфекци -- у 27,3 %.
Зпдно з даними аналiзy результапв проведе-них дослщжень, вказуеться, що у вiдповiдних хворих жшок ризик розвитку продуктивних пpоявiв ПВ1 (кондиломи) та цеpвiкальних нео-плазiй суттево зростае [4].
Проведений окремими дослщниками [4] аналiз особливостей ктшчного пеpебiгy шфек-цiйного процесу в обстежених жшок з монош-фекцiйним ураженням ВПЛ, а також при поед-наному iнфiкyваннi ВПЛ та шшими збудника-ми урогештальних iнфекцiй дозволив виявити певнi вщмшносн. Зокрема, було встановлено,
що при монопапiловiруснiй iнфекцi! перева-жала латентна форма перебиу захворювання (61,6 % хворих), а при мшстшфекцшному ураження, крiм латентно! форми перебиу, досить високий вщсоток (30,6 %) становила субклшч-на форма перебиу шфекци.
Ряд авторiв [35] виявили наявнють бак-терiального вагiнозу та кандидозу у 56 % обстежених жшок, хворих на кондиломатоз шийки матки. З урахуванням результапв проведених дослiджень, вiдповiднi автори припускають, що досить високий вiдсоток поеднання бактерiаль-ного вагiнозу i гештального кандидозу у жшок, хворих на кондиломатоз шийки матки, може бути пов'язаним зi спiльними механiзмами розвитку цих захворювань (порушення вагшально-го мшробюценозу i мiсцевих факторiв захисту). Це дозволяе характеризувати !х, як клшчш прояви iмунологiчно! недостатносн при гешталь-нiй ПВ1.
Окремi дослiдники [66, 79] акцентують ува-гу на iснуваннi певних генетичних чинникiв, якi можуть впливати на окремi клiнiчнi прояви ураження шюри i слизових оболонок при ПВ1, зокрема фокально! гiперплазi! (хвороба Хека) та бородавчато! ешдермодисплази. Фокальна п-перплазiя епiтелiю, що спричинюеться ВПЛ 13 i 22 типiв, та бородавчата епiдермодисплазiя, яка пов'язуеться з ВПЛ 5 типу, е досить розповсюд-женими серед есюмошв i американських iндiан-цiв, але практично не зус^чаються серед осiб кавказько! нацiональностi. Крiм того, доведено, що ВПЛ 5 типу е найбшьш розповсюдженим серед хворих на псорiаз.
Кл^чш прояви та переб^ гештальнот та ектрагештальнот папiломавiруснiй шфекци. При проникненш в органiзм людини, ВП1 ш-фiкуе базальний шар ештелда. Генiтальнi типи ВПЛ можуть шфшувати рiзнi дiлянки урогенi-тального тракту: а) у жшок це:
- вуздечка статевих губ;
- статевi губи;
- кттор;
- уретра;
- лобок;
- промежина;
- перiанала дiлянка;
- переддвiр'я шхви;
- вхвд у пiхву;
- дiвинка;
- пiхва;
- шийка матки;
1-2 (12)' 2009
Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология
б) у чоловтв це:
- головка статевого члена;
- внутршнш листок крайньо! плотi;
- вшцева борозенка;
- тiло статевого члена;
- мошна;
- пахвинш дшянки;
- лобок;
- промежина;
- перiанальна дiлянка.
Крiм того, зручною мшенню для розвитку гештальних бородавок у чоловiк е передня уретра. Гештальш бородавки можуть утворюва-тись у дiлянцi головчастого вщдшу та на всьо-му протягу висячого вiддiлу передньо! уретри. Розповсюдження генiтальних бородавок у за-дню уретру та сечовий мiхур вщбуваеться при iмуносупресi!.
Ураження, асоцiйованi з ВПЛ, можуть регре-сувати, персистувати або прогресувати.
В шфшованш клггиш ВПЛ може iснувати у рiзних станах [3]:
- етсомна форма (поза хромосомами клгш-ни), що вважаеться доброяюсною формою;
- штегрована форма (будована в геном клгш-ни), що розцiнюеться як злояюсна форма пер-систування вiрусу.
Iнкубацiйний перiод при ПВ1 може тривати вщ двох мiсяцiв до 2-10 роюв. Властивим для ПВ1 е прихований (латентний) перебiг. 1нф^-вання людини може вiдбуватись як одним, так i декiлькома типами ВПЛ. Активiзацi! вiрусу можуть сприяти рiзнi екзогеннi та ендогенш чин-ники. Пiд впливом сприятливих чинникiв ВПЛ посилено розмножуеться; при цьому захворю-вання переходить у стадда продуктивно! шфек-цi! з ктшчними проявами [73]. У деяких ви-падках протягом 6-12 мюящв може вiдбуватись самовiльна елiмiнацiя вiрусу i вилiковування. В iнших випадках спостерiгаеться довготрива-лий рецидивуючий перебш з можливим розвит-ком iнтраепiтелiально! неоплазi!, що притаман-но для титв ВПЛ з високим ризиком онкоген-ностi [84].
Генiтальнiй ПВ1 властива висока контапоз-нiсть, що обумовлюе можливють iнфiкування пiд час перших декшькох статевих контакгiв. Серед ошб, якi живуть активним статевим жит-тям, особливо у вщ до 30 рокiв, папiломавiрусна шфекщя з однаковою частотою дiагностуеться як у жшок, так i у чоловшв. Разом з тим, бшьш тяжкi ураження ПВ1 спричинюе у жшок [14]. Висока специфiчнiсть рiзних типiв ВПЛ приз-водить до виникнення рiзних уражень шкiри та слизових оболонок [24].
До клшчних проявiв уражень слизових оболонок урогештальних органiв, спричинених рядом титв ВПЛ, належать:
- гострокiнцевi кондиломи;
- гiгантська кондилома Бушке--Левенштей-
на;
- карцинома;
- некондиломатознi ураження.
До уражень слизових оболонок екстрагеш-тально!' локалiзацiï, зокрема гортанi, мигдалика i язика, спричинених окремими типами ВПЛ, належать:
- папшома гортанi;
- карцинома мигдалика;
- карцинома язика.
Серед шюрних уражень, спричинених окре-мими типами ВПЛ, видшяють:
- шдошовш бородавки;
-звичайнi бородавки;
- плескал бородавки;
- бородавки Бютчера;
- бородавчату епiдермодисплазiю;
- веруциформну епiдермодисплазiю Леван-довського--Лютца;
- небородавчатi шюрш ураження;
- фокальну гiперплазiю ештелда (хвороба Хека);
- хворобу Боуена;
- карциному.
Усi вiдомi на цей час ВПЛ роздшеш на двi групи з урахуванням ïx трансформуючоï актив-ностi вiдносно епiтелiальниx клiтин [49]:
- до групи ПВЛ з низьким онкогенним ризиком належать вiруси титв 1, 2, 3, 5, 6, 11, 30, 40, 42, 43, 44, 53, 61; папiломавiрусна шфекщя, обумовлена вiрусами низького онкогенного ри-зику, найбшьш часто проявляеться продуктивною формою ураження;
- до групи ПВЛ високого онкогенного ризику зараховаш вiруси типiв 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68.
Потрiбно також вщзначити, що перелш титв ВПЛ високого онкогенного ризику поступо-во доповнюеться за рахунок уточнення будови ДНК цих вiрусiв та визначення нових типiв се-реднього онкогенного ризику. Iншi вiдомi типи ВПЛ не включеш у вiдповiдну класифшащю, що обумовлено вiдсутнiстю чiткоï належносп ïx до одного з вищенаведених класiв.
Згiдно з аналiзом результата дослiджень ряду авторiв, визначено спектр варiантiв пере-бiгу, клiнiчниx проявiв та морфологiчниx змiн епiтелiю при ПВ1 [89].
Латентний перебiг визначаеться як персис-тенцiя папiломавiрусу у базальному шарi епi-телiю; при цьому вiрус перебувае в ешсомаль-нiй формi i не призводить до патолопчних змiн в клгтинах. Латентний перебiг ПВ1 характери-зуеться вщсутшстю клГнГчних проявГв, а також вщсутшстю патологiчниx змГн при цитолопчно-му, кольпоскопГчному та гГстологГчному дослщ-
1-2 (12)' 2009
женш. При латентному перебиу наявнють ПВ1 визначаеться ДНК методами, зокрема методом полiмеразно! ланцюгово! реакци (ПЛР).
Продуктивна форма ПВ1 передбачае виник-нення клiнiчних проявiв шфекци (кондиломи, бородавки, папiломи); при цьому ВПЛ юнуе в епiсомальнiй формi та копiюеться в iнфiкованих кттинах. Одночасно вiдбуваеться розмноження клiтин базального шару епiтелiю, що призво-дить до прогресування iнфекцi! та утворення вегетацiй. Клiнiчно продуктивна iнфекцiя ви-значаеться, як бородавки або папшоми. Вiрус виявляеться методом ПЛР. При гютолопчному дослiдженнi виявляеться гiперкератоз.
Дисплазiя (неоплазiя) виникае при iнтеграцi! ДНК вiрусу папiломи людини у геном кл^ини. При неоплазi! вiдбуваються змши в струкгурi епiтелiальних клiтин (койлоцитоз); койлоцитоз виникае в поверхневих шарах ештелда. Ядро клгшни набувае неправильно! форми i гшер-хромного забарвлення. При цитолопчному дослiдженнi в цитоплазмi виявляються ваку-олi. Найбiльш часто ураження локалiзуегься в перехiднiй дшянщ шийки матки. На межi мiж багатошаровим плескатим та цилiндричним епiтелiем, базальнi клiтини, якi е чутливими до вiрусно! iнфекцi!, перебувають у безпосереднш близькостi до поверхневих шарiв, що полегшуе контакт з вiрусом при iнфiкуваннi. Наявнiсть ПВ1 тдтверджуеться при гiстологiчному до-слiдженнi та кольпоскопи.
Карцинома - iнвазивна пухлина. При цш формi ВПЛ юнуе в клгшш у iнтегрованiй фор-мi. Виявляються змiненi «атипови> кл^ини, що свiдчить про злоякiснiсть процесу. Найбшьш часто локалiзуеться у перехщнш дiлянцi шийки матки. Виявляеться при кольпоскотчному та гiстологiчному дослiдженнi.
Екстрагештальш ураження шкiри при па-пiломавiруснiй iнфекцi!, що обумовлена ВПЛ низького онкогенного ризику, проявляеться пе-реважно продуктивною (клшчною) формою iнфекцi!. Найбшьш часто шюрш ураження при ПВ1 екстрагенiтально! локалiзацi! характеризу-ються виникненням звичайних, тдошовних та плескатих бородавок.
Звичайнi (вульгарш) бородавки спричиню-ються переважно ВПЛ 2 типу. Шлях передачi ш-фекцi! - контактно-побутовий. Найбiльш часто вульгарш бородавки локалiзуються на тильнш поверхнi кистей i пальцiв рук. 1нфекщя виникае переважно у дгтей та пiдлiткiв. Вульгарнi бородавки представлеш епiдермально-дермальними папулами сiро-бурого кольору з характерними пиптиковими розростаннями та поверхнею, яка ороговiвае [25].
Плескал бородавки спричинюються здебшь-шого ВПЛ 3 i 5 типiв. 1нфекщя виникае пере-
1-2 (12)' 2009
важно у шдлпковому вiцi (юнацьк бородавки). Найбiльш часто плескатi бородавки локалiзу-ються на тильнiй поверхш кистей рук. Плескатi бородавки представлеш вузликами дiаметром вiд 3 до 5 мм, з плескатою поверхнею.
Пщошовш бородавки обумовлеш переважно ВПЛ 1 типу. Виникають на шдошвах у д> лянках шдвищеного тиску взуттям. Пiдошовнi бородавки представлеш потовщеним роговим шаром ештелда дiаметром 5-8 мм, iнодi неправильно! форми, болюш при натисканнi.
У ктшчнш практицi загальноприйнятим е розподш генiтально! ПВ1 на клiнiчну, субктшч-ну i латентну форми [22, 60, 89, 92]:
- ктшчна форма гештально! ПВ1 характери-зуеться утворенням гештальних бородавок;
- субклшчна форма виявляеться при прове-денш цитологiчних та кольпоскопiчних дослiд-жень, або на пiдставi характерно! гютолопчно! картини;
- виявлення ДНК ВПЛ при вщсутносп клiнiчних i морфологiчних ознак шфекци вка-зуе на наявнють латентно! або безсимптомно! ПВ1.
Переби генiтально! ПВ1 е досить мшливим; зокрема ця iнфекцiя може спонтанно регре-сувати, персистувати i рецидивувати, а також прогресувати з розвитком цервшально! iнтра-епiтелiально! неоплазi! у хворих жiнок. Згiдно з результатами дослщжень перебiгу генiтально! ПВ1, проведених Д.М. Семьоновим [24] у жшок групи спостереження (341 пацiентка) у перюд 1997-2007 рр., була зареестрована:
- спонтанна елiмiнацiя ВПЛ - у 25,8 %;
- персистенщя шфекци - у 52,8 %;
- прогресування шфекци - у 21,4% хворих.
Крiм того, була встановлена залежнють ди-
намши перебиу генiтально! ПВ1 вiд типу ВПЛ. Зокрема, при гештальнш ПВ1, обумовленш типами ВПЛ з низьким онкогенним ризиком, спонтанна елiмiнацiя вiрусу рееструвалась у 63,6 % пащенток. Разом з тим, при шфекци, обумовленш ВПЛ високого онкогенного ризику, у 54,9 % хворих спостериалась персистенщя i у 23,4% - прогресування шфекцшного процесу. Аналiз результатiв вщповщних дослiджень вказуе на досить високу частоту латентного i субклiнiчного перебиу гештально! ПВ1, спри-чинено! ВПЛ високого онкогенного ризику, що потребуе проведення комплексу дiагностичних заходiв, спрямованих на своечасне виявлення шфшованосп, а також здшснення терапевтич-них заходiв, яю упереджують можливiсть роз-витку передракових i ракових захворювань.
Згiдно з лггературними даними [22], най-бшьш специфiчними клiтинами для генiтально! ПВ1 е койлоцити. Вiдповiднi клiтини утворю-ються внаслiдок цитопатично! дi! ВПЛ та пред-
ставлеш клгтинами багатошарового плескатого ештелда промiжного типу 3i збшьшеними ядрами, нерiвною зморшкуватою мембраною i ri-перхроматозом. Цитоплазма збернаеться тiльки на периферичних дiлянках клиини, утворюючи перинуклеарне гало (навколоядерна зона про-свiтлення, утворена за рахунок дегенеративних змiн i некрозу зруйнованих цитоплазматичних органел). Другою за специфiчнiстю клiтиною при ПВ1 вважаеться дискератоцит. Дискерато-цити - це дрiбнi клiтини багатошарового плескатого ештелда з пiкнотичними ядрами рiзноï форми i розмiру та iнтенсивною еозинофшьною цитоплазмою, якi розмiщуються комплексами в поверхневих шарах епiтелiю.
Згiдно з аналiзом результатiв дослiджень ок-ремих авторiв [22], структура ВПЛ-асоцшова-но].' патологiï була представлена:
- гострокшцевими i плескатими кондиломами - у 16,9 % обстежених жшок;
- рiзними змшами метапластичного або плескатого ештелда шийки матки за наявност поодиноких клiтин з койлоцитозом - у 28,2 %;
- цервшальними iнтраепiтелiальними нео-плазiями у поеднанш з плескатими кондиломами - у 16,9 %;
- цервшальними iнтраепiтелiальними нео-плазiями рiзного ступеня тяжкостi без койло-ципв - у 27,4 %;
- раком шийки матки - у 10,4 % обстежених жшок.
Проявами клiнiчноï форми генiтальноï ПВ1 е гештальш бородавки ( гострокiнцевi, плескал i екзофiтнi кондиломи). Генiтальнi бородавки належать до вiзуальноï форми ПВ1, яка мае ряд специфiчних симптомiв та видима неозброеним оком. Встановлено, що гештальш бородавки найбшьш часто (80 %) асощюються з вiрусом патломи людини низького онкогенного ризику, зокрема з ВПЛ 6 типу [7, 24].
Гострокiнцевi кондиломи спричинюють-ся переважно ВПЛ 6 та 11 тишв. Вщповщно до Мiжнародноï класифшацн захворювань, гострокiнцевi кондиломи належать до шфек-цiй, що передаються статевим шляхом [63]. Гострокiнцевi кондиломи представлен фiбро-епiтелiальними утвореннями, якi складаються з численних зливних вузликових елеменпв, що за формою нагадують «кольорову капусту». Го-строкiнцевi кондиломи мають м'яку консистен-цiю i розмщуються на вузькiй основi («шжщ»); вражають переважно слизовi оболонки.
Гострокiнцевi кондиломи найбшьш часто локалiзуються:
а) у чоловтв на:
- внутрiшньому листку крайньо1' плотi;
- вiнцевiй борозш;
- зовнiшньому отворi уретри;
- головщ статевого члена;
б) у жшок:
- бшя переддвер'я тхви;
- на малих i великих статевих губах;
- у дiлянцi заднього проходу.
Крiм цього, гострокiнцевi кондиломи можуть виникати на зроговшому ештелн, зокрема в пахвиннiй дiлянцi промежини, перiаналiй д> лянцi.
Ряд дослщниюв [67] видiляють декiлька клiнiчних рiзновидiв гострокiнцевих кондилом:
- кератотичнi бородавки;
- папульозш бородавки;
- кондилома Бушке-Левенштейна.
Кератотичнi бородавки являють собою себо-
рейний кератоз, за структурою нагадують «кольорову капусту». У жшок найчаспше локал> зуються на великих статевих губах, а у чолов> кiв - на стволi статевого члена i мошнi.
Папульозш бородавки мають куполоподiбну форму i досягають у дiаметрi 1-4 мм. Ц бородавки мають гладеньку поверхню, червоно-бурий колiр, розмщуються на ештелн, який повнютю зроговiв.
Кондилома Бушке-Левенштейна являе собою гiгантську кондилому. Ця патолопя може виникати в осiб зi зниженим рiвнем клiтинного iмунiтету або у деяких жшок шд час ваптносп.
Генiтальнi кондиломи у жшок досить часто поеднуються з папшомами шийки матки. Клiнiчно видшяються:
- екзофiтнi папiломи (кондиломи);
- ендофпта папiломи (плескатi кондиломи).
Екзофгтш папiломи (кондиломи) структурно
аналогiчнi аногештальним кондиломам. При ix гiстологiчному дослщженш виявляеться кой-лоцитоз, а iнодi - цервiкальнi iнтраепiтелiальнi неоплазп I, II ступеня.
Ендофгтш папiломи (плескал кондиломи) локалiзуються у товщi частково або повнютю зроговiлого епiтелiю. У переважнш бiльшостi випадкiв цi патломи невидимi неозброеним оком, дiагностуються при кольпоскошчному до-слiдженнi. Вiдповiдно до лиературних повщом-лень окремих дослщниюв, ендофiтнi папiломи мають сxильнiсть до злояюсно].' трансформацн. Зокрема, у 4-10% жшок, хворих на щ патломи, протягом 3-5 рокiв виникае злояюсна трансфор-мацiя [81].
Субклiнiчна форма ПВ1 характеризуеться рiзними морфологiчними змшами плескатого ештелда без зовнiшнix розростань i може вияв-лятись при кольпоскошчному та мшроскошч-ному дослщженнях тканин [19]. При пстолопч-ному дослщженш плеската кондилома вкрита плескатим або метапластичним епiтелiем, з па-ракератозом i акантозом. З'еднувальнотканиннi пиптики з центрально розмщеними капiлярами
1-2 (12)' 2009
пронизують товщу ештелда, перюдично майже досягаючи поверхш епiтелiального пласту, що нагадуе «моза!ку i пунктащю». При цьому у промiжному шарi епiтелiю зустрiчаеться скуп-чення одноядерних i двоядерних клiтин з кой-лоцитозом.
Пстолопчна картина цервiкально! штраеш-телiально! неоплазi! у жшок залежить вщ сту-пеня тяжкостi ураження i визначаеться чисель-нiстю недиференцiйованих (атипових) клиин у товщi багатошарового плескатого ештелда, починаючи вiд базально! мембрани. Цитолопч-на дiагностика цервiкально! iнтраепiтелiально! неоплазi! утруднена, що обумовлено патолопч-ними змiнами клiтин тiльки у глибоких шарах епiтелiю; тому атиповi клiтини можуть не по-трапляти у мазок для дослiдження [90].
До латентно! форми гештально! ПВ1 вщ-носять безсимптомне ВПЛ-носiйство, що дiагностуеться молекулярно-бiологiчними методами.
Сучаснi методи дiагностики гештальнот папiломавiруснот шфекцн. Найбшьш простим у дiагностицi генiтально! ПВ1 е клшко^зуаль-ний метод. Огляд зовшшшх статевих органiв, перианало! дшянки у жiнок i чоловiкiв, а також огляд шхви i шийки матки з використанням п-неколопчного дзеркала у жiнок та застосуван-ня тесту з розчином Люголя i 3-5-вiдсотково! оцтово! кислоти дозволяе виявляти бiльшiсть клiнiчних i субклшчних форм генiтально! ПВ1. Разом з тим, вщповщний вiзуальний метод не дозволяе визначати характер i прогноз перебну патологiчного процесу.
Загальноприйнятим методом виявлення цер-вiкально! онколопчно! патологi! у жiнок е ци-тологiчний аналiз мазка. Разом з тим, цей метод мае ряд суттевих недолшв, зокрема склад-нiсть виконання, необ'ективнiсть трактування результата, а також складнiсть стандартизацi! та висою вимоги до рiвня квалiфiкацi! лiкаря-цитолога.
Достатньо високоiнформативним методом дiагностики захворювань шийки матки у жшок е кольпоскопiя. Найбiльш розповсюдженою е розширена кольпоскошя, яка включае огляд i ревiзiю стану слизово! оболонки шийки матки, шхви, вульви при збшьшенш мiкроскопа у 7-30 разiв, а також застосування деяких еш-телiальних тестiв, за допомогою яких оцшюеть-ся реакцiя тканин у вщповщь на !х обробку деякими медикаментозними засобами. Типовi екзофгтш кондиломи при кольпоскопiчному до-стдженш мають характерний вигляд з пальце-подiбним випинанням та наявнiстю петш суди-ни у кожному з них. Складною е кольпоскотчна дiагностика субклiнiчних форм папiломавiрус-но! шфекци, якi характеризують вiруснi ура-
1-2 (12)' 2009
ження слизових оболонок шийки матки, шхви i вульви [47, 58]. Це обумовлено рiзноманiтнiс-тю проявiв субклiнiчних форм гениально! ПВ1. У зв'язку з цим точна дiагностика внутршньо-епiтелiальних кондилом за допомогою тшьки кольпоскопiчного методу е можливою за умов виразного ороговiння або при поеднаннi плес-катих форм кондилом з екзофггними.
Гiстологiчний метод дiагностики гешталь-но! ПВ1 можна вважати золотим стандартом дiагностики ВПЛ. Разом з тим, достатньо висо-ка вартiсть проведення вщповщного дослщжен-ня та не завжди прицiльно точний забiр матерiа-лу обмежують його застосування [7].
Серолопчш тести (визначення антитiл у кров^ на сучасному етапi не мають ктшчного значення. Це зумовлено тим, що антитша до ВПЛ з'являються тiльки у 7-70 % шфшованих осiб [71].
Методи iмуноферментного аналiзу, спрямо-ванi на визначення онкобшка Е7 у цервiкаль-ному матерiалi, що е маркером малншзування епiтелiальних клiтин, якi вмiщують штегровану копiю геному ВПЛ, достатньо трудомютю для застосування в клiнiчних лабораторiях [18]. На сучасному етапi в лабораторий дiагностицi ПВ1 досить поширеними е ДНК-методи. 1снуе три основш категорi! лабораторних методiв визначення ДНК ВПЛ [4]:
- неамптфшацшш (дот-блот, саузерн-блот, пбридизащя, гiбридизацiя in situ на фшк^ i у тканиш);
- амплiфiкацiйнi ( полiмеразна ланцюгова реакцiя - ПЛР, лназна ланцюгова реакцiя -ЛЛР);
- сигнальш амплiфiкацiйнi (система гiбрид-но! пастки - Digene Hybrid Capture System II) .
Неамптфшацшш методи виявлення ДНК або РНК безпосередньо в препарап або на носi! е трудомюткими, що обмежуе !х використання в практищ [22]. Система пбридизаци у розчинi (Hybrid Capture System) передбачае амплiфiка-цiю не д^нки ДНК, а хемiлюмiнесцентного сигналу вщ молекули зонда, зв'язаного з молекулою генома вiрусу. Вiдповiдна процедура передбачае 5 етатв:
- лiзис клiтин i денатурацiя ДНК у пробiрцi для взяття зразюв;
- гiбридизацiя - утворення пбриду мiж вiрус-ною ДНК i РНК зондом;
- захоплення утвореного пбриду монокло-нальними антитiлами;
- зв'язування захопленого гiбриду мiченими антитшами;
- вимiрювання хемолюмiнесценсi!.
Згiдно з рядом лиературних повiдомлень, серед сигнальних амплiфiкацiйних методiв перспективною е система подвшно! генно! пастки
[37]; вщповщна система подвшно! генно! паст-ки забезпечуе:
- кшьюсний аналiз;
- комп'ютерну штерпретащю результатiв, що виключае суб'eктивiзм ощнки;
- вiдтворення i достовiрнiсть результата;
- повний цикл дослщжень протягом одного робочого дня;
- абсолютну специфiчнiсть.
Серед амплiфiкацiйних методiв найбiльш поширеним е метод полiмеразно! ланцюгово! реакци (ПЛР). Цей метод передбачае багато-разовий повтор циклiв синтезу (амплiфiкацiю) специфiчно! дiлянки ДНК-мiшенi в присутностi термостабшьно! ДНК-полiмерази, дезокси-нуклеозидтрифосфатiв (g-НТФ), вщповщного сольового буфера i олiгонуклеотидних затра-вок-праймерiв, якi визначають межi дшянки реплшаци, яка амплiфiкуеться. Кожний цикл складаеться з трьох стадiй з рiзними темпера-турними режимами:
- на першш стади, при температурi 940 С вщ-буваеться роздiлення ланцюгiв ДНК;
- при температурi 54-580 С - приеднання (вщ-жиг) праймерiв до гомологiчних послщовнос-тей на ДНК-мшеш;
- при температурi 720 С - синтез нових лан-цюгiв ДНК шляхом подовження праймера у на-прямку 5'-3'.
У кожному цикл вiдбуваеться подвоення кшькосп копiй дiлянки, яка амплiфiкуеться, що дозволяе за 25-40 циктв опрацювати ДНК вщ-повiдного розмiру ще! дiлянки, у кiлькостi, до-статнш для !! детекци електрофорезом.
Метод ПЛР мае велике дiагностичне зна-чення i дозволяе iдентифiкувати окремi типи ВПЛ. Разом з тим, застосування цього методу, як дiагностичного критерiю для неопластич-них процешв шийки матки, може призводити до гiпердiагностики. Вiдповiдна гiпердiагнос-тика обумовлюеться тим, що у рядi випадюв iнфiкування ВПЛ мае короткочасний характер i завершуеться спонтанним вилiковуванням та елiмiнацiею вiрусу [95]. Таким чином, позитив-ний результат при дослщженш на ДНК ВПЛ не дозволяе у рядi випадкiв прогнозувати розвиток неоплази. Разом з тим, позитивний результат при проведенш ПЛР мае суттеве прогностичне значення за умов наявносн дисплазп епiтелiю пiхви, вагши або шийки матки, що визначае стушнь канцерогенного ризику.
Згiдно з результатами дослщжень окремих авторiв, дiагностична важливiсть виявлення ДНК ВПЛ i тишв цього вiрусу обумовлюеться тим, що у 15-28 % жшок з наявшстю ДНК ВПЛ протягом двох роюв виникае iнтраепiтелiальна неоплазiя (Recio F., 1998).
На сучасному етат тест на ДНК ВПЛ реко-
мендуеться застосовувати для проведення пер-винного скриншгу спiльно з цитолопчними до-слiдженнями у жшок, вшом вiд 30 рокiв i старших, а також на другому еташ - пiсля цитоло-гiчного дослiдження для вирiшення сумшвних результатiв [33].
Разом з тим, ряд дослщниюв [12] вказують, що скриншг надiйностi тестування на ДНК ВПЛ мае задовольняти ряд вимог:
- виявлення широкого спектру генотитв ВПЛ високого онкогенного ризику ( не менше 10 найбшьш розповсюджених типiв);
- виявлення ВПЛ низького онкогенного ри-зику, що знижуе специфiчнiсть дослiдження.
Крiм цього, у окремих лiтературних пов> домленнях останнiх рокiв [37] суттева увага надаеться вiруснiй завантаженостi та визначен-ню порогу клiнiчно значимо! кшькосп вiрусу. Зокрема, було доведено, що виявлення вiрусу у кшькосп, яка не перевищуе певний пороговий рiвень, мае несуттеве клiнiчне значення i вказуе на високу вiрогiднiсть спонтанного вилiкову-вання. З урахуванням результатiв проведених дослiджень, висловлюеться припущення, що при проведеннi скринiнгу на ДНК ВПЛ як по-зитивш результати мають враховуватись тiльки випадки, в яких встановлено перевищення порогу вiрусно! завантаженостi.
При дiагностицi ВПЛ-асоцшованих захво-рювань можуть застосовуватись рiзнi методи:
- клiнiко-вiзуальний ( в тому чи^ уретро-скопiя i кольпоскопiя);
- цитологiчний;
- пстолопчний;
- iмуноцитологiчний;
- ДНК-методи;
- електронно-мшроскошчш методи для виявлення зрших вiрiонiв у клiтинах.
Таким чином, аналiз наведеного вище огля-ду лiтератури вказуе на актуальшсть проблеми генiтально! папiломавiрусно! iнфекцi!, що по-требуе подальшого бiльш поглибленого дослщ-ження !! розповсюдженостi, енологи та патогенезу, а також особливостей ктшчних проявiв i перебпу.
Напрямки подальшого дослiдження проблеми гештальноТ папiломавiрусноl iнфекцil.
Проведений нами детальний огляд лтерату-ри вказуе, що патогенез гештально! ПВ1 е не-достатньо з'ясованим. Зокрема, не визначеш механiзми довготривалого рецидивуючого пе-ребiгу ПВ1, а також основш чинники, якi спри-яють формуванню iмунодефiцитних станiв в органiзмi людей, шфшованих ВПЛ. Неповнiстю з'ясованим е вплив перебшу ПВ1 на систему штерферону, клiтинного i гуморального iмунi-тету. Недостатньо вивченими е також питання прогресування розвитку генiтальних папiло-
1-2 (12)' 2009
MaBipycH^ уражень.
Подальше поглиблене дослщження розпов-сюдженосн та спектру клшчних пpоявiв геш-тально! ПВ1, а також патогенетичних мехашз-MiB довготривало! персистенци ВПЛ в оргашз-Mi буде сприяти pозpобцi удосконалених комб> нованих пiдходiв до л^вання ще! шфекци, у тому чи^ з залученням нових пpотивipycних
Л1ТЕРАТУРА
1. Адаскевич В.П. Инфекции, передаваемые половым путем. - М.: Мед. книга, 2004. - 424 с.
2. Айзятулов Р.Ф. Вирусные заболевания кожи и слизистых оболочек. - К., 2003. - 128 с.
3.Башмакова М.А., Савичева А.М. Вирусы папилломы человека и их роль в образовании опухолей.- М.: Мед. наука; Н. Новгород, 1999. - 16 с.
4.Башмакова М.А., Савичева А.М. Папиллома-вирусна инфекция: Пособ. для врачей. -М.: Медицина, 2003. - 38 с.
5. Дмитриев Г.А. Биткина О.А. Папилломави-русная инфекция. - М.: Мед. книга, 2006. - 80 с.
6. ДранникГ.Н. Клиническая иммунология и ал-
лергология. - М.: ООО Мед. информ. агентство, 2003.- С. 113-127.
7. Железнов Б.И. Опухоли женского полового тракта. Паталогоанатомическая диагностика опухолей человека. - М.: Медицина, 1993. -С. 198-263.
8. Киселева В.И. Киселев О.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки.
- М.: Медицина, 2003. - 42 с.
9. Ключарева С.В., Лялина Л.В. Данилов С.И., Кяткявичене Е.В. Современные методы диагностики и лечения папиллом человека в целях профилактики их озлокачествления // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2007. - № 4. - С. 66-70.
10. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. Вирусные, хла-мидийные и микоплазменные заболевания гениталий. - СПб.: Ольга, 2000. - 571 с.
11. Кубанов А.А. Современные методы диагностики вируса папилломы человека // Вестник дерматологии и венерологии. - 2005. - № 1.
- С. 26-35.
12. Кузнецова Ю.Н. Особенности лечения остроконечных кондилом // Вестник дерматологии и венерологии. - 2004. - № 1. - С. 47-49.
13. Кулаков В.И. и др. Современные подходы к диагностике папилломавирусной инфекции гениталий у женщин и их значение для скрининга рака шейки матки // Гинекология. -2000. - № 1 (2). - С. 4-8.
14. Кулаков В.И., Аполихина И.А., Прилепская В.Н. и др. Современные подходы к диагностике папиломавирусной инфекции гениталий у женщин и их значение для скрининга
1-2 (12)' 2009
засобiв. КрГм того, подальшого удосконалення потребують терапевтичш та профшактичш заходи, спрямоваш на запобиання ктшчних ре-цидивГв та подальшого розповсюдження геш-тальноï ПВ1, а також на зменшення кшькосп виникнення злояюсних неоплазш генiтальноï локалiзацiï, асоцшованих з ВПЛ.
рака шейки матки // Практическая гинекологи. - 1999. - Т. 1, № 2. - С. 24-29.
15. Лакатош В.П. Сучасш шдходи до дiагности-ки, лшування та прогнозування захворювань шийки матки, асоцшованих з папiломавiрус-ною шфекщею: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - К., 2001. - 24 с.
16. Мавров Г.И. Половое инфицирование вирусом папилломы человека от бессимптомного носительства до злокачественных опухолей // Журнал дерматологии и венерологии. -1998.- № 2.- С. 14-17.
17. Мавров И.И. Половые болезни. - Харьков: Факт, 2002. - 788 с.
18. Молочков В.А.. Киселев В.И.. Рудых И.В., Щербо С.Н. Папиломавирусная инфекция
- клиника, диагностика, лечение. - М.: Русский врач, 2004. - 36 с.
19. Новиков А.И., Кононов А.В., Ваганова И.Г. Инфекции, передаваемые половым путем, и экзоцервикс. - М.: Медицина, 2002. - С. 34-59.
20. Подзолкова Н.М., Созаева Л.Г., Кошель Е.Н. и др. Папилломавирусная инфекция как фактор репродуктивного риска (обзор литературы) // Проблемы репродукции. - 2008. - № 1.
- С. 18-21.
21. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 141 с.
22. Роговская С.И., Логинова Н.С., Файзулин Л.З., Сухих Г.Т. Препараты интерферона и интерфероногены в лечении заболеваний половых органов, вызванных папилломавирус-ной инфекцией // Заболевания, передаваемые половым путем. - 1998. - № 5. - С. 27-30.
23.Семенов Д.М., Дмитраченко Т.И., Воробьев И.А., Занько С.Н. Частота папилломавирус-ной инфекции гениталий среди женщин фер-тильного возраста в Республике Беларусь // Медицинские новости. - Минск, 2006. - С. 17-20.
24. Семенов Д.М., Занько С.Н., Дмитраченко Т.И. Папиломавирусная инфекция (клини-ко-патогенетические особенности, лечение, профилактика). - Витебск: Изд-во Витебск. гос. мед. ун-та, 2008. - 84 с.
25. Скрипкин Ю.К. Лечение генитальных бородавок (остроконечных кондилом) кондили-ном // Вестник дерматологии и венерологи.
-1996. -№ 2. - С. 45-47.
26. Федорич П.В., Степаненко Р.Л., Федорич Л.Я. Лшування папiломавiрусно! гениально! шфекци препаратом «Панавiр» // Укра!н-ський журнал дерматологи, венерологи, косметологи. - 2008. - № 4 (31). - С. 93-96.
27. Хандсвилд Х. Заболевания, передающиеся половым путем. - М.: Бином, 2006. - 295 с.
28. Чернишов П.В. Л^вання та профшактика захворювань, спричинених папiломавiруса-ми людини // Укр. журнал дерматол. венерол. косметол. - 2004. - № 1 (12). - С. 71-72.
29. Четина Е.В., Шевлягин В.Я. Роль вирусов папилломы в индукции первичных опухолей человека // Вопросы вирусологии. - 1989. -№ 3.- С. 267-274.
30. ШперлингН.В., ЗуевА.В., Венгеровский А.И., Шперинг И.А. Клинико-иммунологическое обоснование тактики ведения больных с па-пилломавирусной инфекцией гениталий // Клиническая дерматология и венерология.
- 2008. - №5. - С. 22-25.
31.Agrawal N., Mane M., Chiriva-Internati M. Temporal acceleration of the human papillomavirus life cycle by adeno-associated virus (AAV) type 2 superinfection in natural host tissue // Virology. - 2002. - Vol. 297, No 2.
- P. 203-210.
32.Autillo-Touati A., JoannesM. HPV typing by in situ hybridization on cervical cytologic smears with ASCUS // Acta. Cytol. - 1998 . - Vol. 42, No 3. - P. 631-638.
33.Baer H. , Allen S., Braun L. Knowledge of human papillomavirus infections among young adult men and woman: Implications for health education and research // J. Community health.
- 2000. - Vol.25, No 1. - P. 67-78.
34.Benedet J.L., Cabero-Roura L. Strategies for the modification of risk factors in gynecological cancers // Eur. J. Gynaecol. Oncol. - 2002. -Vol. 23, No 1. - P. 5-10.
35.Bernard The clinical importance of nomenclature, evolution and taxonomy of human papillomaviruses // J. Clin. Virol. - 2005.
- Vol. 2. - P. 1-6.
36.Bory J.P., Cucherousset J., Lorenzato M. Recurrent human papillomavirus indirection detected with the hybrid capture II assay selects women with normal cervical smears at risk for developing high grade cervical lesions: a longitudinal study of 3,091 women // Int. J. Cancer. - 2002. - Vol. 102, No 5. - P. 519-525.
37. Brabin L. Interactions of the female hormonal environment, susceptibility to viral infections, and disease progression // AIDS Patient Care STDS. - 2002. - Vol. 16, No 5. - P. 211-221.
38. Brown D.R., Shew M.L., Qadadri B., et al. A longitudinal study of genital human
papillomavirus infection in a cohort of closely followed adolescent women // J. Infect. Dis. -2005. - Vol. 191. - P. 182.
39. Castle P.E., SchiffmanM., GravittPE., Kendall H., Fishman S., et al . Comparisons of HPV DNA detection by MY09/11 PCR methods // J. Med. Virol. - 2002 . -Vol. 68, No 3. - P. 417-423.
40. Chen M., Popescu N., Woodworth C. et al. Human herpesvirus 6 infects cervical epithelial cells and transactivates human papillomavirus gene expression // J. Virol. - 1994. - Vol. 68. -P. 1173-1178.
41. Christen N.D., Neil D., Reed C. Immunization with virus particles induces long-term protection of rabbits against challenge with conttontail rabbit papillomavirus // J. Virol. - 1996. -Vol. 10, No 2. - P. 960-965.
42. Coleman N., Birley H.D., Renton A.M. Immunological events in regressing genital warts // Am. J. Clin. Pathol . -1994. - Vol. 102, No 6. - P. 768-774.
43. Coleman N., Greenfield I.M., Hare J. Characterization and functional analysis of the expression of intercellular adhesion molecule-1 in human papillomavirus-related disease of cervical keratinocytes // Am. J. Pathol. - 1993.
- Vol. 143, No 2. - P. 355-367.
44.Dalal S., Gao Q., Androphy E., Band V. Mutational analysis of human papillomavirus type 16 E6 demonstrates that p.53 degradation in necessary for immortalization of mammary epithelial cells // J. Virol. - 1996. - Vol. 70. - P. 683-688.
45.Davidson J., Marty J. Detecting premalignant cervical lesions: contribution of screening colposcopy to cytology // J. Repr. Med . - 2004.
- Vol. 5. - P. 408-410.
46.Delius H., Saegling B., Bergmann K. et al. The genomes of three of four novel HPV types, defined by differences of their L1 genes, show hight conservation of the E7 gene and the URR // J. Med. Virol. - 2000. - Vol. 82, No 2. - P. 392-398.
47.Dupuy C. C., Buzoni Gatel D., Touze A. et al. Cell mediated immunity induced in mice by HPV16 L1 virus-like particles // Microbiol. Pathogenesis. - 1997. - Vol. 22, No 4. - P. 219-225.
48. Fauquet C.M.,Maoy M.A., Maniloff J. et al. Version 4 is based on Virus Taxonomy, Classification and Nomenclature of Viruses / 8th ICTV Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses. - Academic Press, 2005.
- 1259 p.
49. Fox P.A., Tung M. Human papillomavirus: burden ofillness and treatment cost consideration // Amer. J. Clinical Dermatology. - 2005. -Vol. 6. - P. 365-381
50.Garzetti G.G., Ciavattini A., Butini L. Cervical dysplasia in HIV-seropositive
1-2 (12)' 2009
women: role of human papillomavirus infection and immune status // Gynecol. Obstet. Invest.
- 1995. - Vol. 40, No l. - P. 52-56.
51. Higgins G.D.,DavyM., RoderD. etal. Increases age and mortality associated with cervical carcinomas negative for human papillomavirus RNA // Lancet. - 1991. - Vol.3 38. - P. 910-913.
52. Horner M. Interferon in anogenital infections with human papillomavirus // Wien. Med. Wochenschr. - 1993. - Bd. 143, № 16-17. -S. 464-468.
53. Indinnimeo M., Cicchini C., Stavi A. et al. Human papillomavirus infection and p53 nuclear overepression in anal carcinoma // J. Exp. Clin. Cancer Res. - 1999. - Vol. 18, No 1.
- P. 47-52.
54. JenkinsD. Diagnosing human papillomaviruses: recent advances // Curr. Opin. Infect. Dis. -2001. - Vol. 14, No l. - P. 53-62.
55. Kjaer S.K., Engholm G., Dahl C. Case-Control study of risk factors for cervical squamous - Cell neoplasia in Denmark. Role of oral contraceptive use // Cancer. Causes Control. - 1993. - Vol. 4, No 6. - P. 513-519.
56. Krupp P., Bohm J. 5-Fluoruracil topical treatment of in situ vulvar cancer // Amer. J. Obstet. Gynecol. - 1987. - Vol. 151, No 6. -P. 702-706.
57. Kucera E., Sluitz G., Czervenka K. Is high risk HPV-infection associated with cervical intraepithelium neoplasia? // Europ. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2001. - Vol. l00, No l.
- P. 72-76.
58. Lacey C.J., Gross G., Barrasso R. European course on HPV associated pathology: guidelines for primary care physicians for the diagnosis and management of anogenital warts // Sex. Transm. Infect. - 2000. - Vol. 76, No 3. - P. 162-168.
59.Lehtinen M., HibmaM.H., Stellato G. Human T helper cell epitopes overap B cell and putative cytotoxic T cell epitopes in the E2 protein of human papillomavirus Type 16 // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1995. - Vol. 209, No 2. - P. 541-546.
60. LennerP., DiUner J., WiklundF. Serum antibody responses against human papillomavirus in relation to tumoil characteristics, response to treatment, and survival in carcinoma of the uterine cervix // Cancer Immunol. Immunother.
- 1995. - Vol. 40, No 3. - P. 201- 205.
61.Levert M., Clavel C, Graesslin O. Human papillomavirus typing in routine cervical smears. Results from a series of 3778 patients // Gynecol. Obstet. Fertil. - 2000. - Vol. 28, No 1.
- P. 722-728.
62. LipseyL.R., NorthfeltD.W. Anogenital neoplasia in patients with HIV infection // Curr. Opin. Oncol. - 2003 . - Vol. 5, No 5. - P. 861-866.
1-2 (12)' 2009
63.Madeleine M.M., Brumback B., Cushing-Haugen K.L. Human leukocyte antigen class ligand cervical cancer risk: a population-based study // J. Infect. Dis. - 2002. - Vol. 186, No l.
- P. 1565-1574.
64. Madeleine M.M., Daling J.R., Schwartz S.M. Human papillomavirus and long-term oral contraceptive use increase the risk of adenocarcinoma in situ of the cervix // Cancer. Epidemiol. Biomarkers. Prev . - 2001. - Vol. 10, No 3. - P. 171-177.
65. Mays R.M., Zimet G.D., Winston Y. Human papillomavirus, genital warts, Pap smears, and cervical cancer: knowledge and beliefs of adolescent and adult women // Health Care Women . - 2000. - Vol. 21, No 5. - P. 361-374.
66. Moscicki AB., Hunter SD., Garland S. A simple method for the propagation of cervical lymphocytes // Clin. Diagn. Lab. Immunol. -1995. - Vol. 2, No l. - P. 40-43.
67. Muller M. Papillomavirus capsid binding and uptake by cells from different tissue and species // J. Virol. - 1995. - No 2. - P. 948-954.
68. NakagawaM., Stites D.P., FarhatS. Cytotoxic T lymphocyte responses to E6 and 76 E7 proteins of human papillomavirus type 16: relationship to cervical intraepithelial neoplasia // J. Infect. Dis. - 1997. - Vol. 175, No 4. - P. 927-931.
69.Nonnenmacher B., Breitenbach V., Villa L. Genital human papillomavirus infection identification by molecular biology among asymptomatic women // Rev. Saude Publica. -2002. - Vol. 36, No 1. - P. 95- 100.
70. Paez C.G., Yaegashi N., Sato S., Yajima A. Prevalence of serum IgG antibodies for the E7 and L2 proteins of human papillomavirus type 16 in cervical cancer patients and controls. // Tohoku .J. Exp. Med . - 1993 . - Vol. 170, No 2.
- P. 113-121.
71. Peyton CL., Gravitt PE., Hunt W.C. et al. Determinants of genital human papillomavirus detection in a US population // J. Infect. Dis. -2001 . - Vol. 183, No 11. - P. 1554-1564.
72. Pollamem R. Human papillomavirus infection of the famile lower genital tract and its pathobiologic correlates // Acta Univ. Quluen.
- 1996. - No 376. - P. 1-67.
73. Popescu N.C., DiPaolo J.A. Preferential sites for viral integration on mammalian genome // Cancer Genit. Cytogenet. - 1989. - Vol. 42. -P. 157-171.
74. Recio F.O., Sahai Srivastava B.L, Wong C. The clinical value of digene hybrid capture HPV DNA testing in a referral-based population with abnormal pap smears // Eur. J. Gynaecol. Oncol.
- 1998. - Vol. 19, No 3. - P. 203- 208.
75. Rentala M. Transmission of high-risk Human papillomavirus (HPV) between parents and
infant // J. Clin. Microbiol. - 2005. - Vol. 43. -P. 376-381.
76.Reuter K., Tyring S., Trofatter K. et al. Imiquimod, a patient-applied immune-response modifier for treatment of external genitalwarts // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. -1998. - Vol. 42, No 4. - P. 789-794.
77. Robison S.W., Dietrich C.S., Person D.A. Ethnic differences in survival among Pacific Island patients diagnosed with cervical cancer // Gynecol. Oncol. - 2002. - Vol. 84, No 2. -P. 303-308.
78. Sano T, Oyama T, Kashiwabara ^ et al. Expression status of pl6 protein is associated with human papillomavirus oncogenic potential in cervical and genital lesions // Am. J. Pathol. - 1998. - No 153. - P. 1741-1748.
79. SchiffmanM., Castle P. Human papillomavirus: epidemiology and public health // Arch.Pathol. Lab.Med. - 2003. - Vol.127, No 8. - P. 930-934.
80. Serra H., Pista A., Figueiretfo P. Cervix uteri lesions and human papilomavirus infection (HPV): detection and characterization of DNA/ HPV using PCR (polymerase chain reaction // Acta. Med. Port. - 2000. - Vol. 13, No 4. -P. 181-192.
81.Shen C.Y., Ho M.S., Chang S.F. High rate of concurrent genital infections with human cytomegalovirus and human papillomaviruses in cervical cancer patients // J. Infect. Dis. -1993. - Vol.168, No 2. - P. 449-452.
82. Shilitoe E., May M., Patel V. et al. Genome-wide analysis of oral cancer-early result from the Cancer Genome Anatomy Project // Org. Oncology. - 2000. - Vol. 36, No 1. - P. 8-16.
83.Stanley M.A. Human papillomavirus and cervical carcinogenesis // Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2001. - Vol. 15, No 5. -P. 663-676.
84. Steller M.A., Schiller J.T. Human papillomavirus immunology and vaccine prospects // J. Natl. Cancer. Inst. Monogr. - 1996. - Vol. 21. -P. 145-148.
85.Tong D., Kucera E., Stimptl M. Detection of p53 polimorphism at codom 72 by PCR and allele-specific oligonucleotide hybridization on microtiter plates // Clinical Hemistry. - 2000. -Vol. 46, No 1. - P. 124-126.
86. Veress G., Konya J., Csiky-Meszaros T. Human papillomavirus DNA and anti-HPV secretory
IgA antibodies in cytologically normal cervical specimens // J. Med. Virol. - 1994. - Vol. 43, No 2. - P. 201-207.
87.Vernon S.D., Holmes K.K., Reeves W.C. Human papillomavirusinfectionandassociateddiseasein persons infected with human immunodeficiency virus // Clin. Infect. Dis. - 2005. - Suppl. l. -P. 121-124.
88.Villiers E.M., Fauquet C, Broker TR. et al. Classification of papillomaviruses // Virology.
- 2004. - Vol. 324, No 1. - P. 17-27.
89. Walboomers J.M., Meijer C.J., SteenbergenR.D. Human papillomavirus and the development of cervical cancer: concept of carcinogenesis // Ned. Tijdschr. Geneeskd. - 2000. - Vol. 144, No 35. - P. 1671-1674.
90. Wentzensen N., Ridder R., Klaes R. et al. Characterization of viral-cellular fusion transcripts in a large series of HPV16 and 18 positive anogenital lesions // Oncogene. - 2002.
- Vol. 21, No 3. - P. 419-426.
91.Wick M.J. Diagnosis of human papillomavirus gynecologic infections // Clin. Lab. Med. -2000. - Vol. 20, No 2. - P. 271-287.
92. Womack S.D., Chizenjc Z., Blymenthal P. et al. Evaluation of human papillomavirus assay in cervical screening in Zimbabwe // Brit. J. Obstet. Gynecol. - 2000. - Vol. 107, No 1. - P. 33-38.
93.Woodman C.B., Collins S., Winter H., Bailey A., et al. Natural history of cervical human papillomavirus infection in young women: a longitudinal cohort study // Lancet. - 2001. -Vol. 357, No 9271. - P. 1831-1836.
94. Woodworth C.D., Mc.Mullin E., Iglesias M. Plowman G.D. Interleukin 1 alpha and tumor necrosis factor alpha stimulate autocrine amphiregulin expression and proliferation of human papillomavirus-immortalized and carcinoma-derived cervical epithelial cells // Proc. Natl .Acad. Sci. U S A. - 1995. - Vol. 92, No 7. - P. 2840- 2844.
95. Wright T.C, Lorincz A., Ferris D.G. Reflex human papillomavirus deoxyribonucleic acid testing in women with abnormal Papanicolaou smears // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1998. -Vol. 178, No 5. - P. 962-966.
96. Wu R., Sun S., Steinberg B.M. Requirement of STAT3 activation for differentiation of mucosal stratified squamous epithelium // Molecular Medicine. - 2003. - Vol. 9, No 3/4. - P. 77-84.
