CC BY
19
ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ
© А.В.Смирнов. 1998
УДК 612.123:616-008.9:616.61 -008.64-036.12
А.В.Смирнов
УРЕМИЧЕСКАЯ ДИСАИПОПРОТЕИДЕМИЯ A. V.Smirnov
UREMIC DYSLIPOPROTEIDEMIA
Кафедра пропедевтики внутренних болезней Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова, Россия
Ключевые слова: почечная недостаточность, гемодиализ, дислипопротеидемия. Keywords: renal failure, hemodialysis, dyslipoproteidemia.
ВВЕДЕНИЕ
Успехи клинической нефрологии за последние 25 лет закономерно связываются с широким применением гемодиализа для лечения хронической почечной недостаточности (ХПН). Значительное увеличение продолжительности жизни ранее обреченных больных с уремией выдвинуло на первый план проблему изучения и коррекции метаболических расстройств, выраженность которых в конечном итоге определяет прогноз заболевания в целом. Гиперлипид- и гиперлипопротеидемии выявляются не менее, чем у 50% больных с хронической почечной недостаточностью при обычном лабораторном обследовании [51], однако при более тщательном исследовании нарушения липидного обмена (например, гипоальфахолестеринемия) обнаруживаются практически в 100% случаев [18, 23, 74]. Неслучайно большинство нефрологов в настоящее время придерживаются термина дислипопротеидемия (ДЛП) [21]. По данным зарубежных авторов, ДЛП начинает регистрироваться при снижении скорости клубочковой фильтрации до 30—40 мл/мин, по мере ухудшения функции почек отмечается прогрессирование ДЛП, причем гемодиализ не ликвидирует нарушений липидного обмена [18, 21, 74, 94]. Несмотря на то, что данный тезис отражает как бы общее мнение нефрологов, признать его бесспорным достаточно трудно. Многими отечественными авторами было показано, что в случае строгого подбора (возраст, пол, анамнез) контрольной группы, нарушения липидного обмена отмечаются до развития почечной недостаточности, причем неблагоприятным фактором является сопутствующая артериальная гипертен-зия [1, 2, 11, 13]. Практически все исследователи считают, что уремическая ДЛП способствует ускоренному развитию атеросклероза [21, 85,
103], который лежит в основе возникновения летальных сердечно-сосудистых осложнений у больных на гемодиализе [39, 123].
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛИПИДНОГО И ЛИПОПРОТЕИДНОГО СОСТАВОВ КРОВИ БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ
В плазме крови больных с ХПН обычно отмечается высокий уровень триглицеридов (ТГ) и, как правило, нормальная или даже пониженная концентрация холестерина (ХС) [30, 48, 64, 94, 117, 137]. Указанные изменения фракций липидов примерно с одинаковой частотой обнаруживаются как у больных, леченных консервативно, так и у пациентов, получающих регулярные сеансы гемодиализа (ГД) или постоянный амбулаторный перитонеальный диализ (ПАПД) [53, 64]. Правда, в последние годы появились сообщения, что уровень липидов сыворотки крови (ХС и ТГ) у больных, получающих ПАПД, выше, чем у пациентов на ГД, что, возможно, обусловлено абсорбцией глюкозы через брюшину и увеличением массы тела при этом виде лечения ХПН [28, 35, 87, 94]. Содержание ХС и ТГ в плазме крови у больных на ГД отрицательно коррелирует с длительностью терапии [28, 117], отражая тем самым нарастание дискатаболизма. Уровень свободных жирных кислот плазмы крови (СЖК) при ХПН не отличается от нормального [137], однако имеются изменения в их качественном составе, выражающиеся в дефиците полиненасыщенных и в относительном преобладании насыщенных жирных кислот [94, 115].
При анализе липопротеидного спектра плазмы крови у 35—70% больных выявляется повышенная концентрация липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП) и липопроте-. идов промежуточной плотности (ЛППП), нор-
мальный уровень липопротеидов низкой плотности (ЛНП) и низкое содержание ЛВП [20, 21, 23, 25, 26, 46, 92, 137]. При фенотипировании уремической плазмы крови с наибольшей частотой (22—55%) обнаруживается IV тип гипер-липопротеидемии (ГЛП), что не зависит от методов лечения почечной недостаточности. Другие типы ГЛП {Па, i 16. V) наблюдаются реже, а 1 тип никогда не встречается, так как является наследственной патологией [44, 46, 64, 120]. У 41,3—58% больных с уремической ГЛП при электрофорезе сыворотки крови в области пре-|3-липопротеидов (ЛОНП) обнаруживается широкая полоса, обусловленная присутствием в испытуемой плазме специфических ЛОНП, обогащенных липидами и белком. Указанные липопротеиды имеют меньшую, чем в норме, электрофоретическую подвижность и носят название р-ЛОНП [46]. Некоторые исследователи ранее относили данную ГЛП к 111 типу [46], однако при анализе белковой части аномальных ЛОНП в них не обнаружено характерного для III типа ГЛП апопротеина Е-2, что позволяет говорить о существовании особого варианта IVтипа ГЛП, свойственного больным с ХПН [41]. Вполне вероятно, что данная особенность электрофоретической картины уремической ГЛП IV типа обусловлена повышенным содержанием в плазме крови ремнантных частиц ЛОНП (продуктов незавершенного катаболизма ЛП) или ЛППП [21, 23, 25]. Истинный III тип ГЛП (гомозиготы по апо-Е-2), иногда описываемый как казуистика у больных на гемодиализе, по сути дела не имеет отношения к почечной недостаточности [68]. Обращает на себя внимание высокий процент больных с уремией, имеющих нормолипопротеидемию. Сам термин в конкретной ситуации нельзя признать удачным, так как при нормальных концентрациях ЛНП и ЛОНП, практически в 100%, определяется низкий уровень ЛВП, у ряда пациентов повышена концентрация ЛП(а), у других — отмечается гипертриглицеридемия (ГТГ) и повышение содержания ano-В в плазме крови при нормальных концентрациях низкоплотных ЛП |128]. Неслучайно в последнее время большинство исследователей, описывая уремическую ДЛП, не придерживаются классификации Fredrickson'a, а стараются более подробно описать картину нарушенного липидного обмена, выделяя больных с ГТГ, гипоальфахолестерин-емией, изолированным повышением ЛП(а) и т.д. [64, 92, 1281.
Начиная с 1991 г., в литературе стали появляться сообщения о повышении содержания ЛП(а) в плазме крови больных с ХПН [79, 82, 89, 93]. Известно, что ano (а) — белок, входящий в состав ЛП(а), имеет большое количество
изоформ, различающихся молекулярной массой. Синтез отдельных изоформ апо(а) наследственно детерминирован, а поэтому содержание ЛП(а) в плазме крови на 40% генетически предопределено [34]. Почечная недостаточность — одно из немногих патофизиологических состояний, сопровождающихся увеличением концентрации ЛП(а), причем установлено, что это повышение не определяется генетическими причинами [27, 56]. Уровень ЛП(а) повышается на самых ранних стадиях формирования почечной недостаточности [79] и не связан с характером основной почечной патологии [116]. Вне зависимости от методов терапии ХПН (диета, перитонсальный диализ, гемодиализ) уровень ЛП(а) продолжает оставаться высоким |63, 64, 79, 96, 131]. При перитонеальном диализе рядом исследователей отмечена тенденция к более высоким значениям ЛП(а) по сравнению с ГД [89, 96, 131]. Содержание ЛП(а) не зависит от концентраций липидов и апопротеина-В в плазме крови, и высокий уровень ЛП(а) обнаруживается даже у больных с нормолипопроте-идемией [27, 31].
Существенные изменения при ХПН наблюдаются в липидном составе отдельных фракций липопротеидов. В ЛОНП и ЛППП увеличена концентрация ХС и ТГ |8, 23, 25, 41, 94], для ЛНП характерно высокое содержание ТГ и нормальный или сниженный уровень ХС, вследствие чего уменьшен коэффициент ХС/ТГ [22, 25, 64, 86, 94]. В ЛВП, как правило, снижена концентрация ХС, и на этом фоне имеется относительное обогащение частиц ТГ [25, 64, 86, 91, 92, 94]. Уменьшение содержания ХС-ЛВП, так называемая гипоальфахолесте-ринемия, является одним из ведущих признаков уремической ДЛП и отмечается как у больных с гипер-, так и у пациентов с нормолипо-протеидемией [25, 92]. Описанные изменения в липидном составе липопротеидов в одинаковой мере присущи как больным с ХПН, леченным консервативно, так и пациентам, получающим регулярные сеансы ГД или ПАПД [21, 25, 137].
Большое значение в метаболизме липопротеидов при ХПН принадлежит апопротеинам. Данные литературы о белковом составе ЛП при уремии на сегодняшний день немногочисленны. Общая плазменная концентрация апо-В у большинства больных в норме [16, 24, 64} или повышена [28, 59, 94]. Увеличение содержания ano-В в плазме крови и в составе низкоплотных липопротеидов (ЛОНП, ЛППП, ЛНП) свойственно больным с ГТГ [25, 41, 94]. При длительном наблюдении за больными на ГД низкие значения апо-В плазмы крови ассоциируются с более высокой смертностью [28], свидетельствуя, также как и гипохолестеринемия, о нарас-
тании катаболических процессов в организме больного с уремией.
В настоящее время выделено несколько изоформ апопротеина-В, главными из которых являются апо-В-48, синтезирующийся в клетках слизистой оболочки тонкой кишки и в норме находящийся в ХМ, и апо-В-100, который образуется в гепатоцитах и входит в состав ЛОНП и ЛНП. При уремии апо-В-48 был обнаружен в составе ЛОНП [113], чего никогда не бывает в норме и что свидетельствует о накоплении в плазме крови больных с ХПН ремнант-ных липопротеидных частиц «кишечного происхождения», т. е. липопротеидов промежуточной плотности, образующихся при неполном катаболизме ХМ и, отчасти, ЛОНП, синтезирующихся клетками слизистой оболочки тонкой кишки. Можно также предположить, что в условиях гиперкатаболизма, свойственного больным с ХПН, липосинтетическую функцию берет на себя кишечник.
В большинстве последних исследований при уремии установлено снижение апо-А-1 и апо-А-П — главных апопротеинов ЛВП [16, 25, 40, 62, 94]. У больных с ХПН, получающих ПАПД, степень снижения уровня апо-А-1 и апо-А-П больше, чем у пациентов, находящихся на гемодиализе, что объясняется значительной потерей этих белков через брюшину в диализат [124, 133]. Содержание апопротеина-С-Н в плазме крови и в составе ЛОНП и ЛНП снижено, а концентрация апо-С-Ш увеличена [16, 25, 73, 128], в результате чего снижается индекс апо-С-П/апо-С-Ш [32]. Уменьшение отношения апо-С-И/апо-С-Ш отмечается уже у больных с умеренно сниженной скоростью клубоч-ковой фильтрации (до 60 мл/мин), хотя корреляция апо-С-1П с уровнем ТГ начинает отмечаться при падении СК.Ф до 30 мл/мин [32]. Уровень апопротеина-Е в плазме крови может быть повышен [113], а в составе апо-В содержащих липопротеидов, как правило, снижен [16].
Таким образом, нарушения липидного обмена у больных с ХПН многообразны и их характер лишь в незначительной степени зависит от методов лечения уремии. В 70-100% случаев в плазме крови повышен уровень ТГ, что объясняется увеличением их содержания в составе ЛОНП и ЛНП. Уровень ЛВП практически всегда ниже нормы. В случае гиперлипопротеид-емии повышается концентрация, главным образом, ЛОНП, что приводит к формированию IV типа ГЛП более чем у половины больных. В более редких случаях обнаруживается ГЛП 116 типа (около 5—10% больных). Все остальные типы ГЛП, о наличии которых у больных с ХПН сообщается в литературе, по-видимому, носят первичный характер и в этом смысле яв-
ляются сопутствующей патологией. У части пациентов с ХПН (иногда весьма значительной — до 50% и выше) концентрация низкоплотных липопротеидов не превышает нормальных значений, однако и в этих случаях можно отметить нарушения липидного обмена: снижение ХС-ЛВП, высокие значения ЛП(а). Низкие показатели липидного метаболизма представляют собой ложную норму и имеют неблагоприятное прогностическое значение, свидетельствуя о дискатаболизме в организме больного с уремией.
При ХПН отмечаются существенные сдвиги в белковом составе липопротеидов, которые чаще всего представлены высокой концентрацией апо-В в составе ЛОНП и ЛНП у лиц с гиперли-попротеидемией, низким содержанием апо-С-П и повышением уровня апо-С-Ш, низкими значениями апо-А-1 и апо-А-П в составе ЛВП, уменьшением уровня апопротеина-Е. Неблагоприятное прогностическое значение в плане продолжительности жизни на гемодиализе имеют низкие концентрации апопротеина-В.
ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ
НАРУШЕНИЙ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА
У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ
ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ
Известно, что почечная ткань обладает полным набором липолитических ферментов, необходимых для катаболизма липопротеидов [9]. Установлена способность почек человека захватывать и катаболизировать плазменные липо-протеиды [130]. При динамическом наблюдении за больными с почечной патологией ряд исследователей отметили повышение концентрации ТГ плазмы крови с момента падения скорости клубочковой фильтрации до 50 мл/мин [22, 69, 125]. По мере дальнейшего ухудшения функции почек нарушения липидного обмена прогрессируют [10, 11, 32, 74]. В группе больных с билатеральной нефрэктомией, получающих лечение ГД, концентрация ТГ в плазме крови и в ЛОНП была выше, чем у пациентов с остаточной функцией почек, также находящихся на ГД [122]. Указанные факты, казалось бы, прямо свидетельствуют в пользу непосредственного участия почек в происхождении уремической ГЛП. Однако такой подход к проблеме представлял бы собой упрощенный взгляд на патогенез нарушений липидного обмена при ХПН. Не отвергая полностью вклада самой почки в развитие уремической ДЛП, следует отметить, что ни в одной из работ не было установлено корреляционной зависимости между уровнем азотистых метаболитов и концентрацией липидов плазмы крови. Конечно, метаболическая функция почек может оказаться наи-
более ранимой при паренхиматозных заболеваниях. Однако в этом случае становится необъяснимым отсутствие связи между этиологией почечного заболевания и выраженностью уремической ГЛП [21, 38, 67]. Наконец, в экспериментальных исследованиях при формировании почечной недостаточности с помощью нефрэк-томии или путем создания анастомоза между мочевым пузырем и яремной веной (реинфузия мочи) уровень липидов крови в двух группах животных был одинаковым [83]. В настоящее время основное значение в патогенезе уремической ГЛП придается нарушению экстрареналь-ных механизмов обмена липопротеидов.
При изучении скорости элиминации экзогенных ХМ (внутривенная нагрузка интралипи-дом) у больных с почечной недостаточностью было найдено отчетливое ее уменьшение как при консервативной терапии, так и при лечении ГД или ПАПД [26, 49, 50, 114]. Так как механизмы деградации экзогенных ХМ и эндогенных ЛОНП одинаковы, авторы пришли к выводу о нарушении процессов катаболизма ЛОНП при ХПН. Снижение периферической утилизации ЛОНП при уремии, вне зависимости от вида лечения, обнаружено и при изучении скорости оборота меченых ТГ [42, 126].
Более адекватные в методическом отношении исследования с использованием аутологич-ных ЛОНП, меченных 1251, выявили снижение скорости катаболизма ЛОНП при уремии, как у больных с нормолипопротеидемией, так и с ГЛП. Однако в последней группе пациентов низкая скорость катаболизма липопротеидов сочеталась с высоким уровнем секреции ЛОНП печенью |45]. Вполне вероятно, что у отдельных
А. Уменьшение скорости катаболизма липопротеидов
1. Снижение активности липопротеидлипазы (ЛПЛ):
• присутствие неспецифического ингибитора в крови;
• уменьшение концентрации естественных активаторов ЛПЛ (апо-С-И);
• увеличение концентрации естественных ингибиторов ЛПЛ (апо-С-Ш);
• влияние гепаринизации на активность ЛПЛ у больных на гемодиализе
• резистентность ЛПЛ к действию инсулина (инсулинорезистентность ЛПЛ);
• качественные изменения состава ЛОНП при уремии, обусловливающие их резистентность к действию ЛПЛ.
2. Снижение активности печеночной триглицеридлипазы (п-ТГЛ).
3. Снижение активности лецитинхолестеринацилтрансферазы (ЛХАТ).
Б. Увеличение синтеза липопротеидов
1. Преобладание углеводов в рационе больных с ХПН.
2. Поступление глюкозы в организм больного из диализирующего раствора.
3. Поступление ацетата в организм больного из диализирующего раствора.
4. Снижение бета-окисления свободных жирных кислот (СЖК) из-за дефицита карнитина.
5. Гиперинсулинемия.
6. Действие лекарственных препаратов (бета-блокаторы, мочегонные, андрогены).
Схема. Факторы патогенеза уремической дислипопротеидемии.
больных, наряду с уменьшением периферического катаболизма ЛОНП, имеется увеличение их синтеза, однако преобладающим механизмом является все-таки нарушение клиренса Л П. Об этом могут свидетельствовать данные последних лет о снижении катаболизма ХМ у больных на гемодиализе как с нормо-, так и с гиперлипопротеидемией [139]. Концентрация в плазме крови промежуточных продуктов — предшественников в синтезе ХС — снижена как у больных на ГД, так и у пациентов, получающих ПАПД, что может говорить об отсутствии метаболических возможностей при ХПН для увеличения синтеза ХС [135]. Ниже будут рассмотрены конкретные механизмы, ответственные за нарушения липидного обмена при ХПН (схема).
Активность липолитических ферментов играет ключевую роль в процессах катаболизма ЛОНП. У больных с уремией, получающих консервативную терапию, активность ЛПЛ начинает снижаться при клиренсе креатинина 20 мл/мин, причем у пациентов с ГЛП отмечаются более низкие значения активности фермента, чем при нормолипопротеидемии [19— 21]. По-видимому, ЛПЛ в большей степени, чем п-ТГЛ участвует в формировании ГЛП: так, именно ее активность обратно коррелирует с уровнем ТГ плазмы крови [46]. Снижение функции п-ТГЛ у ряда больных с ХПН [37, 109], скорее всего, обусловливает накопление в плазме крови ремнантных ЛП и приводит к формированию специфической электрофорети-ческой картины, близкой к III типу ГЛП [46].
В литературе обсуждаются конкретные причины, вызывающие снижение активности липолитических ферментов при ХПН. Рядом исследователей в плазме крови больных с уремией был найден высокомолекулярный ингибитор ЛПЛ, который плохо удалялся на гемодиализе [111, 141]. Химическая структура высокомолекулярного ингибитора ЛПЛ не установлена, но в работах последних лет появились данные, что в плазме крови больных с ХПН накапливаются частицы, состоящие из апо-А-1 и содержащие 3% ФЛ [52]. Они имеют пре-Р-электрофоретиче-скую подвижность и при ультрацентрифугировании находятся в нелипопротеиновой фракции плазмы крови. В незначительных количествах данная фракция обнаруживается в плазме крови здоровых людей, однако при уре-
мии концентрация этих частиц значительно выше. ripe-ß-ЛВП — так были названы частицы — обладали выраженными ингибирующими свойствами по отношению к ЛПЛ [52]. Установлено, что замена ГД гемофильтрацией (ГФ) приводит к уменьшению ГТГ на 30—40% [61, 90] и к увеличению активности ЛПЛ [129]. Некоторые авторы объясняют это удалением при ГФ из уремической плазмы высокомолекулярного ингибитора фермента [58]. Однако не все исследователи подтверждают наличие неспецифического ингибитора ЛПЛ в плазме крови у больных с ХПН [33].
Вероятнее всего, низкая активность ЛПЛ при уремии объясняется нарушением баланса между концентрациями физиологических активатора (апо-С-П) и ингибитора (апо-С-Ш) фермента. Как указывалось выше, при уремии содержание апо-С-П снижено, а апо-С-Ш повышено в составе ЛОНП и ЛВП, что обусловливает низкие значения коэффициента апо-С-П/апо-С-Ш [132]. Кроме того, имеет значение уменьшение общего пула апо-С-П вследствие уменьшения концентрации ЛВП. Многими исследователями была обнаружена отрицательная корреляционная зависимость между уровнем ХС-ЛВП и концентрацией ТГ [20, 46], а также положительная зависимость между ХС-ЛВП и активностью ЛПЛ [46].
Некоторые исследователи предполагают, что при ГФ удаляется избыток апо-С-Ш, в результате чего восстанавливается активность ЛПЛ [33]. Предположительно в качестве ингибитора активности ЛПЛ могут выступать конечные продукты гликозилирования [33], концентрация которых в крови у больных на гемодиализе повышена [105].
С биохимической точки зрения, принято выделять две формы ЛПЛ: первая является ге-паринзависимой и отражает количество фермента, связанного с эндотелием капилляров, а вторая — обусловливает общую липопротеид-липазную активность тканей и экстрагируется ацетоном [83]. У больных с ХПН, получающих регулярные сеансы ГД, частые (во время каждой процедуры) гепаринизации могут приводить к истощению запасов гепаринчувствитель-ной ЛПЛ [19, 88]. Применение на гемодиализе вместо обычного, высокомолекулярного гепарина, низкомолекулярного, обладающего меньшей липолитической активностью [118, 119], сопровождалось уменьшением содержания в плазме крови ХС в составе ЛНП [127, 134]. Однако некоторые исследователи не подтверждают эти данные [97]. Безусловно, гепарин в гене-зе уремической ДЛП играет лишь вспомогательную роль. Так, например, проведение сеансов гемодиализа без гепарина, но с использова-
нием других ингибиторов свертываемости крови не сказывается существенно на активности ЛПЛ [136].
Другим физиологическим регулятором деятельности внеклеточной ЛПЛ в организме является инсулин, который оказывает стимулирующее влияние на фермент [66]. При ХПН у большинства больных отмечается снижение толерантности к глюкозе [6, 7, 12, 25, 80], сочетающееся с базальной и реактивной гиперинсу-линемией [6, 80]. С учетом особенностей углеводного обмена при уремии было высказано предположение о наличии такой же резистентности ЛПЛ к активирующему влиянию инсулина в физиологических концентрациях [48, 104]. Интеграционную роль в этом процессе может играть паратгормон, который ингибирует секрецию инсулина поджелудочной железой, подавляет активность ЛПЛ [14] и путем регуляции внутриклеточного содержания кальция в адипо-цитах оказывает влияние на активность липо-литических процессов при ХПН |15, 106].
Уменьшение периферического катаболизма ЛОНП при ХПН может быть обусловлено изменениями в их липидном и белковом составах, в результате чего ЛП оказываются резистентными к действию липолитических ферментов (как ЛПЛ, так и п-ТГЛ). Прежде всего, следует указать на повышенную концентрацию в составе ЛОНП обогащенной сиаловой кислотой изо-формы апопротеина-С-Ш — апо-С-Ш2 [84, 98], а также увеличение доли свободного (неэс-терифицированного) ХС вследствие низкой активности ЛХАТ [57]. Наличие сиалированного апопротеина-С-Ш в составе ЛОНП повышает их резистентность к действию липолитических ферментов [84, 98], а свободный ХС оказывает ингибирующее воздействие на ЛПЛ [70].
Другой фермент липидного метаболизма, изменение активности которого при ХПН привлекает внимание исследователей, это ЛХАТ. Снижение активности ЛХАТ описано у больных с ХПН, получающих консервативную терапию [76] или ГД 147, 107]. Предполагается, что мочевина способна ингибировать синтез фермента в печени на ранних стадиях почечной недостаточности [70]. ЛХАТ выполняет в организме две основных функции, во-первых, способствует акцепции ХС липопрогеидами высокой плотности из клеток периферических тканей, во-вторых, в ходе катаболизма низкоплотных ТГ-содержащих ЛП участвует в эстерификации ХС поверхностного слоя частиц [5]. В отношении первой функции фермента при ХПН не возникает неясностей, так как низкая активность ЛХАТ объясняет снижение уровня ЛВП, особенно за счет второй полфракции ЛП [47, 70, 107]. При рассмотрении второго механизма
действия ЛХАТ некоторые вопросы остаются неуточненными, так как у здоровых людей ГТГ коррелирует с увеличением (а не с уменьшением, как при ХПН) активности фермента. Объяснения данному факту можно дать предположительно, исходя из того, что дефицит ЛХАТ ведет к увеличению концентрации свободного ХС в липопротеидной частице, который инги-бирует активность ЛПЛ, вследствие чего страдает периферический катаболизм ЛОНП. Однако экспериментальные исследования на этот счет в доступной нам литературе не встретились.
При всей неоспоримости фактов, свидетельствующих о нарушении периферической утилизации ЛП при уремии, у определенной части больных имеется, по-видимому, увеличение их синтеза, что подтверждается данными изучения кинетики меченых ЛОНП [121]. Увеличению синтеза ТГ в печени может способствовать высокоуглеводистая диета больных с ХПН. При первичной ГТГ было показано, что повышенное потребление углеводов с пищей приводит к увеличению концентрации ТГ сыворотки крови [65]. В ряде работ было изучено влияние диеты с низким и высоким содержанием углеводов на уровень липидов сыворотки крови у больных с ХПН. Было установлено, что диета с низким содержанием углеводов способствует уменьшению секреции ЛОНП печенью, а высокоуглеводистый рацион приводит к увеличению синтеза липидов и ЛП [43, 121].
Некоторые факторы, потенциально способные оказывать влияние на уровень липидов плазмы крови у больных с ХПН, связаны с характером проводимой терапии по экстракорпоральному очищению крови (ГД или ПАПД). О возможной роли гепарина в истощении запасов гепаринчувствительной ЛПЛ на ГД уже говорилось. Среди других факторов следует указать на присутствие глюкозы и ацетата в ди-ализирующем растворе, а также на уменьшение запасов карнитина в организме. В ряде работ показано, что поступление глюкозы в организм больного из диализируюшего раствора способствует прогрессированию ГТГ [4, 55]. Однако концентрация глюкозы в современных прописях диализируюшего раствора близка к физиологической норме, что не может вызвать каких-либо метаболических сдвигов в организме [98]. Очевидно, наибольшее значение принадлежит глюкозе как гиперлипидемическому фактору при использовании перитонеального диализа, где она является одним из существенных источников потребляемых калорий [98]. В этом случае абсорбированная в значительных количествах глюкоза приводит к гиперинсулинемии и увеличению липогенеза в печени и жировой ткани [95, 98].
Ряд исследователей обращают внимание на возможное участие ацетата в генезе уремической ГЛП, так как в организме больных с ХПН, получающих регулярные сеансы гемодиализа, он может использоваться для синтеза кетоновых тел, ТГ и, возможно, ХС [75]. В экспериментальных исследованиях было показано, что у животных с уремией увеличено включение экзогенного |4С-ацетата во вновь синтезируемые ТГ и ХС плазмы крови и тканей [54, 110]. Вместе с тем, только в одном клиническом исследовании было показано, что через 8 мес после замены ацетата на бикарбонат в диализирую-щем растворе отмечалось снижение ГТГ у больных с IV типом ГЛП [71].
Определенную роль в генезе уремической ГЛП у больных на ГД играет карнитин. Карни-тин является переносчиком СЖК в форме ацил-карнитиновых соединений из цитозоля через мембрану митохондрий к месту их (5-окисления [112]. Дефицит карнитина приводит к увеличению концентрации СЖК в плазме крови, в результате чего активизируется синтез липидов в печени. Пониженное содержание карнитина в организме наблюдается только у больных с ХПН, получающих ГД. Связано это с потерями карнитина через диализную мембрану [36], с низким содержанием его в пищевом рационе [60, 142] и со снижением синтеза в печени и почках [78, 100]. У больных с ХПН, получающих консервативную терапию или перитонеаль-ный диализ, уровень карнитина в плазме крови и тканях, как правило, в норме, так как потери его с мочой или через брюшину в диализат невелики [100, 108]. Внутривенное введение Ь-карнитина сопровождается снижением концентрации ТГ [72, 142]. Такой же умеренный гиполипидемический эффект достигается при добавлении карнитина в диализат [77, 138]. Однако применение больших доз карнитина может приводить к росту концентрации ТГ в сыворотке крови больных с уремией. Это объясняется тем, что избыточные количества карнитина способствуют обратному переносу ацетил-КоА через митохондриальную мембрану в цитозоль, где из него вновь синтезируются СЖК, поступающие затем в печень — место синтеза ТГ 1140].
В увеличении синтеза липопротеидов в печени при ХПН предполагается участие инсулина. В 1968 г. .ГО.Ва£с1ас1е [29] сообщил о наличии положительной корреляционной зависимости между уровнем инсулина натощак и концентрацией ТГ в сыворотке крови больных с ХПН, получающих лечение ГД, впоследствии данные корреляционные взаимоотношения были подтверждены в большинстве исследований. Принципиальное участие инсулина в интенсификации синтеза ТГ доказано в эксперимен-
тальных работах с использованием срезов печени крыс [101]. Вместе с тем, при ХПН у человека данный механизм ГЛП нельзя признать ведущим, так как далеко не у всех больных выявляется гиперинсулинемия |7, 12]. По-видимому, он является актуальным у больных с диабетическим гломерулосклерозом, либо у пациентов, получающих ПАПД. В последнем случае гиперинсулинемия является ответной реакцией на поступление дополнительных количеств глюкозы в организм больного из диали-зирующего раствора. Вполне допустимо предположить, что в данной ситуации будет прослеживаться синергизм в действии двух факторов: гиперинсулинемии и гипергликемии.
Выраженность уремической ГЛП и темпы ее прогрессирования в ряде случаев могут зависеть от проводимой фармакотерапии. Применение ß-блокаторов (особенно неселективных) сопровождается повышением концентрации ТГ плазмы крови и ТГ-ЛОНП, снижением уровня ХС-ЛВП [99, 102], что связано с ингибировани-ем активности ЛПЛ [102]. Селективные ß-бло-каторы и препараты с внутренней симпатоми-метической активностью обладают меньшим гиперлипидемическим действием. Короткие курсы лечения петлевыми диуретиками или ти-азидами сопровождаются увеличением концентраций ХС, ТГ плазмы крови и ХС-ЛНП и ТГ-ЛОНП [17, 81]. Андрогены способствуют увеличению синтеза ЛОНП в печени [3].
Таким образом, патогенез уремической дис-липопротеидемии является результатом совместного действия целого ряда факторов, обусловленных как самим патологическим процессом (почечной недостаточностью), так и имеющих ятрогенное происхождение (гемодиализ, медикаменты, диета и пр.). Общим в патогенезе ли-пидных нарушений является снижение периферической утилизации низкоплотных ЛП, однако у отдельных пациентов с выраженной ГЛП имеет значение увеличение синтеза ЛП в печени.
ЛИТЕРАТУРА
1. Алексеев Г.И., Стороженко A.A. Состояние липидного обмена при остром и хроническом гломерулонефрите // Клин, мед.—1974,—Т. 52, № 1,—С. 70—74.
2. Бугрий Т.В. Нарушения липидного обмена у больных хроническим нефритом с гипертоническим и нефротиче-ским синдромами и возможные пути их фармакологической коррекции//Автореф. дис. ... канд.мед.наук.—М., 1982.
3. Герасимова E.H. Дислипопротеидемии и гормоны в плазме крови мужчин 40—59 лет // Дислипопротеидемии и ишемическая болезнь сердца / Ред. Е.И.Чазов, А.Н.Климов: АМН СССР—М.: Медицина, 1980.—С. 83—100.
4. Ермоленко В.М. Хронический гемодиализ.—М.: Медицина, 1982,—278 с.
5. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз (серия «Практическая медицина»).—СПб.: Питер Пресс, 1995,—304 с.
6. Кожевников А.Д. Углеводный обмен при хронической почечной недостаточности // Хроническая почечная недостаточность / Ред. С.И.Рябов.—Л.: Медицина, 1976,—С. 295-314.
7. Крячко А.А., Ермоленко В.М.Дрикашный А.А.Даунев-ский В.А. Механизмы нарушения углеводного и липидного обмена у больных с терминальной уремией // Вестн. АМН СССР,—1980.—№ 6,—С. 17—22.
8. Кучинскене 3.3. Состав, концентрация и величина фракций липопротеидов очень низкой плотности и субфракций липопротеидов очень низкой плотности сыворотки крови больных с хронической почечной недостаточностью // Вопр.мед.химии.—1985. —Т. 31, №5,—С. 91—95.
9. Никифорова Н.В. Роль липидов в жизнедеятельности почек // Тер. арх,—1981.—Т.53, № 6,—С. 128-132.
10. Пыриг Л.А., Мельман Н.Я., Анищенко В.М. Оценка показателей метаболизма липидов у больных с хронической почечной недостаточностью // Врач, дело.—1981а.—№ 1,— С. 32-35.
11.Пыриг Л.А., Мельман Н.Я., Анищенко В.М. Изменение метаболизма липидов в эволюции гломерулонефрита // Врач, дело.—19816.—№ 8,—С. 85—88.
12.Славнов В.Н., Баран Е.Я., Демина Т.Г. и др. Глюкозо-толерантный тест и секреция инсулина у больных хронической почечной недостаточностью //Тер. арх.—1981.—Т. 53, № 6.—С. 49—50.
13. Смирнов А.В. Клиническое значение и характеристика дислипидемий при различных клинико-морфологиче-ских вариантах гломерулонефрита // Дис. ... канд. мед. наук,—Л., 1985.
14. Akmal М., Kasim S.E., Soliman A.R., Massry S.G. Excess parathyroid hormone adversely affects lipid metabolism in chronic renal failure // Kidney Int.—1990.—Vol. 37, № 3,— P. 854—858.
15. Akmal M., Perkins S., Kasim S.E. et al. Veramil prevents chronic renal failure-induced abnormalities in lipid metabolism // Amer. J. Kidney Dis.—1993,—Vol. 22, № 1.—P. 158—163.
16. Alsayed N., Rebourcet R. Abnormal concentrations of СИ, Clll, and E apolipoproteins among apolipoprotein B-contain-ing, B-free, and apo A-1-containing lipoprotein particles in hemodialysis patients // Clin.Chem.—1991.—Vol. 37, № 3,— P. 387—393.
17. Ames R.P. The effects of antihypertensive drugs on serum lipids and lipoproteins. II. Non-diuretic drugs // Drugs.— 1986,—Vol. 32, №2.-P. 335-357.
18. Appel G. Lipid abnormalities in renal disease // Kidney Int.—1991.—Vol. 39,—P. 169-183.
19. Applebaum-Bowden D., Goldberg A.P., Hazzard W.R. et al. Postheparin plasma triglyceride lipases in chronic hemodialysis: Evidence for a role for hepatic lipase in lipoprotein metabolism // Metabolism.—1979,—Vol. 28, № 9.—P. 917—924.
20. Asayama K., Ito H., Nokahara C.H. et al. Lipid profiles and lipase activities in children and adolescents with chronic renal failure treated conservatively or with hemodialysis or transplantation // Pediat. Res.—1984,—Vol. 18, № 8,—P. 783—788.
21 Attman P.O. Hyperlipoproteinemia in renal failure: pathogenesis and perspectives for intervention // Nephrol. Dial. Transplant.—1993.—Vol. 8,—P. 294—295.
22. Attman P.O., Alaupovic P. Lipid and apolipoprotein profiles of uremic dyslipoproteidemia—relation to renal function and dialysis // Nephron—1991a.-Vol. 57,—P. 401—410.
23. Attman P.O., Alaupovic P. Lipid abnormalities in chronic renal insufficiency// Kidney Int.—19916,—Vol. 39, Suppl. 31.— P. 16—23.
24. Attman P.O., Alaupovic P., Gustafson A. Serum apolipoprotein profile of patients with chronic renal failure // Kidney lnt.-1987.—Vol. 32, № 3.—P. 368—375.
25. Attman P.O., Alaupovic P., Tavella M., Knight-Gibson C. Abnormal lipid and apolipoprotein composition of major lipopro-
tein density classes in patients with chronic renal failure // Nephrol. Dial. Transplant.—1996 —Vol. 11, № 1,—P.63—69.
26. Attman P.O., Gustafson A. Lipid and carbohydrate metabolism in uraemia // Europ. J. clin. Invest.—1979.—Vol. 9, № 4,—P. 285—291.
27. Auguet T., Senti M., Rubies—Prat J. et al. Serum lipoprotein(a) concentration in patient with chronic renal failure receiving haemodialysis: influence of apolipoprotein(a) genetic polymorphism // Nephrol. Dial. Transplant.—1993.—Vol. 8, № 10.-P. 1099-1103.
28. Avram M.M., Golwasser P., Burrel D.E. et al. The uremic dyslipidemia: a cross-sectional and longitudinal study // Amer. J. Kidney Dis.-1992.—Vol. 20, №4.-P. 324—335.
29. Bagdade J.D. Lipemia, a sequela of chronic renal failure and hemodialysis // Amer. J. Clin.Nutr. —1968.—Vol. 21,— P. 426-429.
30. Bagdade J.D. Uremic lipemia: An unrecognized abnormality in triglyceride production or removal // Arch. Intern. Med.—1970,—Vol. 126, №5,—P. 875—881.
31. Barbagallo C.M., Averna M.R., Sparacino V. et al. Lipoprotein(a) levels in end-stage renal failure and renal transplantation // Nephron.—1993,—Vol. 64, № 4—P. 560—564.
32. Bergesio F., Monzani G., Ciuti R. et al. Lipids and apolipoproteins change during progression of chronic renal failure//Clin. Nephrol.—1992.—Vol. 38, № 5,—P. 264—270.
33. Blankestijn P.J., Joles J.A., Koomans H.A. Does the modality of haemodialysis treatment affect lipoprotein composition? // Nephrol. Dial. Transplant.—1996,—Vol. 11, № 1,— P. 14—16.
34. Boerwinkle E., Menzel H.J., Kraft H.L., Utermann L. Genetics of the quantitative Lp(a) lipoprotein trait. III. Contribution of Lp(a) glycoprotein phenotypes to normal lipid variation//Hum. Genet—1989,—Vol. 82, № 1—P. 73—78.
35. Boeschoten E.W., Zuyderhoudt F.M.J., Krediet R.T., Arsz L. Changes in weight and lipid concentrations during CARD treatment. // Pertion. Dial. Int.—1988,—Vol. 8, № 1 .—P. 19—24.
36. Bohmer T., Bergrem H., Eiklid K. Carnitine deficiency induced during intermittent haemodialysis for renal failure // Lancet.— 1978. —Vol. 1, № 8056,—P. 126—128.
37. Bolzano K., Krempler F., Sandhofer F. Hepatic and extrahepatic triglyceride lipase activity in uremic patients on chronic hemodialysis // Europ. J. clin. Invest.—1978.—Vol. 8, № 3,—P. 289—293.
38. Brunzell J.D., Alberts J.J., Haas L.B. et al. Prevalence of serum lipid abnormalities in chronic hemodialysis // Metabolism—1977,—Vol. 26, № 8—P. 903—910.
39. Brynger H., Braunner F.R., Chanter C. Combined report of regular dialysis and transplantation in Europe, X. 1979 // Proc. Europ. Dial. Transplant. Ass.—1980.—Vol. 17,—P. 2—86.
40. Cachera C., Kandoussi A., Equagoo K. et al. Evaluation of apolipoprotein A-1 containing particles in chronic renal failure patients undergoing hemodialysis //Amer. J. Nephrol.—1990,— Vol. 10, № 2,—P. 171 — 172.
41. Camejo G., Riera G., Lee M., Lopez F. Lipoprotein structural abnormalities in chronic renal failure with and without hemodialysis // Biomed. Biochim.Acta.—1988.—Vol. 47, № 3.— P. 239-245.
42. Cattran D.C., Fenton S.S.A., Wilson D.R., Steiner G. Defective triglyceride removal in lipemia associated with peritoneal dialysis and haemodialysis // Ann. Intern. Med.—1976.— Vol. 85, № 1.—P. 29—33.
43. Cattran D.C., Steiner G., Fenton S.S.A., Ampil M. Dialysis hyperlipidemia: response to dietary manipulations // Clin.Nephrol.—1980,—Vol. 13, № 4,—P. 177—182.
44. Chan M.K. Lipid metabolism in renal failure // Clin. Biochem.—1990,—Vol. 23, № 1,—P. 61—65.
45. Chan P.C.K., Persaund I., Varghese Z. et al. Apolipoprotein B turnover in dialysis patients: Its relationship to pathogenesis of hyperlipidemia // Clin.Nephrol —1989.—'Vol. 31, № 2,—P. 88—95.
46. Chan M.K., Persaud I., Varghese Z., Moorhead I.F. Pathogenetic roles of post-heparin lipases in lipid abnormalities in hemodialysis patients // Kidney Int.—1984a.—Vol. 25, № 5,— P. 812—818.
47. Chan M.K., Ramdial L., Varghese Z. et al. Plasma lecitin-cholesterol acyltransferase activities in uremic patients // Clin.Chim.Acta.—1982a.—Vol. 119, № 1—2.—P. 65—72.
48. Chan M.K., Varghese Z., Moorhead I.F. Lipid abnormalities in uremia, dialysis, and transplantation // Kidney Int.— 1981.—Vol. 19, № 5.—P. 625-637.
49. Chan M.K., Varghese Z., Persaud I.W. et al. Fat clearance before and after heparin in chronic renal failure — hemodialysis reduces post-heparin fractional clearance rates of intralipid // Clin. Chim. Acta.—1980.-Vol. 108, № 1.-P. 95—101.
50. Chan M.K., Varghese Z., Persaud I.W. et al. Hyper-lipoproteidemia in patients on maintenance hemo- and peritoneal dialysis: The relative pathogenetic roles of triglyceride removal//Clin.Nephrol.—19826.—'Vol. 17, № 4,—P. 183-190.
51. Chan M.K., Persaud J.W., Ramdial L. et al. Hyper-lipoproteidemia in untreated nephrotic syndrome, increased production or decreased removal? // Clin. Chim. Acta.—1981.— Vol. 117, № 5,—P. 317—323.
52. Cheung A.K., Parker C.J., Ren K., Iverius P.H. Increased lipase inhibition in uremia: Identification of pre-B-HDL as a major inhibitor in normal and uremic plasma // Kidney Int.—1996.— Vol. 49, № 5—P. 1360—1371.
53. Cramp D.G., Tickner T.R., Vargheze Z. et al. Plasma lipoprotein patterns in patients receiving dialysis therapy for chronic renal failure // Clin. Chim. Acta.—1977,—Vol. 76, № 2,— P. 233—236.
54. Davidson W.D., Rorke S.T., Luke S.S., Morin R.J. Comparison of acetate-1-14C-metabolism in uremic and nonuremic dogs//Amer. J. Clin.Nutr.—1978.—Vol. 31, № 10.— P. 1897—1902.
55. Daubresse J.C., Lerson G., PlomteuxG. et al. Lipids and lipoproteins in chronic uremia. A study of the influence of regular hemodialysis // Eur.J.Clin.Invest.—1976.—Vol. 6, № 2.— P. 159-166.
56. Dieplinger H., Lackner C., Kronenberg F. Elevated plasma concentrations of lipoprotein(a) in patients with end-stage renal disease are not related to the size polymorphism // J. clin.Invest.—1993.—'Vol. 91, № 2,—P. 397—401.
57. Dieplinger H., Schoenfeld P.Y., Fielding Ch. J. Plasma cholesterol metabolism in end-stage renal disease // J. clin. Invest.—1986,—Vol. 77, №4,—P. 1071—1083.
58. Di Giulio S., Lacour B., Man N.K. et al. Post heparin lipolytic activity in uremic patients treated by hemofiltration // Contrib. Nephrol.—1986.—Vol. 29.-P. 143—152.
59. Drucke T., Lacour B., Roullet J.B., Funck-Brentano J.L. Recent advances in factors that alter lipid metabolism in chronic renal failure // Kidney Int.—1983,—Vol. 24, Suppl. 16.— P. 134-138.
60. Druml W., Laggener A., Lenz K. Fettstoffwechsel und Fettverwertung bei Neireninsuffizienz // Infusionsther. Klin. Ernähr.—1983.-Bd.10, № 4.-S.206—212.
61. Dumler F., Stalla K., Mohini R. et al. Clinical experience with short-term hemodialysis // Amer. J. Kidney Dis.—1992,— Vol. 19, № 1,—P. 49—56.
62. Duval F., Frommeherz K., AtgerV. et al. Influence of end-stage renal failure on concentrations of free apolipoprotein A-1 in serum//Clin. Chem.—1989,—Vol. 35, №6,—P. 963-966.
63. Elisaf M., Bairaktari H., Tzallas C. etal. Lipid parameters including Lp(a) in hemodialysis patients // Renal Failure.— 1994,—Vol. 16, №4.—P. 501—509.
64. Elisaf М., Bairaktari Н., Tzallas Ch.S. et al. Atherogenic lipid and lipoprotein parameters in hemodialysis patients // Dial. Transplant.—1995,—Vol. 24, № 11— P. 642—650.
65. Farqukar J.W., Frank A., Gross R.C., Reaven G.M. Glucose, insulin and triglyceride responses to high and low carbohydrate diets in man // J. clin. Invest.—1966.—Vol. 45, № 10,—P. 1648—1656.
66. (Felig Ph.) Фелиг Ф. Эндокринная часть поджелудочной железы: Сахарный диабет // Эндокринология и метаболизм / Ред. Ф.Фелиг, Дж.Д.Бакстер, А.Е.Бродус, Л.А.Фро-мен,—М.: Медицина, 1985.—С.7—171.
67. Felts J.M., Zacherle В., Childress G. Lipoprotein spectrum analysis of uremic patients maintained on chronic hemodialysis // Clin. Chim. Acta.—1979,—Vol. 93, № 1,— P. 127-134.
68. Feussner G., Bonrmer J., Ziegler R. Severe Type III hyperlipoproteinemia in two patients maintained on chronic hemodialysis// Klin. Wschr—1990,—Bd. 68, № 2,—S. 65—70.
69. Frank W.M., Rao T.K.S., Manis Th. et al. Relationship of plasma lipids to renal function and length of time on maintenance hemodialysis // Amer. J. Clin. Nutr.—1978,—Vol. 31, № 10.— P. 1886-1892.
70. Gillett M.P.T., Teeixira V., Dimenstein R. Decreased plasma lecithin cholesterol acyltransfer and associated changes in plasma and red cell lipids in uremia // Nephrol. Dial. Transplant.—1993.—Vol. 8, № 5,—P. 407-411.
71. Giorcelli G., Dalmasso F., Bruno M. et al. RTD with acetate-free bicarbonate buffered dialysis fluid: long-term effects on lipid pattern acid-base balance and oxygen delivery // Kidney Int.—1979,—Vol. 16, № 2,—P. 223.
72. Gloggler A., Bulla M., Furst P. Effect of low dose supplementation of L-carnitine on lipid metabolism in hemodialyzed children // Kidney Int.—1989.—Vol. 36, Suppl. 27—P. 256—258.
73. Graziani M.S., Zanolla L., Righetti G. et al. Distribution of CM and Oil I peptides in lipoprotein classes: methods and clinical significance//Clin. Chem.—1994,—Vol. 40, № 5.—P. 240—244.
74. Grutzmacher P., Marz W., Peschke B. et al. Lipoproteins and apolipoproteins during the progression of chronic renal disease//Nephron.—1988,—Vol. 50, № 1.—P. 103—111.
75. Guarnieri G.F., Carretta R., Toigo G., Companacci L. Acetate intolerance in chronic uremic patients // Nephron.— 1979,—Vol. 24, №5.-P. 212—216.
76. Guarnieri G.F., Moracchiello M., Campanacci L. et al. Lecitincholesterol acyltransferase (LCAT) activity in chronic uremia // Kidney Int.—1978.—Vol. 13, Suppl. 8,—P. S26—S30.
77. Guarnieri G., Toigo G., Crapesi L. et al. Metabolic effects of supplementation of L-carnitine in the dialysate of patients treated with acetate hemodialysis // Kidney Int.— 1989.—Vol. 36, Suppl. 27,—P. 247—255.
78. Guder W.G., Wagner S. The role of the kidney in carnitine metabolism // J. clin. Chem. clin. Biochem.—1990.— Vol. 28, № 5,—P. 347—350.
79. Haffner S.M., Gruber K.K., Aldrete G.Jr. etal. Increased lipoprotein(a) concentrations in chronic renal failure // J. Amer. Soc. Nephrol.—1992,—Vol. 3, № 5.—P. 1156-1162.
80. Hager S.R. Insulin resistance of uremia // Amer. J. Kidney Dis.-1989.—Vol. 24, № 4.-P. 272—276.
81. Hansson L. The future of pharmacological therapy for risk factor reduction hypertension // Drugs.—1988.—Vol. 36, Suppl. 3.-P. 110-114.
82. Heiman P., Josephson M.A., Fellner S.K. et al. Elevated lipoprotein(a) levels in renal transplantation and hemodialysis patients//Amer. J. Nephrol.—1991 .—Vol. 11, № 6.—P. 470—474.
83. Heuck C.C., Ritz E. Hyperlipoproteinemia in renal insufficiency// Nephron.—1980,-Vol. 25, № 1,—P. 1—7.
84. Holdsworth G., Stocks J., Dodson P., Galton D.J. An abnormal triglyceride-rich lipoprotein containing excess sialylat-ed apolipoprotein Clll //J. clin. Invest.—1982.—Vol. 69, № 4.— P. 932-939.
85. Hopkins P.N., Williams R.R. A survey of 246 suggested coronary risk factors // Atherosclerosis.—1981 .—Vol. 40, № 1—P. 1—52.
86. Horkko S. Metabolism of low-density lipoprotein in patients with chronic renal failure // Acta Univ. Ouluen. D.— 1994a.—Vol. 289, № 289,—P. 1—79.
87. Horkko S., Huttunen K., Laara E.et al. Effects of three treatment modes on plasma lipids and lipoproteins in uremic patients // Amer. J. Nephrol.—19946.—Vol. 26, № 4,— P. 271-282.
88. Ibels S.L., Reardon H.F., Nestel P.S. Plasma post-heparin lipolytic activity and trilyceride clearance in uremic and hemodialysis patients and renal allograft recipients // J. Lab. clin. Med.-1976,—Vol. 87, № 4,—P. 648—658.
89. Irish A.B., Simons L.A., Savdie E. et al. Lipoprotein(a) levels in chronic renal disease states, dialysis and transplantation //Aust. New. Zealand. J.—1992.—Vol. 22, № 3.—P. 243—248.
90. Josephson M.A., Fellner S.K., Dasgupta A. Improved lipid profiles in patients undergoing high flux hemodialysis. // Amer. J. Kidney Dis.—1992,—Vol. 20,—P. 361—366.
91. Joven J., Rubies-Prat J., Espinel E. etal. Apoprotein A-1 and high density lipoprotein subfractions in patients with chronic renal railure receiving hemodialysis // Nephron.—1985.—Vol. 40, №4,—P. 451-454.
92. Joven J., Vilella E., Ahmad S. et al. Lipoprotein heterogeneity in end-stage renal disease // Kidney Int.—1993.— Vol.43, № 2,—P. 410-418.
93. Kandoussi A., Cachera C., Pagniez J.C. et al. Plasma level of lipoprotein Lp(a) is high in predialysis or hemodialysis but not CARD // Kidney Int.— 1992,-Vol. 42, № 2,—P. 424—425.
94. Kaysen G.A. Hyperlipidemia of chronic renal failure // Blood Purifie.—1994,-Vol. 12, № 1.-P. 60-67.
95. Klim R.A., Williams D.N. Effects of glucose-contaning peritoneal-dialysis solutions on rates of lipogenesis in vivo in the liver, brown and white adipose tissue of chronic uremic rats // Biochem. J. (Cellular aspects).—1983 —Vol. 214, № 2,— P. 459—464.
96. Kronenberg F., Koning P., Neyer U. et al. Multicenter study of lipoprotein(a) and apolipoprotein(a) phenotypes in patients with end-stage renal disease treated by hemodialysis or continuons ambulatory peritoneal dialysis // J. Amer. Soc. Nephrol.—1995a.—Vol. 6, № 1.—P. 110—120.
97. Kronenberg F., Koning P., Neyer U. et al. Intuence of various heparin preparations on lipoproteins hemodialysis patients: A multicenter study // Thromb. Haemost.—1995.— Vol. 774, №4,—P. 1025—1028.
98. Lacour B., Drueke T. Lipid metabolism and endocrine disturbances in uremia. Textbook of nephrology / Ed. S.G.Massry, R.J.GIassock. 3rd Ed.—1995, Williams & Wilkins, Baltimore, USA.—Vol. 2.—P. 2025.
99. Lardinois C.K., Neuman S.L. The effects of antihypertensive agents on serum lipids and lipoproteins // Arch. Intern. Med.-1988.—Vol. 148.-P. 1280-1288.
100. Leschke M., Rumpf K.W., Eiseihauer T. et al. Serumspiegel und urinausscheideung von L-carnitin bei Patienten mit normaler und eingeschrankster Nierenfunktion // Klin.Wschr.—1984,—Bd. 62, Nb 6.—S. 274—277.
101. Letarte J., Fraser T.R. Stimulation by insulin of the incorporation of U,4C-glucose into lipids released by the liver // Diabetologia. —1969.—Vol. 5, № 5,—P. 358—359.
102. Lijnen P. Biochemical mechanisms involved in the p-blocker-induced changes in serum lipoproteins // Amer. Heart. J.—1992,—Vol. 124.-P. 549-556.
103. Lindner A., Charra B., Sherrard D.J., Scribner B.H. Accelerated atherosclerosis in prolonged maintenance hemodialysis // New Engl. J. Med.—1974—Vol. 290, № 13,— P. 697—701.
104. Mak R.H.K., De Fronzo R.A. Glucose and insulin metabolism in uremia//Nephron.—1992.—'Vol.61, №4,—P. 377-382.
105. Makita Z., Bucala R., Rayfield E.J. et al. Reactive glyco-sylation endoproducts in diabetic uremia and treatment of renal failure //Lancet.—1994,—'Vol. 343, № 8912.-P. 1519-1522.
106. Massry S.G. Parathyroid hormone as a uremic toxin. Ch.68 Pathogenesis of uremic toxicity. Part 1. / Textbook of Nephrology / Ed. by Massry S.G., Glassock R.J., 3rd ed.— Baltimore: Williams & Wilkins, 1995. —P. 1270—1303.
107. McLeod R., Reeve E., Frohlick J. Plasma lipoproteins lecithin: Cholesterol acyltransferase distribution in patients on dialysis// Kidney Int.—1984,—Vol. 25, № 4,—P. 683—688.
108. Moorthy A.V., Rosenblum M., Rajaram., Shug A.L. A comparison of plasma and muscle carnitine levels in patients on peritoneal or hemodialysis for chronic renal failure // Amer. J. Nephol.-1983.-Vol. 3, №4,—P. 205—208.
109. Mordasini R., Frey F., Flury W. et al. Selective deficiency of hepatic triglyceride lipase in uremic patients // New Engl. J. Med.-1977.-Vol. 297, № 25.—P. 1362—1366.
110. Morin R.J., Srikantaiah H.V., Davidson W.D. Effect of uremia on incorporation of acetate into rat plasma and tissue lipids // Metabolism.—1980,—Vol. 29, № 4,—P. 311—316.
111. Murase Т., Cattran D.C., Rubenstein R., Steiner G. Inhibition of lipoprotein lipase by uremic plasma, a possible cause of hypertriglyceridemia // Metabolism.—1975,—Vol. 24, № 11,—P. 1279—1286.
112. (Murray R.K., Granner D.K., Mayes P.A., Rodwell V.W.) Марри P., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека: в 2-х томах. Т. 1. / Пер. с англ.—М.: Мир, 1993.— С. 225-237.
113. Nestel P.J., Fidge N.H., Tan М.Н. Increased lipopro-tein-remnant formation in chronic renal failure // New Engl. J. Med. —1982.—Vol. 307, № 6,—P. 329—333.
114. Norbek H.E. Serum lipoproteins in chronic renal failure //Acta Med. Scand.-1981.—Suppl. 649.—P. 1—49.
115. Norbeck H.E., Walldins G. Fatty acid composition of serum adipose tissue lipids in males with chronic renal failure relations to serum liporoteins and clinical factors // Acta med. Scand.—1982,—Vol. 211, № 1—2,—P. 75—82.
116. Ohashi H., Oda H., Matsuno Y. etal. Lp(a) lipoprotein in patients on maintenance hemodialysis — a study from apo(a) isoform // Nippon. Jingo Gokkai Shi. Japan. J. Nephrol.— 1993,—Vol. 35, № 7.—P. 823—828.
117. Paragh G., Balogh Z., Matyus J. et al. Lipid abnormalities in uraemic patients on chronic haemodialysis // Acta Med. Hungarica.—1992—93.—Vol. 49, № 3—4,—P. 207—217.
118. Persson E., Nordenstrom J., Hagenfeldt L., Nilsson-Ehle P. Plasma lipolytic activity after subcutaneous administration of heparin and low molecular weight heparin fragment // Thromb. Res.-1987,—Vol. 46,—P. 697—704.
119. Persson E., Nilsson-Ehle P. Release of lipoprotein lipase and hepatic lipase activities. Effects of heparin and low molecular weight heparin fragment // Scand. J. clin. Invest. — 1990,—Vol. 50, № 8,—P. 43-49.
120. Ponticelli C., Barbi G., Contapuppi A. etal. Lipid abnormalities in maintenance dialysis patients and renal transplant recipients// Kidney Int.—1978.—Vol. 13, Suppl. 8,—P. 72—78.
121. Reaven G.M., Swenson R.S., Sanfelippo M.L. An inquiry into mechanism of hypertriglyceridemia in patients with chronic renal failure // Amer. J. Clin. Nutr.—1980.—Vol. 33, № 7.—P. 1476-1484.
122. Robert D., Jeanmonod R., Favre H. et al. Changes in lipoproteins induced by the remnant kidney tissue or binephrec-tomy in chronic uremic patients treated by hemodialysis // Metabolism.—1989,-Vol. 38, № 6.—P. 514—521.
123. Rostand S.G., Gretes J.C., Kirk K.A. Ischemic heart disease in patients with uremia undergoing maintenance hemodialysis// Kidney lnt.-1979.-Vol. 16, № 5,—P. 600—611.
124. Saku K., Sata T., Naito S., Arakawa K. Lipoprotein and apolipoproteins losses during continuous ambulatory peritoneal dialysis// Nephron—1989,—Vol. 51, № 2—P. 220—224.
125. Samuelsson O., Attman P.O., Knight-Gibson C. Lipoprotein abnormalities without hyperlipidaemia in moderate renal insufficiency// Nephrol. Dial. Transplant.—1994,—Vol. 9, № 11,—P. 1580—1585.
126. Savdie E., Gibson J.C., Crawford G.A. et al. Impaired plasma triglyceride clearance as a feature of both uremic and posttransplant triglyceridemia // Kidney Int.—1980,—Vol. 18, № 6.-P. 774-782.
127. Schmitt Y., Schneider H. Low-molecular-weight heparin (LMWH): influence on blood lipids in patients on chronic haemodialysis // Nephrol. Dial. Transplant.—1993a.—Vol. 8, № 5.—P. 438—442.
128. Senti M., Romero R., Pedro-Botet J. et al. Lipoprotein abnormalities in hyperlipidemic and normolipidemic men on hemodialysis with chronic renal failure // Kidney Int.—1992.— Vol. 41, № 5.—P. 1394—1399.
129. Seres D.C., Strain G.W., Hashim S.A. et al. Improvement of plasma lipoprotein profiles during high-flux dialysis // J. Amer. Soc. Nephrol.—1993,—Vol. 3,—P. 1409—1415.
130. Shore V.G., Forte T., Licht H., Lewis S.B. Serum and urinary lipoproteins in the human nephrotic syndrome: Evidence for renal catabolism of lipoproteins // Metabolism.—1982,— Vol. 31, №3.-P. 258-268.
131. Siamopoulos K.C., Elisaf M.S., Bairaktari H.T. Lipid parameters including lipoprotein (a) in patiens undergoing CAPD and hemodialysis//Peritoneal Dial. Int.—1995.—Vol. 15, №8.— P. 342—347.
132. Staprans I., Felts J.M., Zacherle B. Apoprotein composition of plasma lipoproteins in uremic patients on hemodialysis // Clin. chim. Acta.—1979.-Vol. 93, № 1 —P. 135—143.
133. Steele J., Billington T., Janus E., Moran J. Lipids, lipoproteins and apolipoproteins A-1 and B and apolipoprotein losses in continuous ambulatory peritoneal dialysis // Atherosclerosis.—1989,—Vol. 79, № 1.—P. 47—50.
134. Stenvinkel P. Low molecular weight heparin: does it favourably affect lipid levels? // Nephrol.Dial. Transplant.— 1995,—Vol. 10, № 1,—P. 16—18.
135. Sutherland W.H., Walker R.J., Ball M.J. et al. Cholesterol precursor concentration in plasma from patients with chronic renal failure or kidney grafts // Clin. Nephrol.— 1995.—Vol. 43., № 6.-P. 392-398.
136.Teroaka J., Matsui N., NakabawaS. The role of heparin in the changes of lipid patterns during a single hemodialysis // Clin. Nephrol.-1982.-Vol. 17, № 7,—P. 96-99.
137. Tsukamoto Y., Wakabaywshi Y., Okubo M., Marumo F. Abnormal lipid profiles at various stages of uremia // Nephrol. Dial. Transplant.—1989.—Vol. 4, Suppl. 3.-P. 142—145.
138. Vasha G.M., Giorcelli G., d'lddio S. et al. L-carnitine addition to dialysis fluid // Nephron.—1989.—Vol. 51, № 2,— P. 237—242.
139. Weintraub M., Burstein A., Rasin T. et al. Severe defect in clearing post prandial chylomicron remnants in dialysis patients// Kidney Int.—1992,—Vol. 42, № 5,—P. 1247—1252.
140. Weschler A., Aviram H., Levin H. et al. High dose of L-carnitine increases platelet aggregation and plasma triglyceride levels in uremic patients on hemodialysis // Nephron.— 1984,—Vol. 38, №2,—P. 120—124.
141. Yukawa S., Tone Y., Sonobe M. et al. Study on the inhibitory effect of uremic plasma on lipoprotein lipase // Nippon Jinzo Gakkai Shi. Japan J. Nephrol.—1992,—Vol. 34, № 9.— P. 979—985.
142. Zachwieja J., Duran M., Joles J.A. et al. Amino acid and carnitine supplementation in haemodialysed // Pediatr. Nephrol.-1994,-Vol. 8, №6,—P. 739—743.
