CC BY
103
МЕДИЦИНА
НЕОТЛОЖНЫХ СОСТОЯНИЙ
Научный обзор
УДК 618.2+618.3-002-073/7-092:612.13 ЛАХНО И.В.
Харьковская медицинская академия последипломного образования
УПРАВЛЕНИЕ СИСТЕМОЙ ГЕМОСТАЗА У БЕРЕМЕННЫХ С ПРЕЭКЛАМПСИЕЙ: ФОКУС НА АКУШЕРСКИХ КРОВОТЕЧЕНИЯХ
Резюме. Рассмотрены патогенетические особенности нарушений системы гемостаза у беременных с преэклампсией. На основании анализа данных многочисленных исследований показано, что значительную роль в развитии коагулопатий при акушерских кровотечениях играет дисбаланс в тромбин-плаз-миновой системе. Сделан вывод о возможности использования препаратов транексамовой кислоты и терлипрессина уже на этапе транспортировки пациенток с кровотечениями. Ключевые слова: преэклампсия, акушерские кровотечения, транексамовая кислота, терлипрессин.
Акушерские кровотечения являются одной из ведущих причин материнской смертности. Распространенность этой патологии является приблизительно одинаковой во всех регионах мира. Своевременность и полноценность оказания медицинской помощи беременным, роженицам и родильницам с кровотечениями зависят от уровня развития здравоохранения и экономики в стране. Прослеживается четкая тенденция: чем выше среднегодовой доход населения, тем лучше исходы при этой патологии. В последние годы в Украине была проведена большая работа по созданию стандартов оказания помощи при акушерских кровотечениях. Был обобщен мировой опыт ведения пациенток с патологической кровопотерей в родах с позиций доказательной медицины. Отсутствие или недостаточный эффект от проводимых лечебных мероприятий в соответствии с клиническим протоколом может быть связан с недооценкой объема кровопотери, запоздалым началом оказания квалифицированной помощи или излишним консерватизмом акушеров-гинекологов [5-7].
Беременность относится к состояниям, сопровождающимся сложными изменениями гемостазио-логических параметров даже при физиологическом течении. В основе подобной изменчивости лежит гемохориальный тип плацентации у человека и постоянная нацеленность организма на борьбу с неизбежной кровопотерей в родах. Коагуляционные механизмы обеспечиваются кооперативным взаимодействием системы тромбина и плазмина. Значительную роль играют клеточное звено гемостаза и состояние эндотелия. Динамические изменения системы регуляции агрегатного состояния крови имеют непосредственное отношение как к обеспечению основных гомеостатических реакций матери, так и к поддержанию трофических процессов в фе-топлацентарной системе [3, 4, 9, 10].
Патология беременности в виде «большого акушерского синдрома»: невынашивания, синдрома задержки роста плода и преэклампсии — развивается в результате нарушения процессов инвазии вневор-синчатого трофобласта в спиральные сосуды матки, что определяется недостаточным уровнем сосудистого эндотелиального фактора роста, адгезивных молекул и прочих веществ преимущественно полипептидной природы. Дисморфоз маточно-плацен-тарных сосудов является необходимым условием поддержания формирующейся гестационной гипер-волемии под влиянием угнетения центральной симпатической барорефлекторной активности на фоне высокого уровня оксида азота и простациклина. Увеличение объема циркулирующей крови (ОЦК) необходимо для обеспечения трофических потребностей плода и сохранения оптимальных реологических свойств крови. Сохранившийся в аномальных маточно-плацентарных сосудах эндотелий, испытывая ишемию, переходит на невыгодный тип энергетического обмена — цикл Эмбдена — Мейергофа. Для компенсации метаболических потребностей эн-дотелиальных клеток возникает избыточный приток ионизированного кальция, что стимулирует выработку мощнейшего вазоконстриктора — эндотели-на. Эндотелин выступает в роли антагониста оксида азота. Напряженное функционирование антиокси-дантной системы защиты сопровождается истощением резервных возможностей и формированием оксидативного стресса. Гипоксическое поражение синцитиотрофобласта инициирует гиперергический вариант синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) у беременной. При этом значительно возрастает уровень провоспалительных цитокинов I линии: 1Ь-1, 1Ь-6 и TNF-a. «Замусоривание» ци-токинами микроциркуляторного русла приводит к гиперкоагуляции. Существует мнение, что причиной ССВО является нарушение иммунологической
НЕОТЛОЖНЫХ СОСТОЯНИЙ
толерантности к формирующемуся у плода неокор-тексу. Иммуновоспалительные изменения приводят к развитию эндотелиальной дисфункции на фоне снижения продукции тромбоксана. Наличие в организме беременной антифосфолипидных антител усугубляет повреждение эндотелия, тромбоцитов и провоцирует тромбофилические осложнения. У пациенток с антифосфолипидным синдромом рано проявляется ССВО. В патогенезе преэклампсии значительную роль отводят изменениям липидного обмена в печени на фоне угнетения антиокислительного потенциала и взаимосвязанному с этим атерозу маточно-плацентарных сосудов. Соединительная ткань благодаря запрограммированной природой изменчивости реагирует на оксидативный стресс изменениями синтеза структурных веществ, проявляющимися в биодеградации матрикса. Точкой приложения является сосудистая стенка и эндотелий. В последние годы появились данные о том, что пре-эклампсия по своему биохимическому портрету напоминает соединительнотканную дисплазию. При этом тромбофилия является характерной чертой последней [7, 10].
Понимание механизмов коагуляционного го-меостаза позволяет рассматривать преэклампсию как проявление тромбофилии, которая истощает изначально спровоцированное при беременности прокоагулянтное звено гомеостаза. Срыв компенсаторных возможностей — диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС) можно рассматривать как печальный финал аутоиммунного процесса. При этом тяжесть деструктивных процессов клеточно-паренхиматозных элементов далеко не полностью обусловлена поражающим действием тканевой гипоксии, что молниеносно приводит к явлениям полиорганной недостаточности. Агрегатное состояние биологических коллоидов играет значительную роль в модуляции уровня трофики организма в целом. Регуляторным механизмом обеспечения этого процесса является осуществляемый тромбин-плазминовой системой коагуляцион-но-регенераторный каскад реакций. Эти реакции функционируют во всех биологических средах организма: цитоплазме клеток, соединительной ткани и крови — и обеспечивают два по своей сути противоположных процесса — биокоагуляцию и биорегенерацию. Таким образом, причинами развития ДВС-синдрома являются: коагулопатия потребления за счет истощения и блокировки факторов коагуляционного каскада; коагулопатия разведения; накопление патологических антикоагулянтов — продуктов деградации фибрин-фибриногена; тромбоцитопе-ния с тромбоцитопатией; повреждение эндотелия с угнетением синтеза простациклина; увеличение проницаемости микроциркуляторного русла и накопление медиаторов ССВО [5, 9].
У беременных с преэклампсией отмечается нарушение как сосудистого, так и тромбоцитарного звена гемостаза. Исключительная степень тяжести преэклампсии сопровождается развитием HELLP-
синдрома. При этом варианте осложнений поздних гестозов развивается значительная тромбо-цитопения с практически полной утратой кровью способности к образованию тромбов. Понимание расстройств гемостаза на фоне преэклампсии как коагулопатии потребления, вызванной «гуморальным протеазным взрывом» (по З.С. Баркагану), позволило внедрить профилактическое и лечебное использование препаратов низкомолекулярных ге-паринов, малых доз ацетилсалициловой кислоты и ингибиторов протеаз в акушерские протоколы. Тем не менее предотвращение острого фибринолиза с помощью указанных средств не повышает гемо-статический потенциал крови. Избыточная крово-потеря в родах приводит к шокогенным реакциям, усугубляющим коагулопатию. Осуществление гемостаза в острой ситуации требует применения дорогостоящих медикаментов (рекомбинантный фактор VII), может приводить к расширению объема оперативного вмешательства при абдоминальном родоразрешении. Указанные особенности диктуют необходимость поиска новых лечебных подходов для уменьшения кровопотери при кесаревом сечении у женщин с преэклампсией. В случае родов через естественные родовые пути также показано профилактическое назначение средств, повышающих коагуляционные свойства крови без увеличения риска тромбозов. Это особенно важно, так как даже в физиологических условиях после отделения плаценты в матке значительно увеличивается уровень активаторов плазминогена. С этих позиций перспективным и патогенетически оправданным может быть использование ингибиторов фибрино-лиза [1, 4, 11, 12].
Врач скорой помощи неизбежно вовлечен в схему менеджмента пациенток с преэклампси-ей и кровотечением на этапе транспортировки. Среди причин кровотечений до родов и в родах у данной категории женщин ведущей причиной является преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты. Ее клинические проявления общеизвестны: гипертонус матки, локальная болезненность при пальпации в случае расположения плаценты по передней стенке матки, кровянистые выделения из половых путей различной интенсивности и признаки дистресса (страдания вплоть до антенатальной гибели) плода. В этой ситуации быстрота транспортировки в акушерский стационар и профилактика развития шокогенных реакций матери в комплексе лечебных мероприятий играют определяющую роль. Уменьшение дооперационной кровопотери обеспечивает применение препаратов транексамовой кислоты. На этапе стационара при подтверждении диагноза прибегают к экстренному абдоминальному родоразрешению. Также не исключена возможность кровотечения на фоне пред-лежания плаценты. В обменной карте пациентки должны быть указания на наличие предлежания или низкого расположения плаценты. Повторяющиеся эпизоды кровянистых выделений приводят к повы-
МЕДИЦИНА
НЕОТЛОЖНЫХ СОСТОЯНИЙ
Научный обзор
р
шенной нагрузке на систему регуляции агрегантно-го состояния крови. На фоне гестационного срока менее 34 недель, объема кровопотери до 250 мл и удовлетворительного состояния плода показано пролонгирование беременности. Поэтому своевременное начало использования транексамовой кислоты позволяет продлить беременность до срока лучшей функциональной зрелости плода [3, 6].
Транексамовая кислота (препараты транексам, тугина, тренакса, трансамча) обладает мощным антифибринолитическим эффектом. Транексам, благодаря специфическому ингибированию активации плазминогена и его превращения в плазмин, оказывает местное и системное гемостатическое действие. Помимо этого, за счет подавления образования кининов и других активных пептидов, участвующих в аллергических и воспалительных реакциях, транексамовая кислота является противовоспалительным средством. Последнее важно с позиций повышения уровня ССВО в родах через естественные родовые пути или абдоминальным путем. Транексам превосходит по биологической активности и гемостатическому эффекту эпсилон-аминокапроновую кислоту в 10-20 раз. Это связано с более устойчивой и прочной молекулярной структурой транексамовой кислоты по сравнению с эпсилон-аминокапроновой кислотой. Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация при приеме внутрь достигается через 3 ч. Антифибринолитическая концентрация в различных тканях сохраняется до 17 ч, а в плазме — до 7-8 ч. С профилактической целью возможно назначение по 0,25-0,50 г до 3 раз в сутки на протяжении 5-7 дней. Этот режим может быть использован для профилактики кровотечения в комплексе подготовки к родоразрешению женщин с преэклампсией. Особенностью транексамо-вой кислоты, в отличие от других гемостатических средств, является низкий риск тромботических осложнений. Опыт ее использования у беременных не выявил повышения риска тромбозов. Известно, что применение транексамовой кислоты перед кар-диохирургическими вмешательствами уменьшает объем кровопотери, снижает необходимость в ге-мотрансфузии и количество послеоперационных осложнений без увеличения риска тромбозов. У гинекологических пациенток с маточными кровотечениями доказано отсутствие тромбогенного эффекта транексамовой кислоты, несмотря на наличие у них такого значимого фактора возникновения тромбозов, как анемия. В акушерской практике транексамовая кислота используется в комплексе лечения беременных с начавшимся абортом, что позволяет повысить эффективность терапии. В экстренной ситуации транексамовую кислоту назначают внутривенно медленно в дозе 10 мг/кг массы тела (1-2 ампулы по 100 мг транексамовой кислоты в 1 мл) на изотоническом растворе натрия хлорида [11, 12].
Кровотечения в послеродовом периоде у пациенток с преэклампсией чаще всего обусловлены
пониженной сократительной активностью миоме-трия — гипотонией матки. В случае родов на дому не исключена возможность травматических повреждений мягких родовых путей. Иногда кровотечение возникает вследствие совокупности причин. Поэтому уже на этапе транспортировки родильницы необходимо проведение инфузионной терапии, направленной на восполнение дефицита ОЦК, применение утеротонических средств (окситоцина, метилэргобревина) и гемостатиков. Помимо тра-нексамовой кислоты за последние несколько лет большую популярность завоевало использование реместипа. Этот препарат можно рассматривать как универсальный вазоконстриктор с выраженным гемостатическим эффектом. Он обеспечивает быстрое и длительное сосудосуживающее действие. Противопоказанием для его использования является высокий уровень артериального давления (судорожная готовность у пациентки). Реместип потенцирует влияние утеротоников. Действующее вещество препарата — терлипрессин является синтетическим аналогом гормона задней доли гипофиза вазопрессина. При этом не обладает антидиуретическим эффектом. Реместип вводят внутривенно в дозе 1-5 мкг/кг массы на физиологическом растворе. Терапевтическая концентрация сохраняется в плазме до 120 минут после инъекции препарата. Уже накоплен достаточный мировой и отечественный опыт использования реместипа в лечении послеродовых кровотечений, при различных оперативных вмешательствах в акушерстве и гинекологии [2, 5-8].
«Знать, чтобы предвидеть. Предвидеть, чтобы действовать», — говорил французский философ XIX века Огюст Конт. Преэклампсия приводит к синдрому ДВС и побуждает проводить профилактику тромбозов у пациенток. Истощение системы гемостаза в острой ситуации требует борьбы с кровотечением. В этом препараты транексамовой кислоты и реместип — надежные помощники.
Список литературы
1. Дзись Е.И., Томашевская А.Я. Основы гемостазиоло-гии. — Киев: Гидромакс, 2007. — 142 с.
2. Сухомлин А.К., Шугаев А.И., Еров С.А. Применение терлипрессина в комплексном лечении желудочно-кишечных кровотечений у больных с острыми формами ишемической болезни сердца // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. — 2006. — № 6. — С. 95-96.
3. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акимшина С.В. Тромбозы и тромбоэмболии в акушерско-гинекологической клинике. — М.: МИА, 2007. — 1064 с.
4. Монастырский В.А. Тромбин-плазминовая система — одна из основных регуляторных систем организма. — Львов: Лига-Пресс, 2007. — 228 с.
5. Радзинский В.Е., Кузнецова О.А., Костин И.Н. и др. Современные технологии лечения акушерских кровотече-ний//Здоров'я Украти. — 2010. — № 2 (13). — С. 78-79.
6. Ткаченко Р.А. http://www.e-catalog.name/x/x/x. ехе?121Ш=&121ВВЫ=УЫМи_РШЫТ&Р21ВВЫ=УЫМи&82
«
НЕОТЛОЖНЫХ СОСТОЯНИЙ
1STN=1&S21REF=&S21FMT=fullw_print&C21CO=S&S21CN R=&S21P01=0& S21P02=0& S21P03=M=&S21ST=Bu6op ин-фузионных сред для терапии при массивной кровопотере в акушерстве //Мистецтволжування. — 2006. — № 2. — С. 76-78.
7. Ткаченко Р.А. Интенсивная терапия массивной кро-вопотери в акушерстве. Часть I. Геморрагический шок // Медицинские аспекты здоровья женщины. — 2010. — № 1. — С. 34-39.
8. Яроцкий Н.Е., Яроцкая И.В., Озеран Н.В. Применение препарата Реместип при маточных кровотечениях пубертатного периода // Здоровье женщины. — 2011. — № 7. — С. 158-159.
9. Redman C.W., Sargent I.L. The pathogenesis of preeclampsia // Gynecol. Obstet. Fertil. — 2001. — Vol. 29, № 7-8. — P. 518-522.
10. Santamaria A., Vila J., Marco A. et al. Clinical management using low-molecular-weight heparin (LMWH) in pregnant
women with thrombophilia, thromboembolic desease (DVT) or thrombophilia-related maternoplacental syndrome: experience in one center// Journal of Thrombosis and Haemostasis. — 2007. — Vol. 5, Suppl. 2. — P. 587-590.
11. Sundstrom А., Seaman H., Kieler H., Alfredsson L. The risk of venous thromboembolism associated with the use of tranexamic acid and other drugs used to treat menorrhagia: a case-control study using the General Practice Research Database //BJOG: An Internatioonal Journal of Ob&Gyn. — 2009. — Vol. 16, № 1. — P. 91-97.
12. Thiagarajamurthy S., Levine A., Dunning J. Does prophylactic tranexamic acid safely reduce bleeding without increasing thrombotic complications in patients undergoing cardiac surgery?//Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery. — 2004. — № 3. — P. 489-494.
Получено 18.03.12 □
Аахно 1.В.
Харк1вська мелична акалем1я п!слядипломноI освпи
КЕРУВАННЯ СИСТЕМОЮ ГЕМОСТАЗУ У ВАПТНИХ ¡3 ПРЕЕКЛАМПС1еЮ: ФОКУС НА АКУШЕРСЬКИХ КРОВОТЕЧАХ
Резюме. Розглянуп патогенетичш особливосй пору-шень системи гемостазу у ваптних iз прееклампшею. На пiдставi аналiзу даних численних дослщжень показано, що значну роль у розвитку коагулопатш при акушер-ських кровотечах грае дисбаланс у тромбш-плазмшовш системь Зроблений висновок про можливють викорис-тання препаралв транексамово! кислоти й терлшресину вже на еташ транспортування пащенток iз кровотечами.
Ключовi слова: прееклампс1я, акушерсьы кровотеч^ транексамова кислота, терлшресин.
Lakhno I.V.
Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education, Kharkiv, Ukraine
CONTROL OF HEMOSTATIC SYSTEM IN PREGNANT WOMEN WITH PREECLAMPSIA: A FOCUS ON OBSTETRICAL HEMORRHAGE
Summary. It was considered the pathogenic features of hemostatic disorders in preeclamptic pregnant women. It has been shown on the basis of analysis of numerous studies that a significant role in the development of coagulopathic events in obstetric hemorrhage scenario belonged to imbalance in thrombin-plasmin system. It was concluded that it was the possibility of tranexamic acid drugs and terlipressin application already on the stage of transporting patients with bleeding.
Key words: preeclampsia, obstetric haemorrhage, tranexamic acid, terlipressin.
