CC BY
54УДК 663.1 A E. Gabidova, V.A. Galynkin
А.Э. Габидова1, В.А. Галынкин2
A UNIFIED AND SIMPLIFIED FLOW DIAGRAM OF THE PRODUCTION OF ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS AND THE FINISHED DOSAGE FORMS
St. Petersburg State Institute of Technology (Technical University), Moscovsky pr., 26, St. Petersburg, 190013, Russia e mail: 7731254@mail.ru
The article shows that all biotechnological processes consist of four stages which include the steps of obtaining the biomass (microorganisms), fitosyrya biomass (plants, lichens) and biomass of phytogeneous raw materials; obtaining the active pharmaceutical substance; obtaining the final dosage form and storage and sale of APS and SFS. The authors have proposed a unified and simplified process sequence that represents the life cycle of the production of APS and SFR, which shows potential risks. The introduction of the HACCP system simultaneously with the GMP system allows the identification of CCPs and, hence, product analysis and risk management only in the CCP. The authors have proposed a multilevel model of a complex pharmaceutical quality system. It is necessary to emphasize that in all environmental conditions the drug preparation should be carried out in strict compliance with the GMP and HACCP system and under a strict control of all types of risk, and especially the microbiological risk.
Keywords: technological scheme, harmonization, life cycle, microbiological risk, herbal, pharmaceutical risk management, quality management, allergy, GMP, HACCP
Биотехнологическое производство лекарственных средств при всем многообразии технологических схем получения разных по происхождению активных фармацевтических субстанций (АФС) и готовых лекарственных средств (ГЛС) могут быть представлены как технологические процессы состоящие из аналогичных стадий, что показано в исследовании [1].
Значительную часть используемых сегодня лекарственных препаратов представляют фитолекарства. В частности, упрощенная схема жизненного цикла фитоле-карственных препаратов (рисунок 1) включает от стадии выращивания лекарственных растений до стадии получения АФС и ГЛС и реализации. В жизненный цикл включе-
УНИФИЦИРОВАННАЯ И УПРОЩЕННАЯ ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ СХЕМА ПРИ ПРОИЗВОДСТВЕ АКТИВНЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЙ И ГОТОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет), Московский пр., 26, Санкт-Петербург, 190013, Россия e mail: 7731254@mail.ru
В статье показано, что все биотехнологические процессы состоят из 4 стадий, которые включают стадию получение биомассы (микроорганизмов), биомассы фитосырья (растения, лишайники) и биомассы сырья из животных; получение активной фармацевтической субстанции; получение готовой лекарственной формы; хранение и реализация активных фармацевтических субстанций и готовых лекарственных средств. Авторы предложили унифицированную и упрощенную технологическую последовательность, которая представляет жизненный цикл при производстве активных фармацевтических субстанций и готовых лекарственных средств, демонстрирующая потенциальные риски. Введение системы НАССР одновременно с системой GMP позволяет идентифицировать критические контрольные точки и следовательно анализировать продукт и управлять риском только в критических контрольных точках. Авторы предложили многоуровневую модель комплексной фармацевтической системы качества. Следует особенно подчеркнуть, что в любых внешних условиях получение лекарственных препаратов должно проводиться при строгом соблюдении системы GMP и HACCP и при строгом контроле всех видов риска и, в частности, обязательно микробиологического риска.
Ключевые слова: технологическая схема, унификация, жизненный цикл, микробиологический риск, фитопрепараты, фармацевтический риск, управление качеством, ал-лергизация, GMP, НАССР
на стадия выращивания, переработки и хранения растительного сырья (прослеживаемость).
Исследование фундаментальных закономерностей развития растений в естественных условиях подтверждает, что все этапы роста растений происходят в окружении и при взаимодействии с микрофлорой, которая в дальнейшем при производстве фитопрепаратов и оказывается источником микробной контаминации. В связи с этим условия проведения производства и наличие различных рисков, в том числе и микробиологический риск на стадии прослеживаемости частично определяет отличие микробной обсемененности одних и тех же растений, выращенных в различных климатических регионах РФ.
1 Габидова Альфия Эркиновна канд. фарм. наук, зам. ген. директора по науке и регулярным вопросам ООО «Нанолек» Бизнес-центр «Бейкер-плаза», офис 45, Бутырский Вал, 68/70, стр. 1, Москва, 127055, Россия, е-mail: info@nanolek.ru .
Alfia E. Gabidova, PhD (Pharm.), Deputy Director General for Science and regular issues, LLC "Nanolek", Business Center "Baker Plaza", Office 45, Butyrsky Val st., 68/70, 1, Moscow, 127055, Russia.
2 Галынкин Валерий Абрамович, д-р техн. наук, профессор . каф. технологии микробиологического синтеза СПбГТИ(ТУ), зам. исполнительного директора ООО «РОСБИО», ул. Мельничная, 12 А, г. Санкт-Петербург, 192019, Россия, e mail: 7731254@mail.ru
Valery A. Galynkin, Dr Sci (Eng.), Professor Department of Technology of Microbiological Synthesis, SPbSTIT(TU), Deputy executive director, LLC "ROSBIO", Mtlnichnaya st., 12A, St. Petersburg, Russia
Дата поступления - 7 ноября 2016 года
Рисунок 1. Упрощенная диаграмма последовательности процесса, демонстрирующая потенциальные риски при производстве АФС и ГЛС в
жизненном цикле препаратов из растительного сырья
Жизненный цикл получения лекарственного препарата из фитосырья (рисунок 1) (растительного сырья) представляет собой единую систему, которая кроме выращивания растений (биомассы) включает стадию выделения и очистки. Процесс заготовки растительного сырья (сушка, консервирование) оказывает существенное влияние на количество микробов в сырье и их активность. Даже при соблюдении норм и правил заготовки лекарственных растений на корнях остается минимальное количество почвы, содержащей микроорганизмы (ризосферная микрофлора), на листьях и цветках присутствуют микроорганизмы воздуха (эпифитная микрофлора). Большинство фитопрепаратов представляют собой неочищенные комплексы, так как отсутствует схема очистки в галеновом производстве.
Анализ биотехнологических схем получения лекарственных препаратов позволяет резюмировать, что жизненный цикл производства лекарственных средств состоит из четырех стадий (рисунок 1):
• получение биомассы (микроорганизмов), биомассы фитосырья (растения, лишайники) и биомассы сырья из животных;
• получение активной фармацевтической субстанции;
• получение готовой лекарственной формы;
• хранение и реализация.
Необходимо подготовить технологические схемы в соответствии с промышленными регламентами для категорий продукции или процессов, на которые распространяется система менеджмента безопасности продукции. Технологические схемы должны быть информативными для анализа возможного появления, повышения значимости или привнесения опасностей, угрожающих безопасности продукции. Унифицированная технология включает в себя следующее:
а) последовательность и взаимодействие всех операций;
б) участки, на которых в технологическую линию вводятся сырьевые материалы, ингредиенты и полуфабрикаты;
в) участки, на которых выполняется переделка или переработка;
г) участки, на которых осуществляется выпуск или ликвидация конечной, промежуточной, побочной продукции и отходов.
В ходе проверки на месте должна быть проверена точность применения на отдельных участках технологических схем и их соответствие современному технологическому уровню. Подтвержденные технологические схемы следует сохранять и считать документами. Описание стадий процесса и мероприятий по управлению, параметры процесса и/или степень обязательности их соблюдения или процедуры, которые могут повлиять на безопасность продукции, должны быть установлены в той мере, насколько это необходимо для проведения анализа опасностей. Необходимо также определить внешние требования (например, требования, установленные органами государственного управления или потребителями), которые могут повлиять на выбор и степень обязательности мероприятий по управлению.
Получение качественной и эффективной продукции обеспечивается наличием системы "Good Manufacturing Practice" (GMP). Надлежащая производственная практика) - c соблюдением фармацевтической системы качества (ФСК).
• ФСК - система управления для направления и контроля фармацевтической компании в отношении качества продукции. Эта система включает в себя целый ряд рисков, наступление которых угрожает выпуску высококачественного безопасного фармацевтического препарата. Нам представляется необходимым пояснить, что нужно в жизненном цикле анализировать и какими рисками управлять (рисунок 2). В представленной технологической по-
следовательности выделены критические контрольные точки (ККТО и (ККТ2), на этапе анализа поступающего сырья и воздуха и воды - основные источники контаминации. На следующем этапе получения биомассы из различного сырья выделены ККТз, в этой точке необходимо управлять процессом для исключения контаминации и получения биомассы с оптимальным активным компонентным составом. На стадии получения активной фармацев-
тической субстанции выделены ККТ4 и ККТ5, в которых контролируется и управляется процесс по микробиологическому риску и компонентному составу. На стадиях получения АФС и ГЛС проводится полный анализ в соответствии с требованиями фармацевтического стандарта производства (ФСП). Здесь же нами представлены различные риски, которые входят в комплексный фармацевтический риск.
Рисунок 2. Унифицированная и упрощенная технологическая последовательность, демонстрирующая потенциальные риски при производстве АФС и ГЛС
Основное внимание при анализе системы качества необходимо уделить анализу микробиологического риска, который является одним из важнейших показателей качества АФС и ГЛФ. Если при внедрении системы GMP в производство лекарственных препаратов и "Hazard Analysis and Critical Control Points" (НАССР) - Анализ Опасностей и Критические Контрольные Точки) в пищевую промышленность проводили анализ наличия микроорганизмов в конечных продуктах, то в настоящее время пришли к выводу, что надо проводить анализ и управление риском на всем протяжении жизненного цикла. Введение системы НАССР одновременно с системой GMP позволяет идентифицировать ККТ и следовательно анализировать продукт и управлять риском только в ККТ на всем жизненном цикле. В настоящее время для получения высококачественного лекарственного препарата анализа только готового продукта недостаточно, поэтому нами предлагается внедрить комплексную фармацевтическую систему качества (КФСК) (рисунок 3) [6].
КФСК (рисунок 2) рассматривается нами как двухуровневая дифференцированная фармацевтическая система качества, включающая три структуры первого уровня:
- первая организационная структура, представляющая собой предприятие или фирму, которые создали структуру производства инновационного препарата. Она хорошо и подробно описана в документах GMP [2];
- вторая - готовая продукция фармацевтического производства находится под непрерывным наблюдением контролирующих структур и исполнительных органов, а внутри предприятия - отдела качества и уполномоченного представителя, которые при взаимодействии друг с другом обеспечивают выполнение полного жизненного цикла продукции;
- третья структура - этапы жизненного цикла, которые включают движение трех потоков второго уровня:
• Материальный поток (стадии получения сырья, биомассы, активной фармацевтической субстанции, готовой лекарственной формы и хранения и реализации АФС и ГЛС). Материальный поток: движение материала - сырье, биомасса, активная фармацевтическая субстанция, готовая лекарственная форма в соответствии с технологической схемой, соответствующей технологическому регламенту. Производство АФС и ГЛС сопровождается лабораторным контролем
и испытанием на стабильность. Анализ материального потока позволяет выделить ККТ, включающие анализ микробиологического риска, анализ химического, физического и радиационного риска и анализ компонентного состава активной фармацевтической субстанции. Следует подчеркнуть, что анализ радиационного уровня
следует проводить на стадии получения сырья и ГЛС. Анализ компонентного состава следует проводить на стадии получения готового сырья, АФС и ГЛС. На протяжении всего жизненного цикла продукции проводится анализ микробиологического риска и анализ микробной контаминации.
КОМПЛЕКСНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА КАЧЕСТВА
Высококачественный, высокоэффективный инновационный лекарственный препарат
Рисунок 3. Модельная схема комплексной фармацевтической системы качества
• Информационный поток: данные о сырье, биомассе, АФС и ГЛС материалах, деталях, узлах и т.д. на бумажных и других носителях, сопровождающих материальный поток. Информация о движении материалов (продукции) внутри КФСК может быть связана с происхождением продукции, историей технологической разработки, распределением продукции по стадиям производства в соответствии с технологическим регламентом и пролеж-ности сырья.
• Производственно-технический поток (производственные помещения, оборудование и инженерные сети, управление материалами) [9].
Основные принципы управления качеством, правил надлежащего производства и контроля качества и управления рисками для качества взаимосвязаны.
Взаимодействие всех перечисленных структур обеспечивает производство высококачественного, высокоэффективного инновационного лекарственного препарата.
Этапы жизненного цикла продукции включают: анализ и управление микробиологическим, физическим и химическим риском, технологическим и техническим риском.
Таким образом, анализ и управление микробиологическим риском есть основная непрерывная составляющая фармацевтического риска, которая непрерывно сопровождает материальный поток. Необходимость применять к производству лекарственных препаратов систему GMP и НАССР позволяет по всему жизненному циклу определять ККТ и в них проводить анализ и управление микробиологическим риском.
В вышеприведенном анализе биотехнологических процессов необходимо рассмотреть отдельно, что представляет из себя КФСК. Ранее нами показано, что она включает три потока. В понятие КФСК в материальном потоке выявляются опасности возникновения биологического, физического, химического, радиационного риска и получение активного фармацевтического компонента с постоянным составом, соответствующим ФСП. Наличие радиационного фона, превышающего уровень допустимого возможно только на стадии получения сырья
(производство АФС и ГЛС в зонах повышенной радиации запрещено). Следовательно, первая ККТ1, которая определяется по методологии НАССР, находится на этапе получения сырья (рисунок 2).
Управление рисками качества - Quality Risk Management (QRM) - (менеджмент рисков для качества) в фармацевтике имеет одно из важнейших значений, так как оно напрямую связано с жизнью пациента и с другими заинтересованными сторонами: обществом, «регуляторами» и их инспекциями, работниками и стейкхолдера-ми фармкомпаний [4, 6].
В ККТ1 необходимо проводить анализ биологического риска, в который входит определение общего количества микроорганизмов, санитарно-показательные микроорганизмы (СПМ) и токсичных соединений (анализ микробиологического риска). Анализ технологии получения сырья из растений или мясной продукции показывает, что данное сырье получается в условиях микробной контаминации почвы, воздушной и водной среды, что определяет попадание большого количества грибов, бактерий, дрожжей и вирусов в сырье. В зависимости от региона растения контаминированы эпифитной и ризосферной микрофлорой, в частности бактериями, грибами, дрожжами, эмерджентными микроорганизмами, нефильтру-ющимися микроорганизмами (бактероидами) и фитопа-тогенными бактериями. По всей технологической схеме, которая соответствует технологическому регламенту при анализе процесса получения АФС и ГЛС, необходимо выделить на каждой стадии ККТ (рисунок 2) и в каждой ККТ проводить анализ микробиологического риска (определяется общее микробное число, санитарно-показательные микроорганизмы, токсичные и пирогенные соединения). При этом надо в готовых АФС и ГЛС проводить полный анализ в соответствии с ФСП.
На разработанной унифицированной схеме (рисунок 2) можно излагать принципы GMP для большинства известных биотехнологических производств и целесообразность дополнения ее принципами НАССР для выделения ККТ на каждой стадии жизненного цикла продукции. Если в системе GMP конструктивно и основательно излагаются требования к производственным и ин-
женерным сооружениям (производственно-технический поток), к технологическим аспектам и к вопросам фармацевтического качества, то система НАССР позволяет проводить управление риском в выявленных ККТ жизненного цикла продукции. Недостатком системы GMP является сложность и многократное повторение разделов сначала в общих требованиях (принципах), а затем многократное повторение применительно к каждому виду продукции, что усложняет восприятие принципов GMP. Аналогичные проблемы возникают при изложении ФСК и управления риском. На унифицированной и упрощенной технологической последовательности, которая составляется в соответствии с технологическими регламентами, одновременно демонстрируются потенциальные риски при производстве АФС и ГЛС. Здесь, наряду с технологической схемой, отмечены потенциальные риски на каждой стадии. Выявление ККТ проводится по всей схеме жизненного цикла в соответствии с положениями системы НАССР. А группа НАССР на фармацевтическом предприятии создается для анализа и управления рисками, связанными с физической, химической и биологической опасностью (в том числе и микробной контаминацией) [6].
Считаем, что этот подход полезен при внедрении и совершенствовании интегрированных систем менеджмента по требованиям стандартов/регламентов GMP [2, 3], НАССР [5, 6], "International Organization for Standardization" (ISO) - международная организация по стандартизации) 9001, ISO 14001, BS OHSAS 18001 на фармацевтических предприятиях. Нами выделены ККТ и представлены отдельные составляющие КФСК, включающие несколько видов риска материального потока - микробиологический, физико-химический, радиационный, производственно-технический и информационный.
Одно из важнейших требований Фармакопеи XII - содержание микроорганизмов и СПМ в АФС и ГЛС. На основе этого разработаны требования, как для сырья, так и для активной фармацевтической субстанции, готовых лекарственных форм и вспомогательных материа-
лов. Перечисленные требования к различным стадиям производства являются основанием правильности выделения ККТ, а многочисленные практические материалы ^МР) по анализу продукции - научной основой выделения ККТ на разных стадиях жизненного цикла. В перечисленных точках жизненного цикла необходимо не только проводить анализ микробиологического риска, но и регулировать численное содержание микроорганизмов. Следует проанализировать точки попадания воздуха и воды в технологический процесс (материальный поток). В соответствии с получаемым лекарственным препаратом необходимо соблюдать правила очистки воздуха (одно, двух- или трехступенчатая очистка воздуха) ^МР). Аналогично оценивается и возможность попадания микроорганизмов с водой. Воздух и вода непосредственно смешиваются с материальным потоком, поэтому они становятся частью потока и в процессе анализа материального потока в соответствующей ККТ проводится учет и этих компонентов. Кроме того, следует отметить возможность контаминации материального потока через обслуживающий персонал.
Показано, что ККТ выявляются [7, 8] на стадиях получения сырья, биомассы, АФС и ГЛС. Управление микробиологическим риском в ККТ проводится с помощью системного QRМ [1, 4, 6], который представляет собой двухступенчатую модель: на первой ступени проводится полный анализ риска, а на второй - управление риском (рисунок 4). На стадии получения сырья необходимо в ККТ проводить как микробиологический, так и химический (наличие токсичных веществ) и физический риски (уровень радиации), что позволит управлять качественным и компонентным составом АФС и ГЛС. Остальные потоки процесса включают информационный поток и производственно-технический потоки, которые не создают АФС и ГЛС - они создают и поддерживают условия и аппаратурное оформление всего производства без чего получить АФС и ГЛС невозможно. Эти моменты описываются в научно-технической документации.
Коммуникации и консультации
Оценка микроб!
ри<
[¡©логического ка
Идентификация микробиологического риска
И
Анализ микробиологического рнска
Определение степени
микр обиологического р иска 1
Обработка микр обиологического р иска
Мониторинг и
анализ
Рисунок 4. Процесс управления микробиологическими рисками. В центральной овальной части рисунка — этапы оценки и анализа микробиологического риска, внешняя часть рисунка представляет собой этапы управления микробиологическим риском.
Методологическую схему принятия решений в отношении микробиологического риска подразделяют на два крупных блока (по аналогии с методологией QRM) оценку и/или анализ риска и управление риском (рисунок 4).
Задача первого блока - идентификация опасностей, оценка воздействия и его последствий, характеристика микробиологического риска и сравнение его с другими рисками с целью определения степени приемлемости и выработки приоритетов управления. Задача второго блока - разработка планов действия по снижению и контролю микробиологического риска, оценка их эффективности и выработка рекомендаций для принятия решений по снижению и контролю микробиологического риска. Управление рисками для качества - это систематический процесс для общей оценки, контроля, информирования и обзора рисков для качества лекарственного препарата на протяжении его жизненного цикла. Модель управления рисками для качества представлена на рисунке 4. Могут применяться и другие модели. Значение каждого компонента этой структуры может быть разным в разных случаях, но надежный процесс должен учитывать все компоненты, детализированные до такой степени, которая соответствует отдельному риску, в частности, микробиологического риска, как компонента комплексной фармацевтической системы качества.
Литература
1. Габидова А.Э. Анализ микробиологического риска в производстве пищевых продуктов и лекарственных препаратов. СПб.: Проспект науки, 2016. 384 с.
2. ГОСТ Р ИСО 22000-2007. Системы менеджмента безопасности пищевой продукции. Москва: Стан-дартинформ, 2007.
3. ГОСТ Р 52249-2009. Правила производства и контроля качества лекарственных препаратов. Москва: Стандартинформ, 2009.
4. Международный стандарт ISO 31000-2009. Риск Менеджмент - Принципы и руководства. Москва: Стандартинформ, 2009.
5. ГОСТ Р ЕН 2296-2009. Биотехнология. Оборудование. Методы контроля эффективности очистки. Москва: Стандартинформ, 2009.
6. Комментарий к Руководству Европейского союза по надлежащей практике производства лекарственных средств для человека и применения в ветеринарии / под ред. С.Н. Быковского. 2-е изд., перераб. и дополн. М. Перо, 2016. С. 152-159.
7. Емцев И.Т., Мишустин У.Н. Микробиология. М: Дрофа, 2006. 444 с.
8. Государственная Фармакопея XII. Москва. 2008. 425 с.
9. ГОСТ Р 51901 - 2002. Управление надежностью. Анализ риска технологических систем. М.: Госстандарт России, 2002.
