CC BY
0DOI: 10.24412/2226-079Х-2024-13099
Ультразвуковое исследование высокого разрешения в оценке атрофии блуждающих нервов как нового возможного биомаркера болезни Паркинсона
А.О. Чечеткин
ФГБНУ "Научный центр неврологии"(Москва)
Болезнь Паркинсона (БП) — прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся двигательными (гипокинезия, ригидность, тремор) и немоторными (нарушение обоняния, когнитивные расстройства, нарушения сна, депрессия, запоры, расстройства мочеиспускания и др.) симптомами [1]. За последние годы количество людей, страдающих данным заболеванием, возросло: по оценкам за 2020 г., оно составило 9,4 млн. человек в мире [2]. В связи с этим актуальной задачей является ранняя диагностика заболевания, особенно на премоторной стадии. Известно, что при БП вегетативные нарушения могут на много лет предшествовать возникновению основных двигательных симптомов заболевания. Особенно часто в продромальном периоде БП присутствует дисфункция желудочно-кишечного тракта, проявляющаяся гастропарезом, запорами, нарушением секреции слюны и др. [3]. Контроль состояния вегетативной нервной системы осуществляет блуждающий нерв (БлН), который при БП может подвергаться нейродегенеративным изменениям.
На основании топографического распределения обогащенных а-синуклеином телец Леви было выдвинуто предположение, согласно которому патологический процесс при БП по крайней мере у значительной части пациентов берет начало в желудочно-кишечном тракте, и далее агрегаты белка а-синуклеина
распространяются через волокна БлН в головной мозг [4—6]. Первоначально происходит вовлечение дорсального двигательного ядра БлН, а затем в результате транссинаптической передачи постепенно вовлекаются другие структуры ствола мозга и, позднее, больших полушарий [3]. Такой механизм хорошо объясняет раннее появление при БП вегетативных нарушений, к которым лишь спустя годы присоединяются двигательные симптомы болезни. Эта гипотеза подтверждается посмертными исследованиями у пациентов с БП, у которых было обнаружено поражение как ствола БлН, так и его дорсального двигательного ядра [7]. По данным патоморфологи-ческих исследований, в дорсальном двигательном ядре БлН потеря нейронов может доходить до 50% [8]. Роль БлН при БП дополнительно подтверждается снижением риска заболевания после субдиафрагмальной стволовой ваготомии [9, 10]. Возможность распространения патологической формы а-синук-леина через ствол БлН в его дорсальное ядро была подтверждена в эксперименте на животных, которым а-синуклеин (рекомбинантный или полученный из лизата головного мозга пациентов с БП) был введен в стенку кишечника [6]. Таким образом, определенная степень атрофии БлН у пациентов с БП вполне понятна, учитывая высокую чувствительность этого нерва к а-синуклеинопатиям. В ряде исследований было показано снижение кон-
^ № 1 • 2024
13
центрации ацетилхолинэстеразы желудочно-кишечного тракта у пациентов с БП при выполнении позитронно-эмиссионной томографии с иС-донепезилом, что дополнительно подтверждает вовлечение парасимпатической нервной системы, с которой непосредственно связан БлН [11, 12]. Следовательно, оценка дегенеративных изменений БлН может служить дополнительным инструментом для раннего выявления БП, до того, как манифестирует двигательная фаза заболевания.
Истончение БлН вследствие дегенератив-но-атрофического процесса можно определить с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) высокого разрешения с измерением площади поперечного сечения (ППС) нервов. Несмотря на то что размер БлН небольшой, он является самым крупным и самым длинным по протяженности парасимпатическим нервом. Ультразвуковое исследование представляет собой недорогой, доступный, неинвазивный и достаточно простой в исполнении метод диагностики. В последние 2 десятилетия УЗИ с использованием высокочастотных датчиков зарекомендовало себя как информативный метод для визуализации периферических нервов с целью диагностики их повреждений, объемных поражений и компрессий, а также для диагностики полиневропатий. Так, ультразвуковая оценка полости прозрачной перегородки (ППП) БлН при диабетической невропатии и болезни двигательного нейрона показала значительную атрофию БлН [13, 14]. В настоящее время активно обсуждается вопрос о том, является ли УЗИ чувствительным и объективным методом диагностики атрофических изменений БлН как потенциального биомаркера БП — по аналогии с феноменом гиперэхогенности черной субстанции, выявляемым при транскраниальной сонографии [15].
Методика проведения УЗИ БлН
Исследование предпочтительно выполнять на ультразвуковом приборе высокого или экспертного класса, имеющем качественную визуализацию в серошкальном режиме
(В-режиме) и поддерживающем высокочастотные линейные датчики частотой не менее 12 МГц (оптимально 17—19 МГц). При выполнении УЗИ пациент лежит на кушетке на спине с вытянутыми вдоль туловища руками с небольшим валиком под шеей или с невысокой подушкой под головой. Голова слегка повернута в сторону, противоположную исследованию, и находится в положении небольшого разгибания. Следует отметить, что проведение УЗИ БлН не требует специальной подготовки пациента [16].
Исследование выполняется в серошкальном режиме. Ультразвуковой датчик устанавливается в поперечной проекции (перпендикулярно ходу общей сонной артерии) на переднебоко-вой поверхности шеи с одной, а затем с другой стороны. Для каждого пациента используются индивидуально оптимизированные настройки в отношении усиления сигнала, глубины и зоны фокуса. Глубина устанавливается на 4 см. Датчик помещается сначала на уровне доли щитовидной железы так, чтобы маркер ориентации зонда был направлен к правой стороне пациента. Затем датчик перемещается в сторону, чтобы идентифицировать нерв рядом с общей сонной артерией [17]. Лучшая визуализация поперечного среза БлН обычно достигается на уровне средней и дистальной частей общей сонной артерии, где он находится в заднем треугольном пространстве, располагаясь между общей сонной артерией и внутренней яремной веной (рисунок, а, б) [16].
Эхографически поперечный срез БлН визуализируется в виде небольшой округлой или овальной структуры пониженной эхогенности с тонким гиперэхогенным контуром. У одних обследуемых нерв выглядит в виде неоднородной структуры овальной формы с чередующимися точечными гипо- и гиперэхогенными вкраплениями, у других — в виде однородной гипоэхогенной округлой структуры [16]. Во время обследования необходимо оказывать минимальное давление датчиком на шею, чтобы избежать компрессии нерва. Поскольку в этой области сканирования БлН могут проходить небольшие по размеру сосуды, иссле-
(в)Щ
Типичное ультразвуковое изображение высокого разрешения (частота линейного датчика 18 МГц) поперечного среза правого (а) и левого (б) БлН на уровне щитовидной железы в В-режиме. Трассировка контуров правого (в) и левого (г) БлН с измерением ППС. ВЯВ — внутренняя яремная вена, дЩЖ — доля щитовидной железы, ОСА — общая сонная артерия; ППС правого БлН — 0,019 см2 (или 1,9 мм2) и левого БлН — 0,016 см2 (или 1,6 мм2).
дование целесообразно дополнять режимом цветового допплеровского картирования, что поможет избежать ложного определения нерва. Полученное оптимальное изображение БлН увеличивают в 2—4 раза. Затем по внутреннему контуру гиперэхогенного ободка эпиневрия нерва производится ручная трассировка с последующим автоматическим расчетом ППС (рисунок, в, г).
Результаты УЗИ БлН, полученные у пациентов с БП
Данные мировой литературы, посвященные ультразвуковой оценке БлН, приходятся ^ № 1 • 2024_
на последние 6 лет, они весьма ограничены по количеству и противоречивы по результатам. В некоторых исследованиях было обнаружено снижение ППС при БП [17—24], в других не удалось обнаружить снижение калибра нервов при БП по сравнению с контрольной группой [8, 25-27].
В большинстве работ было продемонстрировано, что ППС левого БлН достоверно меньше, чем правого, как в группе БП, так и в группе лиц без нейродегенеративных заболеваний. Сходные результаты были получены у мужчин и женщин в каждой из рассматриваемых групп [8, 18-20, 22, 24-26]. Анализ
ряда работ, в которых проводилось аналогичное сравнение у больных БП, показал, что ППС правого БлН значительно больше, чем левого: 1,956 против 1,617 мм2 [28]. Это соответствует разнице между правым и левым БлН, определяемой при морфологическом исследовании [29]. Возможное объяснение состоит в том, что левый БлН содержит приблизительно на 20% меньше нервных волокон, чем правый [30]. Кроме того, есть различия в иннервации непарных органов брюшной полости [31]. Правый БлН преимущественно иннервирует части тонкой кишки, толстой кишки, а также переднее сплетение желудка, в то время как левый БлН заканчивается в переднем сплетении желудка с дальнейшими ответвлениями в желудок, печень и верхнюю часть двенадцатиперстной кишки.
Мнения исследователей в отношении половых различий неоднозначны. U. Walter et al. показали, что ППС БлН больше у женщин, чем у мужчин [19]. В других же работах, напротив, ППС БлН у женщин оказалась меньше, причем как в группе больных БП, так и в контрольной группе [8, 21].
В целом ряде работ не найдено связи между ППС БлН и стадией заболевания по Хен—Яру, суммой баллов по III части унифицированной шкалы оценки болезни Паркинсона (Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS-III), когнитивной оценкой, желудочно-кишечными и другими немоторными симптомами [8, 17, 18, 20, 25—27]. Это, по-видимому, может быть объяснено прогрессирующей дегенерацией дорсального двигательного ядра БлН уже на ранних клинических стадиях заболевания [32]. Однако U. Walter et al. выявили значимую корреляцию ППС левого БлН с тяжестью симптомов по UPDRS-III (p = 0,007) [19]. Результаты нашей работы показали взаимосвязь атрофи-ческих изменений нерва с формой заболевания, а именно: ППС левого БлН была меньше при акинетико-ригидной форме, в то время как для правого БлН такая взаимосвязь наблюдалась на уровне тенденции [21]. По данным M. Abo Srea et al., ППС правого
БлН отрицательно коррелировала с моторными симптомами по UPDRS и выраженностью тремора (p = 0,037 и p = 0,004 соответственно) [23].
Сопоставление немоторных проявлений БП и УЗИ-изменений БлН также показывает неоднозначные результаты. И хотя во многих работах не выявлено достоверной взаимосвязи немоторных симптомов заболевания с калибром БлН при ультразвуковой оценке, некоторыми исследователями она обнаружена. Так, U. Walter et al. сообщили об обратной корреляции размера как правого, так левого БлН у больных БП с тяжестью вегетативных симптомов по NMSQ (Non-motor Symptoms Questionnaire — опросник немоторных симптомов) (p = 0,003) [19]. Кроме того, ППС правого БлН прямо коррелировала с парасимпатической составляющей показателя вариабельности сердечного ритма (p = 0,001). Взаимосвязь уменьшения ППС правого БлН с показателями брадикинезии (р = 0,017) была выявлена M. Abo Srea et al. [23]. Схожие данные были получены S. Huckemann et al., которые наблюдали обратную корреляцию ППС БлН с частотой сердечных сокращений в покое и в положении лежа [22]. Еще одной группой авторов была выявлена умеренная обратная корреляция между показателями немоторной шкалы функционирования желудочно-кишечного тракта и площадью как правого, так и левого БлН (р = 0,002 и р = 0,002 соответственно) [24].
В 2023 г. был опубликован систематический обзор и метаанализ всех вышедших до середины 2022 г. работ, в которых изучалась диагностическая значимость УЗИ высокого разрешения БлН при БП [28]. Было отобрано 11 исследований с общим числом участников 809 (409 пациентов с БП и 400 лиц контрольной группы) [8, 17—26]. Результаты измерения ППС БлН представлены в таблице.
Проведенный анализ результатов рассмотренных работ четко показал снижение ППС БлН у пациентов с БП, что подтверждает изложенную выше гипотезу об атрофических изменениях нервов при данном заболевании.
Ультразвуковая оценка ППС БлН у пациентов с БП и лиц контрольной группы
Источник БП/ контроль, n Мужчины/ женщины Частота датчика, МГц УЗИ ППП БлН, мм2 (БП/контроль) Значимые различия
в группе БП, n правый БлН левый БлН группы БП с контролем
Tsukita K. et al., 2018 [18] 19/21 6/13 12 1,58/2,25 1,45/1,91 Есть
Walter U. et al., 2018 [19] 20/61 13/7 15 0,64 ± 0,17/1,04 ± 0,20 0,69 ± 0,18/0,87 ± 0,15 Есть
Fedtke N. et al., 2018 [25] 32/15 20/12 15 2,9 ± 0,7/2,7 ± 0,7 2,6 ± 0,7/2,4 ± 0,7 Нет
Pelz J.O. et al., 2018 [20] 35/35 19/16 15 2,1 ± 0,4/2,3 ± 0,5 1,5 ± 0,4/1,8 ± 0,4 Есть
Abo Srea M. et al., 2020 [23] 32/25 НИ НИ 1,21 ± 0,41/2,39 ± 0,67 1,09 ± 0,39/2,23 ± 0,63 Есть
Horsager J. et al., 2021 [8] 63/56 43/20 12 2,23/2,37 1,89/1,97 Нет
Sartucci F. et al., 2021 [17] 20/20 12/8 19 2,37 ± 0,91/6,00 ± 1,33 1,87 ± 1,35/5,60 ± 1,26 Есть
Чечеткин А.О. и др., 2021 [21] 32/32 14/16 17 2,03 ± 0,50/2,21 ± 0,39 1,78 ± 0,52/2,11 ± 0,41 Есть
Sijben L. et al., 2022 [26] 31/51 16/15 17 2,54 / 2,24 2,10/1,90 Нет
Ozjaglayan O. et al., 2022 [24] 43/44 25/18 14 2,00 ± 0,75/2,00 ± 1,00 1,00 ± 0,55/2,00 ± 0,75 Есть
Huckemann S. et al., 2023 [22] 80/40 44/36 15 2,2 ± 0,6/2,5 ± 0,6 2,0 ± 0,6/2,1 ± 0,5 Есть
Обозначения: НИ — неизвестно.
Поскольку в БлН количество немиелинизиро-ванных волокон примерно в 4 раза выше, чем количество миелинизированных, можно предположить у пациентов с БП потерю в основном немиелинизированных волокон БлН [17].
При разбивке пациентов с БП на подгруппы по возрасту была выявлена большая степень атрофии БлН у лиц старше 70 лет, чем у пациентов моложе 70 лет. Кроме того, более длительная продолжительность заболевания коррелировала с тяжестью атрофии БлН; это дает возможность предположить, что атрофия БлН прогрессирует в ходе течения БП.
Заключение
Таким образом, накопленные в настоящее время данные позволяют сделать вывод о том, что происходящие при БП дегене-ративно-атрофические изменения БлН могут
быть определены с помощью УЗИ высокого разрешения, которое выявляет снижение ППС нерва. Это дает возможность использовать данный показатель в качестве нового биомаркера, помогающего в диагностике БП. Однако для получения большей доказательной базы необходимы дальнейшие исследования с включением большого количества пациентов с БП.
Список литературы
1. Руководство по диагностике и лечению болезни Паркинсона. Под ред. Иллариош-кина С.Н., Левина О.С. М.: ИПК Парето-Принт; 2017. 336 с.
2. Maserejian N, Vinikoor-Imler L, Dilley A. Estimation of the 2020 global population of Parkinson's disease (PD). MDS Virtual Congress Meeting, 2020. Movement Disorders 2020;35(Suppl 1):Abstract 198.
yj) № 1 • 2024
17
3. Klingelhoefer L, Reichmann H. Pathogenesis of Parkinson disease — the gut-brain axis and environmental factors. Nature Reviews. Neurology 2015 Nov;11(11):625-36.
4. Borghammer P, Just MK, Horsager J, Skjsr-bffik C, Raunio A, Kok EH, Savola S, Muraya-ma S, Saito Y, Myllykangas L, Van Den Berge N. A postmortem study suggests a revision of the dual-hit hypothesis of Parkinson's disease. NPJ Parkinson's Disease 2022 Nov;8(1):166.
5. Hawkes CH, Del Tredici K, Braak H. Parkinson's disease: a dual-hit hypothesis. Neuropathology and Applied Neurobiology 2007 Dec;33(6):599-614.
6. Holmqvist S, Chutna O, Bousset L, Aldrin-Kirk P, Li W, Björklund T, Wang ZY, Roybon L, Melki R, Li JY. Direct evidence of Parkinson pathology spread from the gastrointestinal tract to the brain in rats. Acta Neuropathologica 2014 Dec;128(6):805-20.
7. Gai WP, Blumbergs PC, Geffen LB, Blessing WW. Age-related loss of dorsal vagal neurons in Parkinson's disease. Neurology 1992 Nov;42(11):2106-11.
8. Horsager J, Walter U, Fedorova TD, Andersen KB, Skjsrbffik C, Knudsen K, Okkels N, von Weitzel-Mudersbach P, Dyrskog SE, Bergholt B, Borghammer P. Vagus nerve cross-sectional area in patients with Parkinson's disease — an ultrasound case control study. Frontiers in Neurology 2021 Jun;12:681413.
9. Svensson E, Horväth-Puhö E, Thomsen RW, Djurhuus JC, Pedersen L, Borghammer P, Serensen HT Vagotomy and subsequent risk of Parkinson's disease. Annals of Neurology 2015 Oct;78(4):522-9.
10. Liu B, Fang F, Pedersen NL, Tillander A, Lud-vigsson JF, Ekbom A, Svenningsson P, Chen H, Wirdefeldt K. Vagotomy and Parkinson disease: a Swedish register-based matched-cohort study. Neurology 2017 May;88(21):1996-2002.
11. GjerMf T, Fedorova T, Knudsen K, Munk OL, Nahimi A, Jacobsen S, Danielsen EH, Terkel-sen AJ, Hansen J, Pavese N, Brooks DJ, Borghammer P. Imaging acetylcholinesterase density in peripheral organs in Parkinson's disease with nC-donepezil PET. Brain 2015 Mar;138(Pt 3):653-63.
12. Fedorova T, Seidelin L, Knudsen K, Schacht AC, Geday J, Pavese N, Brooks DJ, Borghammer P. Decreased intestinal acetylcholinesterase in early
Parkinson disease: an (11)C-donepezil PET study. Neurology 2017 Feb;88(8):775-81.
13. Tawfik EA, Walker FO, Cartwright MS, El-Hilaly RA. Diagnostic ultrasound of the vagus nerve in patients with diabetes. Journal of Neuroimaging 2017 Nov;27(6):589-93.
14. Grimm A, Rasenack M, Athanasopoulou I, Peters N, Fuhr P. Long-term observations in asymmetric immune-mediated neuropathy with vagus hypertrophy using ultrasound of the nerves. Journal of the Neurological Sciences 2015 Sep;356(1-2):205-8.
15. Федотова Е.Ю., Чечеткин А.О., Шадрина М.И., Сломинский П.А., Иванова-Смоленская И.А., Иллариошкин С.Н. Транскраниальная сонография при болезни Паркин-сона. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2011;111(1):49-55.
16. Салтыкова В.Г. Методика ультразвукового исследования и эхографическая картина блуждающего нерва. Ультразвуковая и функциональная диагностика 2009;1:74-9.
17. Sartucci F, Bocci T, Santin M, Bongioanni P, Orlandi G. High-resolution ultrasound changes of the vagus nerve in idiopathic Parkinson's disease (IPD): a possible additional index of disease. Neurological Sciences 2021 Dec;42(12):5205-11.
18. Tsukita K, Taguchi T, Sakamaki-Tsukita H, Tanaka K, Suenaga T. The vagus nerve becomes smaller in patients with Parkinson's disease: a preliminary cross-sectional study using ultrasonography. Parkinsonism & Related Disorders 2018 Oct;55:148-9.
19. Walter U, Tsiberidou P, Kersten M, Storch A, Löhle M. Atrophy of the vagus nerve in Parkinson's disease revealed by high-resolution ultrasonography. Frontiers in Neurology 2018 Sep;9:805.
20. Pelz JO, Belau E, Fricke C, Classen J, Weise D. Axonal degeneration of the vagus nerve in Parkinson's disease — a high-resolution ultrasound study. Frontiers in Neurology 2018 Nov;9:951.
21. Чечеткин А.О., Москаленко А.Н., Федотова Е.Ю., Иллариошкин С.Н. Ультразвуковое исследование блуждающих нервов у пациентов с болезнью Паркинсона. Вестник РГМУ 2021;6:58-65.
22. Huckemann S, Mueller K, Averdunk P, Kühn E, Hilker L, Kools S, Scholz L, Bulut Y, Brünger J, Fiegert S, Grüter T, Fisse AL, Motte J, Yoon MS,
Gold R, Schneider-Gold C, Tonges L, Pitaro-koili K. Vagal cross-sectional area correlates with parasympathetic dysfunction in Parkinson's disease. Brain Communications 2023 Jan;5(1):fcad006.
23. Abo Srea M, Kishk NA, Soliman R, Alsayyad A, Oraby M. Diagnostic value of vagus nerve ultrasound in Parkinson's disease. MDS Virtual Congress Meeting, 2020. Movement Disorders 2020;35(Suppl 1):Abstract 560.
24. Ozçaglayan O, Altunan B, Ozçaglayan TI, Ünal A. The atrophy of the vagus nerve correlated with gastrointestinal non-motor symptoms scores, in Parkinson's disease: a sonography research study. Journal of Diagnostic Medical Sonography 2022 May;38(2):498-505.
25. Fedtke N, Witte O, Prell T. Ultrasonography of the vagus nerve in Parkinson's disease. Frontiers in Neurology 2018 Jul;9:525.
26. Sijben L, Mess W, Walter U, Janssen AML, Kuijf ML, Oosterloo M, Weber WEJ, Janssen MLF. The cross-sectional area of the vagus nerve is not reduced in Parkinson's disease patients. eNeurologicalSci 2022 Jun;27:100400.
27. Laucius O, Balnyte R, Petrikonis K, Matijo-saitis V, Juceviciüté N, Vanagas T, Danielius V. Ultrasonography of the vagus nerve in the diag-
nosis of Parkinson's disease. Parkinson's Disease 2020 Mar;2020:2627471.
28. Abdelnaby R, Moawad MHED, Shabib AS, Mohamed KA, Ebrahim MA, Aboutaleb AM, Gaber DE, Serour AS, Shamim MA, Elberry MH, Bedewi MA, Elsayed M, Walter U. Sonographic vagus nerve atrophy in Parkinson's disease: myth or fact? A systematic review and meta-analysis of recent evidence answers. Parkinsonism & Related Disorders 2023 Jul;112:105451.
29. Verlinden T, Rijkers K, Hoogland G, Herrler A. Morphology of the human cervical vagus nerve: implications for vagus nerve stimulation treatment. Acta Neurologica Scandinavica 2016 Mar;133(3):173-82.
30. Hoffman H, Schnitzlein H. The numbers of nerve fibers in the vagus nerve of man. The Anatomical Record 1961 Mar;139:429-35.
31. Cheng Z, Powley T, Schwaber J, Doyle FJ 3rd. Projections of the dorsal motor nucleus of the vagus to cardiac ganglia of rat atria: an antero-grade tracing study. The Journal of Comparative Neurology 1999 Jul;410(2):320-41.
32. Braak H, Del Tredici K, Rüb U, de Vos RA, Jansen Steur EN, Braak E. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease. Neurobiology of Aging 2003 Mar-Apr;24(2):197-211.
yj) № 1 • 2024
19
