Участие иммунологических нарушений в клинико-патогенетических механизмах формирования осложнений инфаркта миокарда с зубцом Q Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 616.127-005.8-036.1-092-06:612.017.8

УЧАСТИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ В КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ ФОРМИРОВАНИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ ИНФАРКТА МИОКАРДА С ЗУБЦОМ 0

В статье изложены данные обследования 99 больных первичным инфарктом миокарда с зубцом Q с целью изучения взаимосвязи ранних и поздних осложнений инфаркта миокарда с особенностями иммунологических нарушений. Были установлены корреляционные зависимости между иммунологическими (провоспалительные цитокины - ИЛ-10, ИЛ-6, миокардиальные антитела, циркулирующие иммунные комплексы, С4 компонент системы комплемента), гематологическими, биохимическими и эхокардиографическими показателями в остром и подостром периодах инфаркта миокарда. Была разработана блок-схема включения иммунологических механизмов в формировании осложнений в постинфарктном периоде.

Ключевые слова: инфаркт миокарда, иммунологические нарушения, осложнения.

Ежегодно в России от сердечно-сосудистых заболеваний умирает более 1 млн. человек. Среди них ведущее место занимают ишемическая болезнь сердца (ИБС) и мозговой инсульт [1]. Рост заболеваемости ИБС во всём мире свидетельствует о том, что эта патология становится социально значимой для всего человечества и может быть названа эпидемией. Судьба больных ИБС во многом зависит от адекватности проводимого амбулаторного лечения, от качества и своевременности диагностики тех клинических форм болезни, которые требуют оказания больному неотложной помощи [2]. Определение прогноза после перенесённого инфаркта миокарда (ИМ) по-прежнему остается актуальной проблемой кардиологии, поэтому столь важно прогнозировать дальнейшее течение болезни и вероятность развития тех или иных осложнений в остром и подостром периодах ИМ [3]. Одними из существенных факторов патогенеза ИБС, несомненно, являются иммунологические механизмы воспаления, которым придается все большее значение в формировании атеросклероза, острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда [4]. Одно из ведущих мест в патогенезе имму-новоспалительных изменений различных органов и систем отводится цитокиновым нарушениям [5, 6]. Выявление участия провоспалительных цитокинов в развитии ишемической болезни сердца является немаловажным аспектом современной иммунологии.

Учитывая, что исход ИБС и, в частности, инфаркта миокарда, определяется осложнениями, формирующимися в различные периоды, а также то, что в генезе этих осложнений, также как и самого инфаркта миокарда, существенную роль играют иммунные нарушения, безусловно, актуальными являются исследования, направленные на выявление иммунологических параметров, которые можно использовать в клинике для прогнозирования осложнений инфаркта и определения путей их профилактики.

Целью исследования явилось изучение клинико-иммунологических особенностей течения острого инфаркта миокарда с зубцом Q, частоты ранних и поздних осложнений у больных, и разработка блок-схемы включения иммунологических механизмов в формирование осложнений в постинфарктном периоде.

Материалы и методы. Было обследовано 99 больных с документированным первичным инфарктом миокарда с зубцом Q, поступивших по неотложной помощи в 1ое кардиологическое отделение МУЗ ГКБ №4 г. Омска. Возраст больных находился в пределах от 39 до 75 лет - средний возраст составил 52,3 ± 7,87 года. Среди обследованных пациентов преобладали лица мужского пола 78,7% (78 человек), а лица женского пола составляли 21,3% (21 человек). Все обследованные пациенты давали добровольное согласие на участие в исследовании после всестороннего разъяснения им его цели и задач. Диагноз острого инфаркта миокарда с зубцом Q устанавливался согласно

В.А. АХМЕДОВ А.С. ТРАЩЕНКО

Омская

государственная медицинская академия

e-mail: v_akhmedov@mail.ru

критериям диагноза по рекомендациям ВНОК 2007г. Для сравнения характеристик исследуемых иммунологических параметров оценивалась группа сравнения - 20 лиц без ИБС сопоставимых по полу и возрасту.

Всем пациентам, помимо клинических методов обследования, проводились стандартные лабораторные исследования, которые включали общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимические показатели крови: содержание общего белка, калия, натрия, креатинина, мочевины, холестерина, ß-липопротеинов, триглицеридов и активность АсАТ, АлАТ (кинетическим методом на аппаратах «Мастер Скин Техно» и «CLIMA-15 MC», Испания). Также изучались биохимические маркёры некроза миокарда: миоглобин (полуколичественный метод: на 12 лунках по 50 мкл 0,9% р-р. NaCl и плазмы (сыворотки) крови с добавлением 25 мкл миоглобинового эритроцитарного диагностикума), КФК, КФК-МВ, ЛДГ (кинетическим методом на аппаратах «Мастер Скин Техно» и «CLIMA-15 MC», Испания), тропонин I (экспресс-тестом с помощью тест-кассет, иммунохромато-графическим методом, реагенты фирмы «Veda.Lab», Франция).

ЭКГ в 12 отведениях регистрировали на аппарате «Schiller Cardiovit AT-1», Швейцария, при скорости протяжки ленты 50 мм/сек.

Структурно-функциональные параметры сердца оценивали на ультразвуковом аппарате допплер-ЭХОКГ «VIVID 4 Expert» «General Electric», США, в М- и В-режимах в стандартных эхокардиографических позициях, согласно рекомендациям Американского эхокардиографического общества (ASE).

Лабораторные исследования, направленные на определение уровня провоспа-лительных цитокинов (ИЛ-^, ИЛ-6) в сыворотке крови, проводились методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем («Протеиновый контур», Россия).

Больным исследовали сыворотку крови на определение миокардиальных антител (МА), используя коммерческий набор реагентов для иммуноферментного определения IgG антител к микросомальной фракции миокарда (НИИ вакцин и сывороток им. И. И. Мечникова, Россия).

Также проводилось измерение С4 компонента системы комплемента в сыворотке крови на анализаторе Turbox/Turbox plus. Исследование TURBOX ® С4 представляло собой жидкофазную иммунопреципитацию с нефелометрической конечной точкой определения.

Для определения циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови использовалась тест-система "Микроанализ ЦИК” (Россия).

Количественное содержание в крови Rn-1ß и ИЛ-6, ЦИК, С4 и миокардиальных антител оценивалось при поступлении больных в стационар. Контроль иммунологических параметров проводился в динамике на 7, 14, 21, 28 и 90 сутки инфаркта.

Результаты исследований обрабатывались методами вариационной статистики с вычислением средней арифметической (М), средней ошибки средней арифметической (m), среднего квадратического отклонения (5). Для определения достоверности различий вычислялся доверительный коэффициент Стьюдента (t), точный критерий Фишера, критерий Крускала-Уоллиса, критерий Манна-Уитни и величина вероятности (Р). Различие считалось достоверным при Р < 0,05. Тестирование параметров распределения проводили с помощью критериев Колмогорова-Смирнова, асимметрии и эксцесса. Проводился также корреляционный анализ. При этом использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена (rs) и проводилось определение их достоверности (Р). Статистический анализ медицинских данных проводился на персональном компьютере с применением программы для обработки результатов - StatSoft Statistica v.6.0.

Результаты исследования и обсуждение. Наиболее часто у обследованных пациентов из осложнений инфаркта миокарда преобладали желудочковая экстрасис-толия (42%), экссудативный перикардит (37,7%), кардиогенный шок (17,4%), атриовентрикулярная блокада 2 и 3 степени (13%), пароксизмальная желудочковая тахикардия (11,6%). С равной частотой (10,1%) встречались аневризма межжелудочковой перегородки, отёк лёгких, синусовая тахикардия, полная блокада левой ножки пучка Гиса, синдром Дресслера. Реже отмечались такие осложнения, как фибрилляция предсердий (7,2%), тромб левого желудочка (5,8%), фибрилляция желудочков (4,3%). Обращало на

себя внимание, что более чем у половины пациентов с осложненным течением инфаркта миокарда встречались сочетанные осложнения (50,7%).

В первые сутки у больных инфарктом миокарда с зубцом Q отмечалось значительное повышение выработки ИЛ-1Р, уровень которого превысил 9 раз по сравнению с группой сравнения и семи кратный подъем уровня ИЛ-6. Что касается показателей миокардиальных антител и ЦИК, то они существенно не отличались от показателей группы сравнения (табл. 1).

Таблица 1

Динамика концентрации иммунологических параметров у больных острым инфарктом миокарда с зубцом р (М±т)

Сроки ОИМ 1-е сут. 7-е сут. 14-е сут. 21-е сут. 28-е сут. 90-е сут. Группа сравнения

ИЛ-6 (пкг/мл) 28,3±8,2* 39,2±10,1 55,1±4,8* 48,4±8,2 41,6±7,4* 10,42±8,4 3,74±0,87

ИЛ-ф (пкг/мл) 452,8±17,1* 318,3±24,2 248,2±7,9* 34,7±11,3 51,8±13,8 10,9±7,2 47,23±0,76

МА (норма ^П<0,20) 0,19±0,05 0,22±0,07 0,31±0,15* 0,33±0,13* 0,23±0,13* 0,20±0,09 0,16±0,03

ЦИК (у.е) 27,3±2,7* 28,5±2,8 33,8±1,4 36,6±1,8* 32,2±2,5* 17,3±2,7 23,61±1,02

Примечание: * - р<0,05 в сравнении с показателями группы сравнения по параметрическому критерию Стьюдента.

На 7-е сутки инфаркта миокарда продолжился рост концентрации ИЛ-6, уровень которого превысил 10 раз по сравнению с группой сравнения и некоторое снижение ИЛ-1Р, показатель которого снизился до 7 раз. Обращает на себя внимание рост титра миокардиальных антител, показатели которых к 7-м суткам начали превышать показатели группы сравнения, а также некоторый рост уровня ЦИК.

На 14-е сутки инфаркта миокарда продолжился рост концентрации ИЛ-6, показатели которого превысили 14 раз по сравнению с группой сравнения и дальнейшее снижение концентрации ИЛ-1Р до 5 раз. Что касается миокардиальных антител и ЦИК, то к 14-м суткам продолжился рост их уровня.

К 21-м суткам инфаркта миокарда начался небольшой спад показателей как ИЛ-6 до 13 раз по сравнению с группой сравнения, так и ИЛ-1Р, уровень выработки которого достиг нормальных показателей для данного цитокина. Вместе с тем, продолжился дальнейший рост показателей миокардиальных антител и ЦИК.

На 28-е сутки инфаркта миокарда уровень ИЛ-6 продолжил снижение, а уровень ИЛ-1Р несколько повысился до верхней границы нормы для данного цитокина. При этом показатели миокардиальных антител и ЦИК начали активное снижение.

В отдаленный период после перенесенного инфаркта миокарда на 90-е сутки отмечалось снижение всех исследованных нами иммунологических показателей, за исключением уровня ИЛ-6, который был повышен почти в 3 раза.

При проведении корреляционного анализа между отдельными параметрами общего анализа крови и иммунологическими показателями были выявлены следующие особенности (табл. 2).

Как видно из табл. 2, были выявлены статистически значимые корреляционные связи между уровнем лейкоцитов крови и показателями цитокина ИЛ-1Р (г=0,78 р<0,05), а также между уровнем палочкоядерных нейтрофилов и ИЛ-1Р (г=0,62 р<0,05) в 1-е сутки инфаркта миокарда.

На 7-е сутки инфаркта выявлены статистически значимые корреляционные связи между уровнем СОЭ и показателями цитокина ИЛ-6 (г=0,81 р<0,05), а также между уровнем лимфоцитов крови и ИЛ-6 (г=0,62 р<0,05), эозинофилами крови и показателями ИЛ-6 (г=0,58 р<0,05).

На 21-е сутки инфаркта миокарда отмечена статистически значимая корреляционная связь между уровнем СОЭ и титром миокардиальных антител (г=0,73 р<0,05),

уровнем СОЭ и ЦИК (г=0,6э р<0,05), лимфоцитами и ЦИК (г=0,59 р<0,05), а также лимфоцитами и С4 (г=0,7в р<0,05).

Таблица 2

Корреляционные связи между отдельными показателями общего анализа крови и иммунологическими параметрами у больных инфарктом миокарда

Соотношения 1-е сутки 7-е сутки 21-е сутки 28-е сутки 90-е сутки

показателей Коэффициент корреляции Спирмена

Лейкоциты - ИЛ-10 г=0,78 р<0,05 г=0,02 Р=0,53 г=0,18 Р=0,65 г=0,11 Р=0,53 г=0,28 Р=0,76

Лимфоциты - ИЛ-1Р г=0,17 Р=0,34 г=0,62 р<0,05 г=0,09 р=0,17 г=0,19 Р=0,72 г=0,19 Р=0,65

Палочкоядерные нейтр. г=0,62 г=0,12 г=0,19 г=0,28 г=0,13

- ИЛ-1Р р<0,05 Р=0,74 Р=0,71 Р=0,31 р=0,31

СОЭ - ИЛ-6 г=0,05 р=0,74 г=0,81 р<0,05 г=0,34 р=0,02 г=0,04 р=0,83 г=0,24 р=0,16

Лимфоциты - ИЛ-6 г=-0,06 р=0,71 г=0,62 р<0,05 г=-0,03 р=0,86 г=0,04 р=0,79 г=-0,12 р=0,43

Эозинофилы - ИЛ-6 г=0,12 р=0,44 г=0,58 р<0,05 г=0,01 р=0,95 г=0,06 р=0,77 г=0,06 р=0,71

СОЭ - МА г=0,17 р=0,27 г=0,08 р=0,63 г=0,73 р<0,05 г=0,14 р=0,45 г=0,05 р=0,77

СОЭ - ЦИК г=0,08 р=0,17 г=0,12 р=0,33 г=0,63 р<0,05 г=0,02 р=0,72 г=0,06 р=0,17

Лимфоциты - ЦИК г=0,04 р=0,71 г=0,03 р=0,7 г=0,59 р<0,05 г=0,13 р=0,73 г=0,14 р=0,73

Лимфоциты - С4 г=0,18 р=0,76 г=0,05 р=0,74 г=0,78 р<0,05 г=0,23 р=0,73 г=0,05 р=0,73

При проведении корреляционного анализа между биохимическими параметрами крови и иммунологическими показателями были выявлены следующие особенности (табл. 3).

Таблица 3

Корреляционные связи между иммунологическими параметрами и показателями биохимического анализа крови у больных инфарктом миокарда

Соотношения 1-е сутки 7-е сутки

показателей Коэффициент корреляции Спирмена

ИЛ-1Р - АсАт г=0,83 г=0,19

р<0,05 р=0,76

ИЛ-6 - ЛДГ г=0,07 г=0,61

р=0,74 р<0,05

ИЛ-1Р - КФК г=0,73 г=0,07

р<0,05 р=0,73

ИЛ-1Р - КМФ-МВ г=0,82 г=0,11

р<0,05 р=0,28

Как видно из табл. 3, были выявлены статистически значимые корреляционные связи между показателями цитокина ИЛ-1Р и уровнем АсАт (г=0,8з р<0,05), ИЛ-1Р и КФК (г=0,73 р<0,05), ИЛ-1Р и КФК-МВ (г=0,82 р<0,05) в 1-е сутки инфаркта миокарда. На 7-е сутки инфаркта выявлена статистически значимая корреляционная связь между уровнем ИЛ-6 и ЛДГ (г=0,61 р<0,05).

Следующим этапом анализа являлось проведение оценки взаимосвязи между иммунологическими показателями и эхокардиографическими параметрами сердца больных инфарктом миокарда. Корреляционные связи между данными параметрами проводились в зависимости от наличия или отсутствия у больных осложнений в пост-инфарктном периоде. Результаты корреляционного анализа между эхокардиографическими параметрами и иммунологическими показателями представлены в табл. 4.

Таблица 4

Корреляционные связи между эхокардиографическими параметрами и иммунологическими показателями у больных инфарктом миокарда

Соотношения показателей С наличием осложнений в постинфарктном периоде Без осложнений в постинфарктном периоде

Коэффициент корреляции Спирмена

КДР - МА г=0,77 г=0,29

р<0,05 Р=0,84

МЖПд - МА г=0,83 г=0,10

р<0,05 р=0,54

МЖПс - МА г=0,81 г=0,29

р<0,05 р=0,06

ИММЛЖ - МА г=0,86 г=0,17

р<0,05 р=0,14

У больных осложненным инфарктом миокарда были выявлены статистически значимые корреляционные связи между толщиной межжелудочковой перегородки в диастолу и уровнем миокардиальных антител (г=0,83 р<0,05), а также между показателем толщины межжелудочковой перегородки в систолу и уровнем миокардиальных антител (г=0,81 р<0,05). Кроме того выявлялись статистически значимые корреляционные связи между индексом массы миокарда левого желудочка и уровнем миокардиальных антител (г=0,86 р<0,05) и конечным диастолическим размером и МА (г=0,77, Р<0,05). ^

При развитии инфаркта миокарда с зубцом Q происходит активация лейкоцитов в ответ на повреждение миокарда, приводящая к «всплеску» нарастания синтеза провоспалительного цитокина ИЛ-1Р быстро встраивающегося в патогенетический «каскад». Выраженное увеличение концентрации данного цитокина приводит к нарастанию в плазме крови КФК и КФК-МВ за счет его провоспалительной активности. ИЛ-1Р в свою очередь, является индуктором синтеза другого провоспалительного цитокина ИЛ-6 [7], усиленная выработка которого происходит, начиная с 7-го дня, достигая максимума на 21-е сутки инфаркта миокарда, достоверно более выраженная при осложненном его течении. Активация ИЛ-6 приводит к синтезу в гепатоцитах белков острой фазы воспаления, компонентов системы комплемента [8, 9], чем можно объяснить активацию миокардиальных антител, ЦИК и С4, начиная с 21-го дня. Повышение в крови ЦИК, титра миокардиальных антител способствует формированию системного осложнения - синдрома Дресслера.

Согласно литературным данным, увеличение концентрации ИЛ-1Р, а также титра миокардиальных антител запускают синтез матриксных металлопротеиназ, в частности ММП-1, ММП-9 [10], усиленная выработка которых приводит к разрушению базальной мембраны сосудистого эндотелиального барьера и повышает сосудистую проницаемость, приводя к усилению воспалительной реакции и последующему разрастанию коллагена в зоне воспаления и истончению мышечной стенки, что способствует формированию нарушений ритма за счет вовлечения компонентов проводящей системы, а также к формированию аневризмы межжелудочковой перегородки.

Выводы.

1. Определение сывороточной концентрации ИЛ-1Р, ИЛ-6, миокардиальных антител, ЦИК и С4 компонента системы комплемента может быть применено в качестве предикторов осложнений в остром и подостром периодах инфаркта миокарда с зубцом Q.

2. Предложенная блок схема включения иммунологических параметров в формировании осложнений в постинфарктном периоде позволяет глубже понять влияние иммунологических механизмов на течение инфаркта миокарда с зубцом Q.

Литература

1. Оганов, Р. Г. Кардиология: Руководство для врачей / Р. Г. Оганов, И. Г. Фомина - М.: Медицина, 2004. - 848 с.

2. Сыркин, А. Л. Острый коронарный синдром / А. Л. Сыркин, Н. А. Новикова, С. А. Те-рехин - М.: ООО «МИА», 2010. - 440 с.

3. Богова, О. Т. Инфаркт миокарда. Воспаление и прогноз / О. Т. Богова, И. И. Чукаева

// Российский кардиологический журнал. - 2004. - №4. - С. 95-98.

4. Литвин, Е. И. Роль медиаторов воспаления в патогенезе острого коронарного син-

дрома / Е. И. Литвин // Врачеб. практика. - 2005. - № 4. - С. 31-34.

5. Изучение цитокиновой активности у больных острым инфарктом миокарда / И. И. Чукаева, Н. В. Орлова, Я. Г. Спирякина и др. // Российский кардиологический журнал. -2010. - №4. - С. 5-10.

6. Bodi, V. Uncontrolled immune response in acute myocardial infarction: unraveling the thread / V Bodi, J Sanchis, J Nunez // Am. Heart. J. - 2008. - Vol., 156, № 6. - Р. 1065-1073.

7. Павликова, Е. П. Клиническое значение интерлейкина- 6 и фактора некроза опухоли а при ишемической болезни сердца / Е. П. Павликова, И. А. Мерай // Кардиология. - 2005. -№8. - С. 68-71.

8. Mannila, M. N. The association between fibrinogen haplotypes and myocardial infarction in men is partly mediated through pleiotropic effects on the serum IL-6 concentration / M. N. Mannila, P. Eriksson, K. Leander // J. Intern. Med. - 2007. - Vol. 261, №2. - Р. 138-147.

9. Srinivas, G. Cytokines and myocardial regeneration: a novel treatment option for acute myocardial infarction / G. Srinivas, P. Anversa, W. H. Frishman // Cardiol. Rev. - 2009. - Vol. 17, №1. - Р. 1-9.

10. Spinale, F. G. Myocardial matrix remodeling and the matrix metalloproteinases: influence on cardiac form and function / F. G. Spinale // Physiol. Rev. - 2007. - Vol. 87, №4. - Р. 1285-1342.

PARTICIPATION OF IMMUNOLOGICAL DISTURBANCES IN CLINICAL AND PATHOGENETIC MECHANISMS OF COMPLICATIONS FORMATION IN PATIENTS WITH MYOCARDIAL INFARCTION WITH Q

Omsk State Medical Academy

V.A. AKHMEDOV A.S. TRASCHENKO

e-mail: v_akhmedov@mail.ru

In this article the were 99 patients with a primary myocardial infarction with Q investigated for the purpose of studying of interrelation between early and late complications of a myocardial infarction with features of immunologic disturbances. Correlation dependences between immunologic (proinflammatory cytokines IL-10, IL-6, myocardial antibodies, C4 a component of a complement), hematological, biochemical and echocardiographic indicators in the acute and subacute periods of a myocardial infarction have been established. The block algorithm of participation of immunologic mechanisms in formation of complications in the postinfarction period has been developed.

Key words: myocardial infarction, immunologic disturbances, complications.