CC BY
143
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
УДК 577.21
Участие гена TGFB1 в формировании предрасположенности к инфаркту миокарда
Р. М. Барсова1,2, Б. В. Титов1,2, Н. А. Матвеева1,2, А. В. Фаворов3,4, И. Н. Рыбалкин2,
Т. Н. Власик2, Э. М. Тарарак2, Т. С. Сухинина2, Р. М. Шахнович2, М. Я. Руда2,
О. О. Фаворова1,2*
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития Российской Федерации, 117997, Москва, ул. Островитянова, 1 2Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздравсоцразвития Российской Федерации, 121552, Москва, 3-я Черепковская ул., 15а 3Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН, 119991, Москва, ул. Губкина, 3 4Oncology Biostatistics and Bioinformatics, Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore,
MD 21205, US
*E-mail: olga_favorova@mail.ru Поступила в редакцию 10.02.2012 г.
РЕФЕРАТ Проведен анализ частот встречаемости аллелей и генотипов полиморфных участков (SNP) -509C>T (rs1800469), 869T>C (rs1982073), 915G>C (rs1800471) гена трансформирующего фактора роста бета 1 (TGFB1), влияющих на уровень продукции цитокина TGF-01, у больных инфарктом миокарда (ИМ) (406 человек) и в контрольной группе (198 человек), все русские по этнической принадлежности. Наблюдали значимую позитивную ассоциацию частот носительства аллеля TGFB1*-509T (p = 0.046, ОШ = 1.45, 95% ДИ: 1.02-2.06) и генотипов TGFB1*869T/T (p = 0.0024, ОШ = 1.75, 95% ДИ: 1.22-2.51) и TGFB1*915G/G (p = 0.048, ОШ = 1.76, 95% ДИ: 1.05-2.97) с ИМ. Анализ неравновесия по сцеплению между этими SNP показал, что выявленные ассоциации можно рассматривать как не зависящие друг от друга. Комплексный анализ ассоциации ИМ с носительством сочетаний аллелей/генотипов указанных SNP свидетельствует
о кумулятивных эффектах этих SNP. При анализе предрасположенности к раннему ИМ (< 50 лет) обнаружена позитивная ассоциация аллеля TGFB1*-509T (p = 0.002, ОШ = 2.24, 95% ДИ: 1.35-3.71) и генотипа TGFB1*869T/T (p = 0.008, ОШ = 1.93, 95% ДИ: 1.18-3.15), а также аддитивность их вкладов. Анализ предрасположенности к повторным ИМ выявил ассоциацию генотипа TGFB1*-509T/T (p = 0.0078, ОШ = 2.60, 95% ДИ: 1.28-5.28). Полученные результаты свидетельствуют о важной роли гена TGFB1 в формировании предрасположенности к ИМ, в том числе к раннему и повторным ИМ.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА инфаркт миокарда, русские, гены, аллельный полиморфизм, трансформирующий фактор роста Р1. TGFB1, APSampler.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ dNTP - дезоксинуклеозидтрифосфат; LD - неравновесное сцепление; SD - стандартное отклонение; SNP - однонуклеотидный полиморфизм (single nucleotide polymorphism); TGF-01 -трансформирующий фактор роста бета 1; TGFB1 - ген TGF-01; ДИ - доверительный интервал; ИБС - ишемическая болезнь сердца; ИМ - инфаркт миокарда; ОШ - отношение шансов; ПЦР - полимеразная цепная реакция; ПЦР-SSP - ПЦР с применением аллель-специфических праймеров; ср. возраст - средний возраст; ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания.
ВВЕДЕНИЕ
Абсолютное большинство сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) представляет собой комплексные полигенные заболевания. К настоящему времени выявлено множество генетических маркеров ССЗ, среди которых особое место занимают гены, кодирующие
белки, вовлеченные в атеросклеротический процесс. Это справедливо и для ишемической болезни сердца (ИБС), одной из форм которой является инфаркт миокарда (ИМ). Среди этих маркеров можно выделить ген TGFB1, продукт которого - трансформирующий фактор роста бета 1, входит в суперсемейство
цитокинов TGF-ß и выполняет как проатерогенную, так и антиатерогенную функцию. Особый интерес представляют три однонуклеотидных полиморфизма (SNP) этого гена: rs1800469 (SNP —509C>T) в про-моторной области, rs1982073 (SNP 869T>C, LeulOPro) и rs1800471 (SNP 915G>C, Arg25Pro) в сигнальной последовательности (экзон 1) [1]. Все исследованные полиморфизмы влияют на уровень продукции TGF-ßl; по данным [2-4], аллель T SNP —509C>T, аллель Т SNP 869T>C и генотип G/G SNP 915G>C связаны с более высоким уровнем белка в плазме крови.
Анализу ассоциаций названных полиморфных участков с развитием ИБС и ИМ посвящен ряд работ, в одних из которых ассоциации были выявлены [1, 5, 6], а в других - нет.
Поскольку, как это было окончательно доказано в последние годы, генетическая предрасположенность ко многим полигенным заболеваниям отличается в различных этнических группах, исследования необходимо проводить в этнически гомогенных популяциях. У этнических русских ассоциации SNP 869T>C и 915G>C гена TGFB1 с развитием ИМ и других ССЗ не исследовали. Ранее на относительно небольших выборках мы наблюдали позитивную ассоциацию аллеля TGFB1*-509T с развитием ИМ в составе сочетаний с аллелями/генотипами других генов системы воспаления, а также участие «альтернативного аллеля» -509*С в протективных сочетаниях [7]. В настоящей работе на выборке более чем из 400 русских больных проведен поиск ассоциации полиморфизмов rs1800469 (SNP -509C>T), rs1982073 (SNP 869T>C, LeulOPro) и rs1800471 (SNP 915G>C, Arg25Pro) гена TGFB1 с развитием ИМ, а также анализ их гаплотипов у здоровых индивидов. Анализировали распределение аллелей и генотипов данных полиморфных участков, сравнивая разные возрастные группы больных и здоровых, а также группы больных, перенесших первый и повторный(е) ИМ.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Для исследования методом «случай-контроль» использовали образцы из коллекции крови и геномной ДНК 406 больных ИМ, русских по этнической принадлежности, средний возраст(ср. возраст) ± стандартное отклонение (SD) - 57.5 ± 12.8 лет. Из них 272 мужчины (ср. возраст - 53.4 ± 11.9 лет) и 134 женщины (ср. возраст - 65.6 ± 10.3 лет). Контрольная группа состояла из 198 лиц, русских, без ССЗ в анамнезе, ср. возраст - 59.8 ± 13.3 лет. Из них 112 мужчин (ср. возраст - 57.1 ± 11.9 лет) и 86 женщин (ср. возраст - 63.2 ± 14.2 лет).
Диагноз ИМ ставили на основании критериев AHA/ESC 2001 г. Лица контрольной группы прохо-
дили обследование для исключения ИБС. От всех больных или их родственников, а также индивидов контрольной группы получено информированное согласие на проведение исследования.
ДНК выделяли из периферической крови с помощью модифицированного метода с использованием экстракции смесью фенол-хлороформ [8].
Полиморфные участки гена TGFB1 анализировали методом ПЦР-SSP. Фрагмент ДНК длиной 283 п.н., содержащий SNP 869Т>С, амплифицировали с использованием аллель-специфических праймеров: 5'-AGCAGCGGTAGCAGCAGCA-3' (SSP Т), 5'-GCAGCGGTAGCAGCAGCG-3' (SSP С) и общего праймера 5'-CTACCTTTTGCCGGGAGACC-3'. В случае SNP 915G>C амплифицирова-ли фрагмент ДНК длиной 125 п.н. с использо-в ание м алле ль - спе цифических пр айме ро в : 5 ' - TGGT Gc TGAc GccT GGc cG- 3 ' ( SSP G) , 5'-TGGTGcTGAcGccTGGccc-3' (SSP c) и общего праймера 5'-GGcGAGccGcAGcTTGGAcA-3'. Все праймеры сконструированы с помощью пакетов программ Vector NTI 7.1 и Primo [9]. Амплификационная смесь (10 мкл) содержала 70 мМ Tрис-HСl (pH 9.0), 20 мМ (NH4)2SO4, 1.0 мМ MgCl2, 0.025% Tвин-20, 0.025% NP-40, по 5 пмоль каждого праймера, 0.2 мМ dNTP, 0.5 ед. Taq-полимеразы и 100-200 нг ДНК, минеральное масло. Программа амплификации: 95°С, 5 мин. Затем 10 циклов: 95°С - 1 мин, 64°С - 1 мин, 72°С -
1 мин; и 20 циклов: 95°С - 30 с, 58°С - 50 с, 72°С - 50 с. ПЦР проводили в амплификаторе МС16 (ООО «ДНК-технология», Россия). Присутствие продуктов амплификации проверяли электрофорезом в 2% агарозном геле в присутствии бромида этидия. SNP -509c>T анализировали как описано в [7].
Статистический анализ
Анализ отклонения наблюдаемых частот генотипов от равновесия Харди-Вайнберга и неравновесия по сцеплению (LD) проводили с использованием свободно распространяемой программы Haploview 4.0 [10]. Частоты носительства аллелей и генотипов отдельных SNP в различных группах сравнивали с помощью точного двустороннего критерия Фишера с использованием онлайн-версии программы GraphPad Instat [11]. Для выявления значимой связи с ИМ носительства сочетаний аллелей/генотипов исследуемых полиморфных участков гена TGFB1 применяли программное обеспечение APSampler [12, 13], оценивая значимость ассоциации каждого найденного основным алгоритмом сочетания по значению точного одностороннего критерия Фишера. Значимым считали различие сравниваемых частот при p < 0.05.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ СТАТЬИ Ассоциация инфаркта миокарда с носительством сочетаний аллелей/генотипов трех SNP гена TGFB1
SNP гена TGFB1* Носители (%)/неносители (%) сочетания Значение p при сравнении частот** ОШ (95% ДИ) для значимых различий
-509C>T 869T>C 915G>C Пациенты (N = 397) Контрольная группа (N = 198)
Предрасполагающие сочетания
T T/T G 116 (29.2)/281 (70.8) 33 (16.7)/165 (83.3) 0.00048 2.06 (1.34-3.18)
T T/T - 116 (29.2)/281 (70.8) 33 (16.7)/165 (83.3) 0.00048 2.06 (1.34-3.18)
- T/T G 181 (45.6)/216 (54.4) 64 (32.3)/134 (67.7) 0.0012 1.75 (1.23-2.51)
T - G 273 (67.2)/ 133 (32.8) 116 (58.6)/ 82 (41.4) 0.023 1.45 (1.02-2.06)
Протективные сочетания
C C C 17 (4.3)/380 (95.7) 23 (11.6)/175 (88.4) 0.00097 0.34 (0.18-0.65)
- C C 20 (5.0)/377 (95.0) 23 (11.6)/175 (88.4) 0.0036 0.40 (0.22-0.75)
C - C 31 (7.8)/375 (92.2) 29 (14.6)/169 (85.4) 0.0061 0.48 (0.28-0.83)
C C - 190 (47.9)/207 (52.1) 117 (59.1)/81 (40.9) 0.0062 0.64 (0.45-0.90)
*Для каждого из трех SNP аллель (генотип) риска показан на более темном цветном фоне, чем протективный аллель.
**Представлены в порядке убывания уровня значимости для предрасполагающих и протективных сочетаний по отдельности.
Оценивая отношения шансов (ОШ) и их 95% доверительный интервал (ДИ), исключали из числа статистически значимых ассоциаций те, для которых ДИ пересекал 1.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Проведено геномное типирование полиморфных участков -509С>Т, 869Т>С и 915G>C гена TGFB1 у больных ИМ и индивидов без ССЗ в анамнезе (все русские по этнической принадлежности) с последующим анализом возможной ассоциации этих полиморфизмов с развитием ИМ. Не наблюдали отклонений в распределении аллелей и генотипов этих полиморфизмов от равновесия Харди-Вайнберга в контрольной группе. В группе больных равновесие Харди-Вайнберга соблюдалось для SNP 869Т>С и 915G>C, но не для -509С>Т (р = 0.0007).
Частоты носительства аллелей и генотипов гена TGFB1 у пациентов с ИМ и в контрольной группе приведены на рис. 1. Среди больных значимо чаще, чем в контрольной группе, встречались носители ал-
леля TGFB1*-509T (в составе генотипов Т/Т и С/Т) (р = 0.046, ОШ = 1.45, 95% ДИ: 1.02-2.06) и реже -генотипа TGFB1*-509C/C (р = 0.046, ОШ = 0.69, 95% ДИ: 0.49-0.98). Кроме того, у них чаще встречались генотипы TGFB1*869T/T (р = 0.0024, ОШ = 1.75, 95% ДИ: 1.22-2.51) и TGFB1*915G/G (р = 0.048, ОШ = 1.76, 95% ДИ: 1.05-2.97). Соответственно в контрольной группе было больше носителей аллелей TGFB1*869C (сумма генотипов С/С и С/Т) (р = 0.0024, ОШ = 0.57, 95% ДИ: 0.40-0.81) и TGFB1*915C (сумма генотипов С/С и G/С) (р = 0.048, ОШ = 0.57, 95% ДИ: 0.34-0.96). Таким образом, носительство аллеля TGFB1*-509T, или генотипа TGFB1*869T/T, или генотипа TGFB1*915G/G может рассматриваться как фактор риска развития ИМ. При этом ассоциация с ИМ но-сительства генотипа TGFB1*869T/T в 20 раз более значима, чем с остальными маркерами.
В связи с тем, что все исследуемые полиморфизмы находятся в одном гене, и учитывая опубликованные данные о неравновесном сцеплении полиморфных участков в этой области [14-16], мы проанализи-
ровали возможные гаплотипы этих SNP. Мы ограничились контрольной группой, поскольку в ней уравнение Харди-Вайнберга соблюдалось во всех исследованных полиморфных участках. Расчет попарного неравновесия по сцеплению между SNP -509С>Т, SNP 915G>C и 869Т>С, выполненный с помощью программы Haploview 4.0 [10], выявил слабое сцепление (г2 < 0.05 для всех пар). Вероятно, ассоциации ИМ с носительством аллелей этих SNP можно рассматривать как независящие друг от друга. Это дало основание проанализировать ассоциацию совместного носительства аллелей/генотипов этих полиморфизмов с развитием ИМ, используя результаты подсчетов с помощью программного обеспечения APSampleг (таблица).
Как видно из данных таблицы, совместное носительство аллеля TGFB1*-509Т и генотипа TGFB1*869Т/Т, каждый из которых является фактором риска развития ИМ (см. рис. 1А,Б), приводит к возрастанию как уровня значимости ассоциации с ИМ (р = 0.00048), так и значения ОШ (равно 2.06), по сравнению с носительством каждого из них. Добавление к этому биаллельному сочетанию аллеля TGFB1*915G, носительство которого в отдельности не ассоциировано с ИМ (см. рис. 1В), сохраняет неизменными значения р и ОШ, поскольку все носители сочетания (TGFB1*-509Т + TGFB1*869Т/Т) несли также аллель TGFB1*915G. Носительство двух других биал-лельных сочетаний (TGFB1*869Т/Т + TGFB1*915G) и (TGFB1*-509Т + TGFB1*915G) характеризуется меньшими уровнями значимости (р = 0.0012 и 0.023 соответственно) и значений ОШ (1.75 и 1.45 соответственно), чем сочетание (TGFB1*-509Т + TGFB1*869Т/Т).
Совместное носительство аллелей TGFB1*-509C, TGFB1*869C и TGFB1*915C также высокозначимо, но негативно ассоциировано с ИМ (таблица). Поодиночке негативная ассоциация с ИМ показана для двух последних аллелей, но не для TGFB1*-509C (см. рис. 1). В этом случае уровень значимости и отличие величины ОШ от 1 для трехаллельного сочетания (р = 0.00097, ОШ = 0.34) больше, чем для всех трех входящих в его состав биаллельных сочетаний (р от 0.0036 до 0.0062; ОШ от 0.40 до 0.64). При этом аллели/генотипы трех SNP, входящие в протективное сочетание, являются альтернативными по отношению к аллелям, входящим в предрасполагающее сочетание.
Известно, что факторы генетического риска часто более значимы для развития ИМ у более молодых индивидов (при раннем ИМ). Исходя из этого, проанализировали распределение частот аллелей/генотипов полиморфных участков в различных возрастных подгруппах больных ИМ. При выделении подгруппы лиц, у которых ИМ развился до 50 лет
А
0
1
0
1
О4
100
90 80 70 60 50
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Пациенты с ИМ
Контрольная
группа
СС
СТ ТТ С (СС+СТ) Т (ТТ+СТ)
■ Пациенты с ИМ
■ Контрольная группа
ТТ СТ СС Т (ТТ+СТ) С (СС+СТ)
Пациенты с ИМ
Контрольная
группа
ЭЭ ЭС СС Э (ЭЭ+ЭС) С (СС+ЭС)
Рис. 1. Частоты носительства аллелей и генотипов полиморфных участков гена TGFB1 у пациентов с ИМ и индивидов контрольной группы. А - SNP -509С>Т. * р = 0.046, ОШ = 0.69;
** р = 0.046, ОШ = 1.45. Б - SNP 869Т>С. * р = 0.0024, ОШ = 1.75; ** р = 0.0024, ОШ = 0.57.
В - SNP 915Э>С. * р = 0.048, ОШ = 1.76;
ОШ = 0.57.
р = 0.048,
включительно (121 человек), и сравнении их с общей контрольной группой наблюдали различия, сходные с различиями в общей выборке. Так, в группе пациентов моложе 50 лет чаще встречались носители аллеля TGFB1*-509Т (р = 0.002, ОШ = 2.24, 95% ДИ: 1.35-3.71) и генотипа TGFB1*869Т/Т (р = 0.008, ОШ = 1.93, 95% ДИ: 1.18-3.15), а в контрольной группе - носители генотипа TGFB1*-509C/С (р = 0.002, ОШ = 0.45, 95% ДИ: 0.27-0.74) и аллеля TGFB1*869C (р = 0.008, ОШ = 0.52, 95% ДИ: 0.32-0.85). Кроме того,
Б
В
при комплексном анализе было выявлено ассоциированное с ранним ИМ сочетание носительства аллеля TGFB1*-509Т и генотипа TGFB1*869Т/Т (р = 0.00015, ОШ = 2.73, 95% ДИ: 1.60-4.63), аналогичное полученному в общей группе.
Далее мы разделили группу больных на подгруппы с одним ИМ (73 человека) и с повторным(и) ИМ (226 человек) и сравнили их генотипы между собой. Выявили ассоциацию только одного SNP: генотип TGFB1*-509Т/Т чаще встречался у больных с повторными ИМ, чем у перенесших один ИМ (р = 0.0078, ОШ = 2.60, 95% ДИ: 1.28-5.28), в то время как аллель TGFB1*-509С был протективным (р = 0.016, ОШ = 0.38, 95% ДИ: 0.19-0.78). Обнаруженные комплексным анализом сочетания оказались менее значимыми, чем одиночная ассоциация SNP -509С>Т.
ОБСУЖДЕНИЕ
В этой работе представлены данные о распределении аллелей и генотипов трех функционально значимых полиморфных участков гена TGFB1 в популяционной выборке индивидов русской этнической принадлежности (контрольная группа). Мы смогли найти опубликованные данные о частоте аллелей/генотипов только одного из исследованных нами SNP у русских, а именно 869Т>С, причем в группе мужчин [17]. Полученные в этом исследовании частоты генотипов близки к частотам, определенным в нашей работе (рис. 2Б). На рис. 2 представлены сведения не только для русских, но и опубликованные данные о распределении генотипов SNP -509С>Т, SNP 869Т>С и SNP 915G>С гена TGFB1 в различных популяциях европеоидов. В целом, наблюдавшиеся нами у русских частоты генотипов укладываются в довольно широкий диапазон частот, описанных для различных популяций Европы. При этом картина различается для отдельных SNP: если по полиморфизму 915G>С наблюдается полное единообразие распределения генотипов во всех исследованных популяциях европеоидов (рис. 2В), то в случае SNP -509С>Т и SNP 869Т>С этнические различия достигают уровня значимости при сравнении частот генотипов -509Т/Т у русских и итальянцев (р = 0.001) (рис. 2А).
Эти данные могут отражать различия в характере сцепления полиморфизмов гена TGFB1 в разных популяциях. Хотя во многих работах у европеоидов выявляли различные гаплотипы, содержащие исследуемые полиморфизмы гена TGFB1, мы не получили подобных данных для русских. Вероятно, это связано с популяционно-специфическим характером формирования паттернов LD, а наблюдаемые различия отражают значительную этноспецифическую вариабельность гаплотипических блоков [18].
А
60 50 40 30 20 10
Генотип СС Генотип СТ Генотип ТТ
0
60
50
40
30
20
10
ш 11 1
1 1
■ І 1
11 1 1 1 1
1 2 3 4 5
11 п і і і і II
■ Генотип ТТ * Генотип СТ Генотип СС
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
-------1 1 і--------------------------1----------т-----------------------і—
1 2 3 4 5 6
■
Генотип ЭЭ Генотип ЭС Генотип СС
12 3 4
Рис. 2. Частоты генотипов полиморфных участков гена TGFB1 в различных популяциях европеоидов .
А - SNP -509С>Т. 1 - Россия, контрольная группа настоящего исследования; 2 - Италия [6]; 3 - Германия [5]; 4 - Англия [14]; 5 - исследование ЕСТ1М (Франция + Северная Ирландия) [1]. Б — SNP 869Т>С. 1-Россия, контрольная группа настоящего исследования;
2 - Россия, лица мужского пола [17]; 3 - Италия [6];
4 - Германия [5]; 5 - Англия [14]; 6 - исследование ЕСТ1М (Франция + Северная Ирландия) [1]. В - SNP 915Э>С. 1 - Россия, контрольная группа настоящего исследования; 2 - Германия [5]; 3 - Англия [14]; 4 -исследование ЕСТ1М (Франция + Северная Ирландия) [1]. * р = 0.001.
Б
0
В
Нами показано участие гена TGFB1, а именно вклад носительства полиморфных участков -509С>Т, 869Т>С и 915G>C гена TGFB1, а также их сочетаний, в формирование генетической предрасположенности к ИМ в этнической группе русских. Сопоставление уровней значимости и величин ОШ для этих сочетаний с параметрами отдельных аллелей/генотипов позволяет сделать вывод, что в случае их совместного носительства имеет место кумулятивный эффект, отражающий скорее всего суммирование независимых вкладов разных полиморфных участков одного и того же гена в развитие ИМ. Поскольку все найденные нами аллели/генотипы риска (TGFB1*-509T, TGFB1*869T/T и TGFB1*915G/G) связаны с более высоким уровнем экспрессии гена [2-4], можно предположить, что кумулятивная ассоциация определяется однонаправленностью изменения уровня белка TGF-ß1.
При анализе предрасположенности к раннему ИМ мы наблюдали значимые ассоциации с SNP TGFB1*-509C>T и 869Т>С, но не с 915G>C. В случае повторных ИМ - значимые ассоциации найдены только с SNP TGFB1*-509C>T. При этом аллелями риска оказались те же аллели, что и в общей группе пациентов. Таким образом, SNP -509C>T и SNP 869T>C можно рассматривать в качестве независимых от возраста маркеров ИМ, в том числе и раннего ИМ, а SNP TGFB1*-509C>T может служить прогностическим маркером развития повторных ИМ. При этом нельзя исключить, что сужение числа ассоциированных маркеров в рассмотренных подгруппах по сравнению с общей группой пациентов может быть связано с уменьшением размеров выборок.
Найденные нами ассоциации в целом согласуются с результатами, полученными для других европеоидов, хотя следует отметить достаточно большой разброс опубликованных данных. Результаты изучения раннего ИМ в итальянской популяции [6] и исследования ECTIM, выполненного на французской и североирландской популяциях [1], аналогичны нашим данным о предрасполагающей к ИМ роли аллелей TGFB1*-509T и TGFB1*915G соответственно. Наши результаты о позитивной ассоциации аллеля TGFB1*869T совпали с данными для немецкой популяции [5], но противоречат данным для итальянской популяции [6]. В ряде публикаций не выявлено значимых ассоциаций с ИМ этих полиморфизмов у европеоидов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Cambien F., Ricard S., Troesch A., Mallet C., Generenaz L., Evans A., Arveiler D., Luc G., Ruidavets J.B., Poirier O. // Hypertension. 1996. V. 28. № 5. P. 881-887.
Цитокин TGF-ß1, секретируемый различными типами клеток, включая мононуклеарные клетки крови, гладкомышечные клетки сосудов и фибробласты, участвует в образовании и ремоделировании сосудов, в дифференцировке и миграции клеток [19]. Он играет важную роль в патогенезе ССЗ, в том числе и атеросклероза (включая ИБС и ИМ), гипертонической болезни, гипертрофии миокарда и фибротических явлений, приводящих к сердечной недостаточности и рестенозу после операций на сердце [20].
В некоторых исследованиях обнаружено, что TGF-ß1 обладает антиатерогенным действием: он подавляет воспаление и усиливает стабилизацию атеросклеротической бляшки. С другой стороны, высокий уровень TGF-ß1 ассоциирован со стенозом сосудов и тромбообразованием [20], усиливает фиброз и подавляет регенерацию эндотелия [21], т.е. является проатерогенным фактором. В частности, он может способствовать раннему появлению липидного пятна, стимулируя образование внеклеточного матрикса и подавляя его деградацию [20]. Исходя из данных о роли TGF-ß1 в патогенезе атеросклероза, можно предположить, что в зависимости от совокупности других факторов неблагоприятным при развитии ИМ может быть как низкий, так и высокий уровень TGF-ß1, а соответственно носительство альтернативных аллелей полиморфных участков гена, влияющих на уровень продукции белка. Одним из таких факторов может быть этническое своеобразие исследуемых групп.
ВЫВОДЫ
Полученные нами данные об ассоциации с ИМ аллелей/генотипов SNP TGFB1*-509T, TGFB1*869T/T и TGFB1*915G/G, связанных с более высоким уровнем экспрессии гена [2-4], могут указывать на доминирование проатерогенных функций этого цитокина при ИМ у русских.
Совокупность полученных результатов свидетельствует о важной роли гена TGFB1 в формировании предрасположенности к ИМ у этнических русских и лишний раз доказывает необходимость изучения генетических факторов в каждой отдельной этнической группе.
Работа выполнена при финансовой поддержке Правительства Москвы (Государственный контракт № 8/3-280н-10).
2. Shah R., Hurley C.K., Posch P.E. // Hum. Genet. 2006. V. 120. P. 461-469.
3. Nikolova P.N., Ivanova M.I., Mihailova S.M., Myhailova A.P., Baltadjieva D.N., Simeonov P.L., Paskalev E.K., Naumova E.J.
// Transpl. Immunol. 2008. V. 18. № 4. P. 344-348.
4. Khalil M.S., El Nahas A.M., Blakemore A.I. // Nephron Exp. Nephrol. 2005. V. 101. № 2. P. e31-41.
5. Koch W., Hoppmann P., Mueller J.C., Schomig A., Kastrati A. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2006. V. 26. № 5.
P. 1114-1119.
6. Crobu F., Palumbo L., Franco E., Bergerone S., Carturan S., Guarrera S., Frea S., Trevi G., Piazza A., Matullo G. // BMC Med. Genet. 2008. V. 9. № 13.
7. Судомоина М.А., Сухинина Т.С., Барсова Р.М., Фаворов А.В., Шахнович Р.М., Титов Б.В., Матвеева Н.А., Рыбалкин И.Н., Власик Т.Н., Ochs M.F., et al. // Молекуляр. биология. 2010.
Т. 44. № 3. С. 463-471.
8. Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T. // Molecular Cloning / Ed. Nolan C. Cold Spring Harbor, N.Y.; Cold Spring Harbor Lab. Press, 1989.
9. www.changbioscience.com/primo/
10. http:// www.bro ad.mit.edu/mpg/haploview
11. http://www.graphpad.com/quickcalcs/index.cfm
12. http://code.google.com/p/apsampler/
13. Favorov A.V., Andreewski T.V., Sudomoina M.A., Favorova O.O., Parmigiani G., Ochs M.F. // Genetics. 2005. V. 171.
P. 2113-2121.
14. Syrris P., Carter N.D., Metcalfe J.C., Kemp P.R., Grainger D.J., Kaski J.C., Crossman D.C., Francis S.E., Gunn J., Jeffery S., et al. // Clin. Sci. (Londоn). 1998. V. 95. № 6. P. 659-667.
15. Grainger D.J., Heathcote K., Chiano M., Snieder H., Kemp P.R., Metcalfe J.C., Carter N.D., Spector T.D. // Hum. Mol. Genet. 1999. V. 8. № 1. P. 93-97.
16. Sie M.P., Uitterlinden A.G., Bos M.J., Arp P.P., Breteler M.M., Koudstaal P.J., Pols H.A., Hofman A., van Duijn C.M., Witte-man J.C. // Stroke. 2006. V. 37. № 11. P. 2667-2671.
17. Чурносов М.И., Некипелова Е.В., Текунова Т.С., Конева О.А., Решетников Е.А., Акулова Л.Ю., Добродомова И.С., Алтухова О.Б., Демин С.С. // Научные ведомости БелГУ. 2008. Т. 46. № 6. Вып. 6. С. 34-39.
18. de Bakker P.I., Yelensky R., Pe’er I., Gabriel S.B., Daly M.J., Altshuler D. // Nat. Genet. 2005. V. 37. № 11. P. 1217-1223.
19. Khan R., Agrotis A., Bobik A. // Cardiovasc. Res. 2007. V. 74. № 2. P. 223-234.
20. Aihara K., Ikeda Y., Yagi S., Akaike M., Matsumoto T. // Cardiol. Res. Pract. 2011. V. 2011. 175381.
21. Kim I.Y., Kim M.M., Kim S.J. // J. Biochem. Mol. Biol. 2005.
V. 38. № 1. P. 1-8.
